非小細(xì)胞癌的靶向藥物治療綜述

 

　　隨著對(duì)腫瘤發(fā)生的分子和生物特性的深入了解，作用于腫瘤進(jìn)展的特異性生物途徑的新型藥物研究和應(yīng)用也得到了發(fā)展，這樣的治療方法稱為"靶向治療"。這些生物制劑（包括細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體靶向藥物、血管生成抑制劑及信號(hào)傳導(dǎo)因子抑制劑）應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的研究正在進(jìn)行。最初，因?yàn)檎J(rèn)為這些藥物單獨(dú)應(yīng)用不會(huì)使腫瘤得到緩解，所以這些生物制劑最初被描述為"抑制腫瘤細(xì)胞增殖"，以區(qū)別于常規(guī)治療的細(xì)胞毒藥物；然而研究發(fā)現(xiàn)，其中某些藥物單獨(dú)應(yīng)用可以使腫瘤得到客觀緩解（盡管此類藥物通常只有10%-20%可以達(dá)到這樣的效果）。

可以設(shè)想目前靶向治療的目的是這些應(yīng)用于特定腫瘤類型的作用于生物學(xué)途徑的藥物可以與外科手術(shù)、常規(guī)化療或放射治療聯(lián)合應(yīng)用于各期腫瘤的治療，包括維持治療和化學(xué)預(yù)防。下面重點(diǎn)討論非小細(xì)胞肺癌靶向治療的選擇治療方案。

 

 

      人類腫瘤細(xì)胞表達(dá)高水平的生長(zhǎng)因子及其受體。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）即ErbB酪氨酸激酶受體，是研究最深入的腫瘤生長(zhǎng)因子受體之一。EGFR家族包括４種受體類型，在多種腫瘤中有過(guò)度表達(dá)。對(duì)肺癌的研究發(fā)現(xiàn)，有81%-93%的肺癌患者有EGFR的表達(dá)，有45%-70%的患者有過(guò)度表達(dá)（超過(guò)20%的細(xì)胞受體染色陽(yáng)性）,在鱗癌患者(57%-92%)的過(guò)度表達(dá)比非鱗癌患者(36%-58%)更為常見(jiàn)。應(yīng)用抗EGFR單克隆抗體或酪氨酸激酶抑制（EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路的重要成分）來(lái)抑制EGFR，可以抑制細(xì)胞周期的進(jìn)展、抑制血管生成，抑制在化療或放療后的DNA修復(fù)，同時(shí)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

 

      曲妥珠單抗（赫賽汀）是一種ErbB-2（又稱為HER2/neu）單克隆抗體抑制劑，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療HER2/neu過(guò)度表達(dá)的晚期乳腺癌。曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用細(xì)胞毒藥物治療非小細(xì)胞肺癌的小型研究證明有效，ECOG已經(jīng)計(jì)劃進(jìn)行將赫賽汀應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的III期臨床隨機(jī)研究；然而ErbB-2的過(guò)度表達(dá)在非小細(xì)胞肺癌患者中并不常見(jiàn)，研究發(fā)現(xiàn)2+/3+的過(guò)度表達(dá)只占患者的10%左右，所以這個(gè)方案的可實(shí)施性值得懷疑[12]。

 

      西妥昔單抗(愛(ài)必妥)是ErbB-1單克隆抗體，其聯(lián)合化療或放療應(yīng)用于過(guò)度表達(dá)EGFR(ErbB-1)的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株取得了顯著的療效，同時(shí)聯(lián)合治療在晚期結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤和胰腺癌等惡性腫瘤的治療方面也取得了顯著的療效。西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用卡鉑／吉西他濱或卡鉑／紫杉醇作為一線治療方案或聯(lián)合應(yīng)用多西紫杉醇作為二線治療方案的ＩＩ期臨床研究正在進(jìn)行。

 

　　ZD1839(Iressa)和OSI-774(Tarceva)是結(jié)構(gòu)相似的喹唑啉類EGFR酪氨酸激酶抑制劑。在幾項(xiàng)ZD1839的Ｉ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，ZD1839對(duì)多例非小細(xì)胞肺癌患者有效[13-15]。約1/3的非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用ZD1839后疾病穩(wěn)定至少3個(gè)月；預(yù)治療效果明顯的患者疾病穩(wěn)定期可以持續(xù)一年以上[14]。目前，有兩個(gè)大樣本III期研究正在進(jìn)行，1000多名先前未接受化療的III期/IV期非小細(xì)胞肺癌化療患者，應(yīng)用兩種劑量的ZD1839或安慰劑同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用吉西他濱/順鉑或卡鉑/紫杉醇。

 

      兩個(gè)隨機(jī)雙盲II期研究(IDEAL I與IDEAL II)對(duì)比了化療后腫瘤進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者單獨(dú)口服ZD1839(250mg/天 vs 500mg/天)的療效。研究結(jié)果在2002年美國(guó)臨床腫瘤年會(huì)上進(jìn)行了陳述[16-17]。Kris等的研究為單獨(dú)或同時(shí)接受含有鉑類和多西紫杉醇的至少兩種化療方案治療失敗患者的II期臨床研究[16]。在這些患者中，102名患者ZD1839的用量為250mg/天，114名用量為500mg/天。

 

    在研究中，兩組患者的緩解率分別為11.8%(250mg/天組)和8.8%(500mg/天組)；持續(xù)緩解為3至7+個(gè)月。250mg/天組與500mg/天組患者疾病穩(wěn)定率分別為31%和27%。有趣的是，以肺癌癥狀改善為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的癥狀緩解率達(dá)到了40%。兩組患者的中位生存期沒(méi)有明顯差異(250mg/天組和500mg/天組分別為6.1個(gè)月和6.0個(gè)月)。主要的藥物相關(guān)副作用輕微，3/4級(jí)的副作用發(fā)生率只有6.9%(250mg/天組)和17.5%(500mg/天組)。兩種劑量的ZD1839均有明顯的抗腫瘤活性作用，長(zhǎng)期應(yīng)用耐受良好。

 

      在另一個(gè)II期研究中(IDEAL I)，F(xiàn)ukuoka及其同事評(píng)價(jià)了ZD1839治療208例可評(píng)估的非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性，這些病例均有一個(gè)或兩個(gè)化療方案治療失敗史(至少有一個(gè)以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療)[17]。250mg/天組與500mg/天組在緩解率(分別為18.4%和19%)或總體生存期(分別為7.6個(gè)月與8.1個(gè)月)方面沒(méi)有明顯差異，40.3%的患者獲得癥狀改善。藥物相關(guān)不良反應(yīng)有反應(yīng)有很輕微，250mg/天組只有很少一部分患者有3/4級(jí)不良反應(yīng)。結(jié)論指出，應(yīng)用ZD1839 250mg/天與500mg/天的療效相似，而副作用少見(jiàn)，且程度較輕。

 

      Perez-Soler等對(duì)OSI-774進(jìn)行了II期臨床研究，57名非小細(xì)胞肺癌患者在基于鉑類藥物的化療后至少接受過(guò)一次化療、且疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，免疫組化試驗(yàn)要求可評(píng)估的患者癌細(xì)胞EGFR陽(yáng)性率超過(guò)10%[18]。患者的客觀緩解率為12.3%（其中１名患者完全緩解，6名患者部分緩解），另外有15名患者(26.3%)疾病穩(wěn)定。患者的中位生存期為37周，一年生存率為48%。所有有療效的患者，以前平均經(jīng)過(guò)了2個(gè)周期的化療(1-4個(gè)周期)，其中6名患者為腺癌，2名患者為大細(xì)胞癌，所有這些患者EGFR陽(yáng)性均為2+/3+（平均2.7+）。與ZD1839相似，OSI-774最常見(jiàn)的副作用為痤瘡樣皮炎，在這個(gè)研究中有50%的患者發(fā)生（僅有1名患者≥3級(jí)）；所有患者均發(fā)生了不同類型的皮膚反應(yīng)。有32%的患者發(fā)生可治療的腹瀉（僅有1名患者≥3級(jí)）。

 

　　目前正在進(jìn)行兩個(gè)OSI-774的大樣本的隨機(jī)、雙盲III期研究。在美國(guó)，1050名初次接受化療的III/IV期非小細(xì)胞肺癌患者，分別應(yīng)用于OSI-774或安慰劑聯(lián)合應(yīng)用卡鉑/紫杉醇進(jìn)行化療。一個(gè)國(guó)際性的研究對(duì)330名先前至少有1次（不超過(guò)2次）治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行了應(yīng)用OSI-774的評(píng)價(jià)。在這個(gè)研究中，分別給予患者OSI-774或安慰劑，應(yīng)用OSI-774與應(yīng)用安慰劑的患者之比為2:1。

 

 

      血管生成對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤的生長(zhǎng)擴(kuò)張是至關(guān)重要的，一些特殊的細(xì)胞產(chǎn)物和因子可以促進(jìn)血管的生成，抑制血管生成是控制腫瘤生長(zhǎng)的一種重要的靶向治療方法。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)、促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。MMP抑制劑是第一類被研究的抗血管生成藥物，一些藥物已經(jīng)證明單獨(dú)應(yīng)用對(duì)動(dòng)物模型和實(shí)體瘤有效。但是一項(xiàng)MMP抑制劑prinomastat的III期研究發(fā)現(xiàn)，初次接受化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用卡鉑/紫杉醇加用這類藥物并未給患者帶來(lái)更大折益處。

 

       血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是一種在癌癥患者中較常表達(dá)的一種血管生成因子，VEGF抑制劑是一種目前最有可能抑制血管生成的藥物。重組人抗VEGF配體單克隆抗體阿瓦斯汀(rhuMAb-VEGF)在對(duì)非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌以及乳腺癌進(jìn)行的II期研究中證明有抗腫瘤活性。在DeVore等進(jìn)行的II期研究中，非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用卡鉑/紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合應(yīng)用低劑量或高劑量rhuMAb-VEGF，對(duì)照組患者如果疾病進(jìn)展，可以應(yīng)用rhuMAb-VEGF。對(duì)照組患者客觀緩解率為19%（32人），低劑量rhuMAb-VEGF組客觀緩解率為28%（32人），高劑量rhuMAb-VEGF組達(dá)到31.5%（35人），三組患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間分別為4.2個(gè)月、4.3個(gè)月和7.4個(gè)月，中位生存期分別為14.9個(gè)月、11.6個(gè)月和17.7個(gè)月。

 

      但是，應(yīng)用rhuMAb-VEGF的患者中有6名患者發(fā)生肺出血(5人為低劑量組)，而對(duì)照組患者沒(méi)有1例發(fā)生肺出血。4名肺出血患者為鱗癌，因?yàn)轺[癌患者腫瘤均靠近中央，所以病損處更易有出血傾向。對(duì)非鱗癌患者(對(duì)照組25人、低劑量rhuMAb-VEGF組22人、高劑量rhuMAb-VEGF組31人)進(jìn)行預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，患者的客觀緩解率分別為12％、27％和32％，中位疾病進(jìn)展時(shí)間分別為4.1個(gè)月、6.3個(gè)月和7.2個(gè)月，中位生存期分別為12.3個(gè)月、14.2個(gè)月和18個(gè)月，一年生存率分別為52％、50％和68％[21]。ECOG已經(jīng)開(kāi)始了一項(xiàng)III期研究，旨在評(píng)價(jià)初次化療的IIIb／IV期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者單獨(dú)應(yīng)用卡鉑／紫杉醇或聯(lián)合應(yīng)用高劑量rhuMAb-VEGF的兩種方案的療效。

 

 

     蛋白激酶C在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、分泌、胞外分泌、免疫細(xì)胞功能調(diào)節(jié)、受體下調(diào)以及細(xì)胞凋亡等過(guò)程中起重要的生理作用。蛋白激酶C已發(fā)現(xiàn)有超過(guò)10種異構(gòu)體，在多種腫瘤中有過(guò)度表達(dá)。非特異性蛋白激酶C受體抑制劑表現(xiàn)有抗腫瘤活性，臨床前研究已發(fā)現(xiàn)蛋白激酶C反義寡核苷酸能夠抑制mRNA并抑制蛋白合成，從而表現(xiàn)為抗腫瘤活性。ISIS-3521是一種抗蛋白激酶C-α的反義寡核苷酸。在一項(xiàng)I／II期研究中[22]，未經(jīng)治療的非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用卡鉑／紫杉醇加ISIS-3521的客觀緩解率達(dá)到了46％；疾病進(jìn)展時(shí)間為6.3個(gè)月，中位生存期為15.9個(gè)月，一年生存率為55％。3級(jí)和4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為26％和43％，3級(jí)和4級(jí)血小板減少的發(fā)生率分別為21％和11％。在一個(gè)正在進(jìn)行的III期研究中，600名非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)單獨(dú)應(yīng)用卡鉑/紫杉醇或聯(lián)合應(yīng)用ISIS-3521，以評(píng)價(jià)其療效和毒副反應(yīng)。

 

　　大量非小細(xì)胞肺癌靶向治療的隨機(jī)研究正在進(jìn)行或正在計(jì)劃中；研究所提供的數(shù)據(jù)可以提高我們對(duì)這些藥物療效的了解，同時(shí)讓我們更好地掌握如何利用這些藥物的方法。雖然生物制劑在多數(shù)情況下需要與化療聯(lián)合應(yīng)用并以聯(lián)合的形式進(jìn)行治療，但最終這些藥物將會(huì)應(yīng)用于腫瘤各期的治療，并在維持治療和化學(xué)預(yù)防方面發(fā)揮應(yīng)有的作用。但是，仍需強(qiáng)調(diào)臨床前治療模式進(jìn)一步的研究和這些新的靶向治療藥物活性治療方案替代應(yīng)用的重要性，無(wú)論對(duì)這些藥物應(yīng)用于臨床的輔助指導(dǎo)意義如何。評(píng)價(jià)每例患者藥物療效的真實(shí)性也極為重要。

 

　　因?yàn)槟[瘤的分子特征的復(fù)雜性，最理想的治療是依據(jù)患者腫瘤特性制定個(gè)性化的治療方案。最終將發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用生物制劑(如分子靶向治療藥物、抗血管生成藥物、單克隆抗體)與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合治療會(huì)達(dá)到最好的療效。這些新型的靶向治療的方案將是治療肺癌的新希望。