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抗病毒療效:恩替卡韋優于拉米夫定和阿德福韋
- 來源： 百濟新特藥房網 發布時間：2008-3-5 18:52:00
背 景
2005年以前,根據安慰劑對照試驗結果,拉米夫定(LVD)和阿德福韋(ADV)是僅被批準用于治療慢性HBV感染的兩種口服核苷類似物。恩替卡韋(ETV)是一種新型強效、選擇性抑制乙肝病毒復制的鳥嘌呤核苷類似物。Ⅲ期臨床試驗結果顯示,ETV療效優于LVD,基于以上結果,ETV于2005年初被美國FDA批準用于治療HBV感染。然而到目前為止,尚無上述3種藥物之間的頭對頭比較研究。
研究目的、材料和方法
美國Dienstag等進行了一項前瞻性交叉研究,旨在評價ETV、LVD和ADV三種藥物的相對療效。2004年5月,研究者開始篩選符合該項分析研究的文獻資料,資料主要檢索自MEDLINE、EMBASE、國際藥物摘要(IPA)等。此外,研究者還就1999-2004年間在美國肝病研究學會(AASLD)、歐洲肝臟研究學會(EASL)及亞太肝病研究學會(APASL)年會上發表的相關文章摘要進行搜索。
符合入選標準的研究為前瞻、對照、隨機臨床試驗和前瞻性病歷分析。符合入選條件患者的基線特征為:成年慢性HBV感染者和(或)HBsAg持續陽性至少24周,HBV DNA可檢測,血清ALT水平是正常上限(ULN)的1~10倍以及代償性肝病。研究必須納入的是成年核苷(酸)初治患者,他們分別接受ETV 0.5 mg/d、ADV 10 mg/d或者LVD 100 mg/d。此外,發表的研究結果中必須包含下列療效終點之一。患者被分為HBeAg(+)和HBeAg(-)兩個亞組。
療效終點為接受抗病毒治療1年時的組織學改善、炎癥壞死等級評估(RA-N)、纖維化等級評估(RA-F)、自基線時HBV DNA水平的變化幅度(PCR檢測)、HBV DNA<檢測下限值(LOQ)的患者比例、ALT復常比例和HBeAg(+)血清學轉換的情況。
組織學改善通常定義為從基線起患者的Knodell炎癥壞死評分下降≥2分,并且肝臟纖維化程度未加重(自基線起Knodell纖維化評分增加≥1分)。
根據Fixed-Effect模型從不同的研究結果匯總出對3種藥物的療效評價。對于每個研究終點,在HBeAg(+)和HBeAg(-)兩個亞組中,根據Student’s t檢驗來確定3種藥物療效的相對排名順序。
研究結果
文獻搜索找到了614份學術文章和數據資料,隨后研究者根據納入和排除標準保留了可供該分析研究使用的26篇文章,其中18篇是關于HBeAg(+),8篇是關于HBeAg(-)患者的文章。此外,該分析使用的資料還包括了28項臨床研究,其中包括兩項恩替卡韋Ⅲ期注冊臨床試驗:ETV 022研究和ETV-027研究。28項研究中19項是關于HBeAg(+),9項是關于HBeAg(-)患者的。
患者的基線特征
對于HBeAg(+)患者,ETV、LVD和ADV三組患者在不同研究中的基線人群特征始終保持一致。在LVD研究中有關患者基線時Knodell炎癥壞死評分與纖維化評分很少有所報告,而在關于ETV和ADV的研究中,患者基線時的評分變動范圍基本一致。ETV研究中,LVD組患者的基線HBV DNA水平略低于LVD的其他研究,而在ADV研究中患者的基線HBV DNA水平與LVD研究基本一致。在大多數研究中,超過90%患者的基線ALT升高,但半數以上的患者(主要來自亞洲的研究)基線ALT正常。
已發表研究中HBeAg(-)患者的基線特征與ETV研究中的患者一致。ADV研究中的亞洲患者比例略低于ETV研究。HBeAg(+)或HBeAg(-)患者在接受核苷(酸)類似物治療前很少有人接受LVD治療(所有研究中都<10%),但接受α-干擾素治療患者的比例變化范圍很大(0~100%)。
試驗結果
HBeAg(+)患者
2005年以前,根據安慰劑對照試驗結果,拉米夫定(LVD)和阿德福韋(ADV)是僅被批準用于治療慢性HBV感染的兩種口服核苷類似物。恩替卡韋(ETV)是一種新型強效、選擇性抑制乙肝病毒復制的鳥嘌呤核苷類似物。Ⅲ期臨床試驗結果顯示,ETV療效優于LVD,基于以上結果,ETV于2005年初被美國FDA批準用于治療HBV感染。然而到目前為止,尚無上述3種藥物之間的頭對頭比較研究。
研究目的、材料和方法
美國Dienstag等進行了一項前瞻性交叉研究,旨在評價ETV、LVD和ADV三種藥物的相對療效。2004年5月,研究者開始篩選符合該項分析研究的文獻資料,資料主要檢索自MEDLINE、EMBASE、國際藥物摘要(IPA)等。此外,研究者還就1999-2004年間在美國肝病研究學會(AASLD)、歐洲肝臟研究學會(EASL)及亞太肝病研究學會(APASL)年會上發表的相關文章摘要進行搜索。
符合入選標準的研究為前瞻、對照、隨機臨床試驗和前瞻性病歷分析。符合入選條件患者的基線特征為:成年慢性HBV感染者和(或)HBsAg持續陽性至少24周,HBV DNA可檢測,血清ALT水平是正常上限(ULN)的1~10倍以及代償性肝病。研究必須納入的是成年核苷(酸)初治患者,他們分別接受ETV 0.5 mg/d、ADV 10 mg/d或者LVD 100 mg/d。此外,發表的研究結果中必須包含下列療效終點之一。患者被分為HBeAg(+)和HBeAg(-)兩個亞組。
療效終點為接受抗病毒治療1年時的組織學改善、炎癥壞死等級評估(RA-N)、纖維化等級評估(RA-F)、自基線時HBV DNA水平的變化幅度(PCR檢測)、HBV DNA<檢測下限值(LOQ)的患者比例、ALT復常比例和HBeAg(+)血清學轉換的情況。
組織學改善通常定義為從基線起患者的Knodell炎癥壞死評分下降≥2分,并且肝臟纖維化程度未加重(自基線起Knodell纖維化評分增加≥1分)。
根據Fixed-Effect模型從不同的研究結果匯總出對3種藥物的療效評價。對于每個研究終點,在HBeAg(+)和HBeAg(-)兩個亞組中,根據Student’s t檢驗來確定3種藥物療效的相對排名順序。
研究結果
文獻搜索找到了614份學術文章和數據資料,隨后研究者根據納入和排除標準保留了可供該分析研究使用的26篇文章,其中18篇是關于HBeAg(+),8篇是關于HBeAg(-)患者的文章。此外,該分析使用的資料還包括了28項臨床研究,其中包括兩項恩替卡韋Ⅲ期注冊臨床試驗:ETV 022研究和ETV-027研究。28項研究中19項是關于HBeAg(+),9項是關于HBeAg(-)患者的。
患者的基線特征
對于HBeAg(+)患者,ETV、LVD和ADV三組患者在不同研究中的基線人群特征始終保持一致。在LVD研究中有關患者基線時Knodell炎癥壞死評分與纖維化評分很少有所報告,而在關于ETV和ADV的研究中,患者基線時的評分變動范圍基本一致。ETV研究中,LVD組患者的基線HBV DNA水平略低于LVD的其他研究,而在ADV研究中患者的基線HBV DNA水平與LVD研究基本一致。在大多數研究中,超過90%患者的基線ALT升高,但半數以上的患者(主要來自亞洲的研究)基線ALT正常。
已發表研究中HBeAg(-)患者的基線特征與ETV研究中的患者一致。ADV研究中的亞洲患者比例略低于ETV研究。HBeAg(+)或HBeAg(-)患者在接受核苷(酸)類似物治療前很少有人接受LVD治療(所有研究中都<10%),但接受α-干擾素治療患者的比例變化范圍很大(0~100%)。
試驗結果
HBeAg(+)患者
治療1年時,接受ETV治療患者的組織學改善率顯著高于LVD和ADV治療組患者,分別為64%、55%和53%(P<0.05),并且這3種藥物的組織學改善率均比安慰劑組高(25%,P<0.0001)。
對炎癥壞死的改善情況,ETV組的排名超過ADV組,有效率分別為84%和71%(P<0.01),而LVD的有效率界于兩者之間,為79%,3種藥物的有效率均顯著高于安慰劑組(35%,P<0.0001)。纖維化改善的有效率ETV組(55%)和LVD組(56%)高于ADV組(41%),P<0.01。同樣3種藥物改善纖維化的有效率均優于安慰劑。
ETV組降低HBV DNA的平均幅度較LVD組(-6.98 對-5.46 log copies/ml,P<0.0001)和ADV組(-6.98對-3.60 log copies/ml,P<0.0001)顯著增加。
ALT復常比例以ETV組最高,達67%,LDV組為59%(P<0.05),ADV組為48%(P<0.0001)。
最后,HBeAg的血清學轉換率結果提示,ETV組仍占顯著優勢,與ADV組(12%)相比,ETV的血清學轉換率為21%,P<0.01;而LDV組的血清學轉換率高于ADV組,分別為18%和12%,P<0.05;但ETV組與LDV之間無顯著差異。
HBeAg(-)患者
治療1年時,ETV組患者的組織學改善率顯著高于LVD(64%對56%,P<0.05),但與ADV治療組的63%相當。
ETV(88%、71%)、LVD(85%、68%)、ADV(80%、73%)三組的炎癥壞死和纖維化改善率相似。
在降低HBV DNA平均幅度方面,ETV組優于LVD組(-5.20 對-4.66 log copies/ml,P<0.0005)和ADV組(-5.20 對-3.91 log copies/ml,P<0.0001)。同樣,在達到HBV DNA<LOQ方面,ETV被證實顯著優于LDV(91%對73%,P<0.0001)和ADV(91%對51%,P<0.0001),而LDV也優于ADV,P<0.0001。
ALT復常的患者比例ETV組高于LDV組(76%對69%P<0.05),但與ADV組相當(72%)。
無論是在HBeAg(+)/(-)患者中,這3種藥物在上述各指標方面均顯著優于安慰劑組(表1)。
討 論
LVD和ADV都是基于安慰劑對照試驗被獲準用于慢性乙肝治療的,而ETV卻是基于陽性藥物對照臨床試驗(LVD作為對照藥物)獲得FDA批準的。這些試驗一致證明,在核苷(酸)初治及對LVD耐藥的患者中,ETV在各個研究終點方面均優于LVD。
如果缺乏直接對比的臨床證據,對于評估來自不同時間、不同人群的研究結果而言,基于文獻回顧進行的交叉研究比較是一種有價值的評價工具。
此外,有些抗病毒試驗數據是在該項分析研究完成過程中在大型相關會議上提出的,但尚未刊登在專家評審過(peer-reviewed)的期刊上。其中一項研究證明,在HBeAg(+)核苷(酸)初治患者中,ETV在降低病毒載量以及改變病毒動力學特征方面優于ADV,這一結果與該分析研究結果一致。
結 論
從上述研究的分析結果可以得出以下結論:對于初始接受核苷(酸)類似物治療的慢性乙肝患者:①病毒學方面,無論HBeAg(+)還是HBeAg(-)患者,都顯示出ETV是一種比ADV更有效的抗病毒藥物;在HBeAg(+)患者中ETV則顯示出在ALT正常化和血清學轉換上的顯著優勢。②組織學改善方面,在HBeAg(+)患者中ETV優于ADV;而在HBeAg(-)患者中二者療效相當。③在病毒學和ALT正常化方面,無論HBeAg(+)和HBeAg(-)患者,ETV均顯示優于LVD。④對于HBeAg(+)和HBeAg(-)患者,ETV與LVD在改善炎癥壞死和纖維化程度方面效果相當,但ETV在組織學改善方面優于LVD。⑤3種抗病毒藥物的療效均顯著優于安慰劑。總之,慢乙肝核苷(酸)初治患者經過1年的治療,ETV的抗病毒作用優于LVD和ADV。
[韓蕊 摘譯自Clin Drug Invest 2007, 27(1):35]
對炎癥壞死的改善情況,ETV組的排名超過ADV組,有效率分別為84%和71%(P<0.01),而LVD的有效率界于兩者之間,為79%,3種藥物的有效率均顯著高于安慰劑組(35%,P<0.0001)。纖維化改善的有效率ETV組(55%)和LVD組(56%)高于ADV組(41%),P<0.01。同樣3種藥物改善纖維化的有效率均優于安慰劑。
ETV組降低HBV DNA的平均幅度較LVD組(-6.98 對-5.46 log copies/ml,P<0.0001)和ADV組(-6.98對-3.60 log copies/ml,P<0.0001)顯著增加。
ALT復常比例以ETV組最高,達67%,LDV組為59%(P<0.05),ADV組為48%(P<0.0001)。
最后,HBeAg的血清學轉換率結果提示,ETV組仍占顯著優勢,與ADV組(12%)相比,ETV的血清學轉換率為21%,P<0.01;而LDV組的血清學轉換率高于ADV組,分別為18%和12%,P<0.05;但ETV組與LDV之間無顯著差異。
HBeAg(-)患者
治療1年時,ETV組患者的組織學改善率顯著高于LVD(64%對56%,P<0.05),但與ADV治療組的63%相當。
ETV(88%、71%)、LVD(85%、68%)、ADV(80%、73%)三組的炎癥壞死和纖維化改善率相似。
在降低HBV DNA平均幅度方面,ETV組優于LVD組(-5.20 對-4.66 log copies/ml,P<0.0005)和ADV組(-5.20 對-3.91 log copies/ml,P<0.0001)。同樣,在達到HBV DNA<LOQ方面,ETV被證實顯著優于LDV(91%對73%,P<0.0001)和ADV(91%對51%,P<0.0001),而LDV也優于ADV,P<0.0001。
ALT復常的患者比例ETV組高于LDV組(76%對69%P<0.05),但與ADV組相當(72%)。
無論是在HBeAg(+)/(-)患者中,這3種藥物在上述各指標方面均顯著優于安慰劑組(表1)。
討 論
LVD和ADV都是基于安慰劑對照試驗被獲準用于慢性乙肝治療的,而ETV卻是基于陽性藥物對照臨床試驗(LVD作為對照藥物)獲得FDA批準的。這些試驗一致證明,在核苷(酸)初治及對LVD耐藥的患者中,ETV在各個研究終點方面均優于LVD。
如果缺乏直接對比的臨床證據,對于評估來自不同時間、不同人群的研究結果而言,基于文獻回顧進行的交叉研究比較是一種有價值的評價工具。
此外,有些抗病毒試驗數據是在該項分析研究完成過程中在大型相關會議上提出的,但尚未刊登在專家評審過(peer-reviewed)的期刊上。其中一項研究證明,在HBeAg(+)核苷(酸)初治患者中,ETV在降低病毒載量以及改變病毒動力學特征方面優于ADV,這一結果與該分析研究結果一致。
結 論
從上述研究的分析結果可以得出以下結論:對于初始接受核苷(酸)類似物治療的慢性乙肝患者:①病毒學方面,無論HBeAg(+)還是HBeAg(-)患者,都顯示出ETV是一種比ADV更有效的抗病毒藥物;在HBeAg(+)患者中ETV則顯示出在ALT正常化和血清學轉換上的顯著優勢。②組織學改善方面,在HBeAg(+)患者中ETV優于ADV;而在HBeAg(-)患者中二者療效相當。③在病毒學和ALT正常化方面,無論HBeAg(+)和HBeAg(-)患者,ETV均顯示優于LVD。④對于HBeAg(+)和HBeAg(-)患者,ETV與LVD在改善炎癥壞死和纖維化程度方面效果相當,但ETV在組織學改善方面優于LVD。⑤3種抗病毒藥物的療效均顯著優于安慰劑。總之,慢乙肝核苷(酸)初治患者經過1年的治療,ETV的抗病毒作用優于LVD和ADV。
[韓蕊 摘譯自Clin Drug Invest 2007, 27(1):35]
表1 HBeAg(+)或HBeAg(-)患者治療1年后研究終點總結
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終點 |
HBeAg(+) |
HBeAg(-) |
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組織學改善 |
ETV>LVD |
ETV>LVD |
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|
ETV>ADV |
ETV≈ADV |
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LVD≈ADV |
LVD≈ADV |
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ETV、LVD、ADV>安慰劑 |
ETV、LVD、ADV>安慰劑 |
|
炎癥壞死改善 |
ETV≈LVD |
ETV≈LVD |
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ETV>ADV |
ETV≈ADV |
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LVD≈ADV |
LVD≈ADV |
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ETV、LVD、ADV>安慰劑 |
ETV、LVD、ADV>安慰劑 |
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纖維化改善 |
ETV≈LVD |
ETV≈LVD |
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ETV>ADV |
ETV≈ADV |
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LVD>ADV |
LVD≈ADV |
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ETV、LVD、ADV>安慰劑 |
ETV、LVD、ADV>安慰劑 |
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HBV DNA降幅 |
ETV>LVD |
ETV>LVD |
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ETV>ADV |
ETV>ADV |
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LVD>ADV |
LVD>ADV |
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ETV、LVD、ADV>安慰劑 |
ETV、LVD、ADV>安慰劑 |
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HBV DNA低于最低檢測值 |
ETV>LVD |
ETV>LVD |
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ETV>ADV |
ETV>ADV |
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LVD>ADV |
LVD>ADV |
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ETV、LVD、ADV>安慰劑 |
ETV、LVD、ADV>安慰劑 |
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ALT復常 |
ETV>LVD |
ETV>LVD |
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ETV>ADV |
ETV≈ADV |
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LVD>ADV |
LVD≈ADV |
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|
ETV、LVD、ADV>安慰劑 |
ETV、LVD、ADV>安慰劑 |
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血清學轉換 |
ETV≈LVD |
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ETV>ADV |
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LVD>ADV |
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ETV、LVD、ADV>安慰劑 |
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