美國西北大學的兩個研究組發現了神經退化疾病——肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic  lateral  sclerosis,  ALS)的一個新的病理特征。神經學家和生物學家證明了與ALS有關的突變超氧化物歧化酶(Superoxide  dismutase,  SOD)蛋白如何、為什么變得易受攻擊并發生聚積。這些新發現還給出了聯系疾病發生和分子間聚積的證據，并且將促進這種疾病治療的新藥物和療法的研究。有關該研究的兩篇文章發表在本周的PNAS雜志上。

 

    ALS是一種由大腦和脊髓分子馬達神經元退化導致的進行性癱瘓疾病。著名的理論物理學家斯蒂芬·霍金就是ALS患者，這種病已經使他喪失了行動和語言能力。目前，這種致死性的疾病的病因和發病機制還尚未弄清，而且也沒有有效的治療藥物或方法。

 

    15年前，由Teepu  Siddique領導的一個國際研究組確定出了定位在第21號染色體上的第一個ALS基因。接著，他們發現SOD1基因的突變導致20％的家族性ALS病例，并且他的同事還構建出了第一個ALS轉基因小鼠模型。

 

    雖然目前確定出的SOD1基因的單突變形式已超過100種并且已發展出多個系列的小鼠模型，但是一個關鍵的問題仍然沒有解開：這種遺傳突變如何讓這種蛋白變成殺死神經元并導致神經退化疾病的毒素？

 

    蛋白質的異常聚積是許多神經退化疾病的共同特點，這些疾病包括ALS、阿爾茨海默癥、帕金森癥和朊病毒病等。但是這些蛋白質累積與疾病的相關性卻未能獲得很好的解釋。

 

    六年前，Siddique和Han-Xiang  Deng博士開始研究不同的SOD1轉基因小鼠模型，并且發現（在PNAS上的兩篇文章中第一篇中描述）聚積和不溶性SOD1是導致疾病的病原形式。這種聚積發生在線粒體中，從而使細胞的動力工廠被損壞。

 

    研究人員還發現一種聚積機制：在突變SOD1存在時，正常的SOD1分子被召集并通過形成分子間的二硫鍵參與ALS發病機制。這種機制的發現有助于解釋其他具有SOD1突變的ALS類型。

 

一年前，O’Halloran的研究組證明ALS突變對SOD1蛋白的多大數未成熟形式的影響最大，能夠導致這種蛋白錯誤折疊并形成不正確的二硫鍵，從而便利蛋白質的聚積。但是這個結論是通過試管中的實驗獲得的。為了進一步證實這個學說，O’Halloran和Yoshiaki  Furukawa與Siddique和Deng的實驗室進行了合作研究。他們證實氧化壓力的增加導致突變的SOD1蛋白形成錯誤的二硫鍵。研究人員分離并分析了來自若干ALS模型小鼠脊髓的聚積物。研究人員在患病小鼠中發現將SOD1分子鏈接在一起的分子間二硫鍵導致不可溶聚積物的形成。而且SOD1聚積物尤其喜歡聚積在脊髓中。這些發現公布在研究組在PNAS上發表的第二篇論文中。這些新發現將會促進ALS以及具有相似特征的其他神經退化疾病的治療。