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恩替卡韋治療初治患者第4年未再發生新的耐藥
- 來源： 百濟新特藥房網 發布時間：2008-3-5 18:41:00
恩替卡韋治療初治患者第4年未再發生新的耐藥
————來自2007歐洲肝病研究學會年會的信息
2007年4月11日-15日,歐洲肝病研究學會(EASL)年會在西班牙巴塞羅那舉行。繼2006年底恩替卡韋(ETV)治療慢性乙肝研究3年數據公布之后,此次會議再次公布ETV耐藥性4年數據,此外,ETV與阿德福韋直接對比的E.A.R.L.Y研究(AI463079)48周結果以及ETV治療中、重度肝纖維化/肝硬化慢乙肝患者的數據為ETV強效迅速抑制HBV DNA、耐藥發生率低進而延緩肝病進展提供了進一步證據。本報將分兩次報告以上研究結果。
恩替卡韋耐藥性4年數據顯示,恩替卡韋對核苷初治患者仍保持高耐藥基因屏障,第4年時未再出現新的耐藥患者。
由于ETV能迅速強效抑制HBV DNA至不可檢測水平以及具有高耐藥基因屏障,因此在核苷初治患者中很少發生ETV耐藥。在本次年會上,施貴寶公司抗感染領域藥物研發部門Colonno博士公布了ETV耐藥性4年數據。結果顯示,ETV對核苷初治患者仍保持高耐藥基因屏障,第4年時未再出現新耐藥患者。初治患者中因ETV基因型耐藥導致病毒學突破患者累計概率為0.8%,拉米夫定(LVD)失效患者中為39.5%。
研究者對治療48、96、144、192周或治療結束時PCR檢測HBV DNA>300 copies/ml的患者[包括發生病毒學突破(HBV DNA較最低值升高至少1log)的患者]進行基因型檢測,對發生病毒學突破的患者進行表型分析。結果顯示,4年時,91%接受ETV治療的初治患者達到HBV DNA檢測下限,目前仍接受治療的患者中,只有3例從未達到HBV DNA檢測下限。
接受ETV治療的核苷初治患者中,1、2、3、4年時分別有663、278、149、120例接受耐藥監測。結果顯示,總共有3例(<1%)患者發生ETV耐藥突變,只有2例發生病毒學突破。1例基線時已有LVD耐藥突變的患者在ETV 0.5 mg治療中選擇出ETV耐藥位點S202G突變,48周時發生病毒學突破;第2例患者在治療100周時曾接受了16周ETV 1.0 mg和LVD 100 mg的合并用藥(ETV延續研究AI463901),后轉為ETV 1.0 mg治療,139周時同時出現多個耐藥位點突變,并在148周發生病毒學突破,提示耐藥突變可能早已存在。此例患者是在4年時接受監測的120例初治患者中唯一有基因型耐藥證據的。第3例患者在治療84周時同時出現多個位點突變,其中包括了LVD和ETV耐藥位點,96周時離開研究,隨訪中未發生病毒學突破,提示耐藥突變可能早已存在。
接受ETV治療的LVD失效患者中,1、2、3、4年時由于ETV耐藥突變引起的病毒學突破比例分別為1%、10%、16%和15%。43%的患者至少1次HBV DNA達到檢測下限,其中只有2例發生ETV耐藥突變導致的病毒學突破。
E.A.R.L.Y 研究48周結果顯示,治療HBeAg(+)核苷初治慢性乙肝成人患者,恩替卡韋降低HBV DNA療效優于阿德福韋。
E.A.R.L.Y研究是首次將恩替卡韋(ETV)與阿德福韋(ADV)進行直接對比的隨機對照(1:1)、開放、前瞻性研究,HBeAg陽性核苷初治慢性乙肝成人患者分別接受ETV 0.5 mg/d和ADV 10 mg/d治療,比較兩者早期抗病毒活性和病毒動力學的變化情況。本次年會上香港學者公布了該研究48周結果。結果顯示,治療48周時,ETV組HBV DNA降低幅度大于ADV組(-7.28 log10 copies/ml對-5.08 log10 copies/ml),58%的ETV組患者達到HBV DNA檢測不到水平,高于ADV組的19%,ETV耐受性好。
該研究共納入69例HBeAg陽性核苷初治患者,ETV組基線HBV DNA平均水平為10.26 log10 copies /ml,ADV組為9.88 log10 copies /ml。早在治療10天時,ETV即表現出顯著優于ADV的抗病毒活性;治療12周時,ETV組HBV DNA降低幅度顯著優于ADV組(6.23 log10 copies/ml對4.42 log10 copies/ml,P<0.0001);治療24周時ETV組45%的患者HBV DNA降至不可測水平,ADV組只有13%。48周時,ETV組HBV DNA自基線下降7.28log10 copies/ml,ADV組降低5.08 log10 copies/ml;48周時ETV組19例(58%)患者HBV DNA達到PCR檢測不到(<300 copies/ml),ADV組為6例(19%);ADV組仍有47%的患者HBV DNA水平大于105 copies/ml,ETV組只有3%;ETV組ALT復常患者比例為76%(25例),ADV組為63%(20例),兩組獲得HBeAg血清轉換的患者分別有5例和7例,兩組不良事件發生情況類似。
恩替卡韋耐藥性4年數據顯示,恩替卡韋對核苷初治患者仍保持高耐藥基因屏障,第4年時未再出現新的耐藥患者。
由于ETV能迅速強效抑制HBV DNA至不可檢測水平以及具有高耐藥基因屏障,因此在核苷初治患者中很少發生ETV耐藥。在本次年會上,施貴寶公司抗感染領域藥物研發部門Colonno博士公布了ETV耐藥性4年數據。結果顯示,ETV對核苷初治患者仍保持高耐藥基因屏障,第4年時未再出現新耐藥患者。初治患者中因ETV基因型耐藥導致病毒學突破患者累計概率為0.8%,拉米夫定(LVD)失效患者中為39.5%。
研究者對治療48、96、144、192周或治療結束時PCR檢測HBV DNA>300 copies/ml的患者[包括發生病毒學突破(HBV DNA較最低值升高至少1log)的患者]進行基因型檢測,對發生病毒學突破的患者進行表型分析。結果顯示,4年時,91%接受ETV治療的初治患者達到HBV DNA檢測下限,目前仍接受治療的患者中,只有3例從未達到HBV DNA檢測下限。
接受ETV治療的核苷初治患者中,1、2、3、4年時分別有663、278、149、120例接受耐藥監測。結果顯示,總共有3例(<1%)患者發生ETV耐藥突變,只有2例發生病毒學突破。1例基線時已有LVD耐藥突變的患者在ETV 0.5 mg治療中選擇出ETV耐藥位點S202G突變,48周時發生病毒學突破;第2例患者在治療100周時曾接受了16周ETV 1.0 mg和LVD 100 mg的合并用藥(ETV延續研究AI463901),后轉為ETV 1.0 mg治療,139周時同時出現多個耐藥位點突變,并在148周發生病毒學突破,提示耐藥突變可能早已存在。此例患者是在4年時接受監測的120例初治患者中唯一有基因型耐藥證據的。第3例患者在治療84周時同時出現多個位點突變,其中包括了LVD和ETV耐藥位點,96周時離開研究,隨訪中未發生病毒學突破,提示耐藥突變可能早已存在。
接受ETV治療的LVD失效患者中,1、2、3、4年時由于ETV耐藥突變引起的病毒學突破比例分別為1%、10%、16%和15%。43%的患者至少1次HBV DNA達到檢測下限,其中只有2例發生ETV耐藥突變導致的病毒學突破。
E.A.R.L.Y 研究48周結果顯示,治療HBeAg(+)核苷初治慢性乙肝成人患者,恩替卡韋降低HBV DNA療效優于阿德福韋。
E.A.R.L.Y研究是首次將恩替卡韋(ETV)與阿德福韋(ADV)進行直接對比的隨機對照(1:1)、開放、前瞻性研究,HBeAg陽性核苷初治慢性乙肝成人患者分別接受ETV 0.5 mg/d和ADV 10 mg/d治療,比較兩者早期抗病毒活性和病毒動力學的變化情況。本次年會上香港學者公布了該研究48周結果。結果顯示,治療48周時,ETV組HBV DNA降低幅度大于ADV組(-7.28 log10 copies/ml對-5.08 log10 copies/ml),58%的ETV組患者達到HBV DNA檢測不到水平,高于ADV組的19%,ETV耐受性好。
該研究共納入69例HBeAg陽性核苷初治患者,ETV組基線HBV DNA平均水平為10.26 log10 copies /ml,ADV組為9.88 log10 copies /ml。早在治療10天時,ETV即表現出顯著優于ADV的抗病毒活性;治療12周時,ETV組HBV DNA降低幅度顯著優于ADV組(6.23 log10 copies/ml對4.42 log10 copies/ml,P<0.0001);治療24周時ETV組45%的患者HBV DNA降至不可測水平,ADV組只有13%。48周時,ETV組HBV DNA自基線下降7.28log10 copies/ml,ADV組降低5.08 log10 copies/ml;48周時ETV組19例(58%)患者HBV DNA達到PCR檢測不到(<300 copies/ml),ADV組為6例(19%);ADV組仍有47%的患者HBV DNA水平大于105 copies/ml,ETV組只有3%;ETV組ALT復常患者比例為76%(25例),ADV組為63%(20例),兩組獲得HBeAg血清轉換的患者分別有5例和7例,兩組不良事件發生情況類似。
治療中重度纖維化/肝硬化慢性乙肝患者,ETV仍優于LVD
已有研究證實,拉米夫定(LVD)可延緩或逆轉慢性乙肝患者晚期肝病的進展。恩替卡韋(ETV)無論治療初治患者還是LVD耐藥患者,在組織學改善方面均優于LVD,因此土耳其學者分析了3項Ⅲ期研究(ETV-022、027和026)中中重度纖維化/肝硬化患者對ETV的治療應答情況。
基線時大約有15%的患者存在中重度肝纖維化或肝硬化,ETV組與LVD組患者特征相匹配。結果顯示,ETV能有效治療慢性乙肝導致的中重度肝纖維化/肝硬化。總體來看,ETV治療中重度肝纖維化/肝硬化的應答情況與ETV治療總體人群一致,治療48周后ETV組獲得組織學改善、ALT復常和HBV DNA檢測不到的患者比例高于LVD組(圖1)。
已有研究證實,拉米夫定(LVD)可延緩或逆轉慢性乙肝患者晚期肝病的進展。恩替卡韋(ETV)無論治療初治患者還是LVD耐藥患者,在組織學改善方面均優于LVD,因此土耳其學者分析了3項Ⅲ期研究(ETV-022、027和026)中中重度纖維化/肝硬化患者對ETV的治療應答情況。
基線時大約有15%的患者存在中重度肝纖維化或肝硬化,ETV組與LVD組患者特征相匹配。結果顯示,ETV能有效治療慢性乙肝導致的中重度肝纖維化/肝硬化。總體來看,ETV治療中重度肝纖維化/肝硬化的應答情況與ETV治療總體人群一致,治療48周后ETV組獲得組織學改善、ALT復常和HBV DNA檢測不到的患者比例高于LVD組(圖1)。
HBeAg陰性初治患者停藥后再次接受恩替卡韋治療,仍能獲得首次治療的療效
027研究表明, 對于HBeAg陰性初治患者,ETV0.5mg治療48周獲得病毒學、組織學以及生化學改善的患者比例顯著優于LVD組。進入再次接受恩替卡韋治療分析的患者,必需在027研究中接受恩替卡韋治療,進入ETV-901研究再次接受第一劑ETV 1 mg治療前至少停止治療60天。該研究提示,ETV再治療48周,大多數HBeAg陰性初治患者HBV DNA可降至檢測水平以下、ALT復常,安全性與既往報告一致。
ETV-901研究中99例接受ETV再治療的HBeAg陰性初治患者平均基線HBV DNA為6.64log10 copies/ml,ALT為222 IU/L。結果顯示,ETV再治療48周后,93%(82/88例)的患者HBV DNA達到不可檢測,83%(79/95例)ALT復常。再治療期間,發生13次嚴重不良事件,5例治療中ALT復燃,無死亡報告。
肝活檢證實,ALT<2×ULN的慢性乙肝患者常見肝組織學損害
美國Kim等對ETV-022及ETV-027研究中1253例核苷初治患者依據ALT水平分類,分析每一類ALT水平患者的Kondell壞死炎癥(NI)評分和Ishak纖維化(IF)評分的分布狀態。結果顯示(見表),超過三分之二的、病毒載量升高的慢性乙肝患者肝活檢證實有臨床顯著意義的壞死炎癥(NI≥7),雖然ALT<2×ULN。研究者認為,病毒載量高通常提示有組織學損害,應考慮治療,即使ALT<2×ULN。
027研究表明, 對于HBeAg陰性初治患者,ETV0.5mg治療48周獲得病毒學、組織學以及生化學改善的患者比例顯著優于LVD組。進入再次接受恩替卡韋治療分析的患者,必需在027研究中接受恩替卡韋治療,進入ETV-901研究再次接受第一劑ETV 1 mg治療前至少停止治療60天。該研究提示,ETV再治療48周,大多數HBeAg陰性初治患者HBV DNA可降至檢測水平以下、ALT復常,安全性與既往報告一致。
ETV-901研究中99例接受ETV再治療的HBeAg陰性初治患者平均基線HBV DNA為6.64log10 copies/ml,ALT為222 IU/L。結果顯示,ETV再治療48周后,93%(82/88例)的患者HBV DNA達到不可檢測,83%(79/95例)ALT復常。再治療期間,發生13次嚴重不良事件,5例治療中ALT復燃,無死亡報告。
肝活檢證實,ALT<2×ULN的慢性乙肝患者常見肝組織學損害
美國Kim等對ETV-022及ETV-027研究中1253例核苷初治患者依據ALT水平分類,分析每一類ALT水平患者的Kondell壞死炎癥(NI)評分和Ishak纖維化(IF)評分的分布狀態。結果顯示(見表),超過三分之二的、病毒載量升高的慢性乙肝患者肝活檢證實有臨床顯著意義的壞死炎癥(NI≥7),雖然ALT<2×ULN。研究者認為,病毒載量高通常提示有組織學損害,應考慮治療,即使ALT<2×ULN。
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TAG： 恩替卡韋
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