素比伏專題 >> 美國肝病研究會（AASLD）第58屆年會——干擾素
美國肝病研究會（AASLD）第58屆年會——干擾素
- 來源： 百濟新特藥房網 發布時間：2007-12-8 13:53:00
2007年11月2～6日，深秋的寒意并沒有阻擋肝病學者參加美國肝病研究會（AASLD）第58屆年會的腳步。與往年一樣，近7000名來自世界各地的代表又一次聚集在一起，分享這一全球肝病領域最有影響的學術盛會。
一年一度的美國肝病研究會（AASLD）年會如期而至。盡管現在各種學術會議名目繁多，但真正能反映學科領域國際水平的學術會議，仍受到學者們的關注和期待。AASLD年會正是這樣一個代表肝病領域最高學術水平的盛會。
本次大會吸引了近7000人參會，收到文摘1500多篇，從中選出近200篇作為大會口頭發言。這些論文反映了當前國際肝病領域的最新研究進展，代表了未來的研究方向。除研究論文的交流外，本屆大會上一些具有特殊意義的專題報告會，也給人留下了深刻印象。
一年一度的美國肝病研究會（AASLD）年會如期而至。盡管現在各種學術會議名目繁多，但真正能反映學科領域國際水平的學術會議，仍受到學者們的關注和期待。AASLD年會正是這樣一個代表肝病領域最高學術水平的盛會。
本次大會吸引了近7000人參會，收到文摘1500多篇，從中選出近200篇作為大會口頭發言。這些論文反映了當前國際肝病領域的最新研究進展，代表了未來的研究方向。除研究論文的交流外，本屆大會上一些具有特殊意義的專題報告會，也給人留下了深刻印象。
干擾素——走過光輝的50年歷程
今年恰逢干擾素發明50周年。AASLD特別舉辦了一場“干擾素發明50周年紀念”專場報告會，這也成為本屆大會的亮點之一。來自美國南卡羅來納大學醫學院Adrian Reuben博士生動地講述了干擾素發現至今50年來的發展歷程，來自美國國家健康研究院糖尿病、消化道及腎臟疾病研究所（NIDDK）的Jay Hoofnagle博士則系統介紹了干擾素在各疾病領域的應用。
經過50年的不斷探索，干擾素家族不斷壯大，干擾素制備經歷了從人白干擾素純化到基因工程合成，其應用也從抗病毒擴展到抗腫瘤和免疫調節領域。干擾素這50年，在醫學史上可謂濃墨重彩，它體現了人類在與病毒斗爭的歷程中，獲得的從未有過的主動。干擾素這一被喻為“抗病毒的青霉素”，改寫了病毒性疾病治療的歷史，特別是在病毒性肝炎治療領域做出了突出貢獻。
雖然干擾素這50年的醫學成就是巨大的，但與人類戰勝疾病的探索相比，這些成就又顯得渺小。我們有理由相信，隨著不斷的探索，干擾素將會為人類健康做出更大貢獻。
在本屆年會上，各國專家相繼報告了慢性乙肝患者以干擾素為基礎治療的一些最新研究成果，證據表明以干擾素為基礎的治療對于誘導慢性乙肝患者乙肝表面抗原（HBsAg）清除、改善長期臨床預后有顯著益處，在此摘取部分研究結果以饗讀者。
經過50年的不斷探索，干擾素家族不斷壯大，干擾素制備經歷了從人白干擾素純化到基因工程合成，其應用也從抗病毒擴展到抗腫瘤和免疫調節領域。干擾素這50年，在醫學史上可謂濃墨重彩，它體現了人類在與病毒斗爭的歷程中，獲得的從未有過的主動。干擾素這一被喻為“抗病毒的青霉素”，改寫了病毒性疾病治療的歷史，特別是在病毒性肝炎治療領域做出了突出貢獻。
雖然干擾素這50年的醫學成就是巨大的，但與人類戰勝疾病的探索相比，這些成就又顯得渺小。我們有理由相信，隨著不斷的探索，干擾素將會為人類健康做出更大貢獻。
在本屆年會上，各國專家相繼報告了慢性乙肝患者以干擾素為基礎治療的一些最新研究成果，證據表明以干擾素為基礎的治療對于誘導慢性乙肝患者乙肝表面抗原（HBsAg）清除、改善長期臨床預后有顯著益處，在此摘取部分研究結果以饗讀者。
HBsAg在慢性乙肝治療中的重要性
德國漢諾威醫學院Michael Manns
德國漢諾威醫學院Michael Manns
HBsAg清除是臨床上最接近治愈的狀態
慢性乙肝患者中HBsAg自發轉換很罕見
Lok指出HBsAg清除甚至轉換對慢性乙肝患者意味著可能達到的最佳結果；Manesis認為慢性乙肝患者徹底的應答應該定義為HBsAg持久消失；Chen指出自發產生HBsAg血清轉換的患者中，除了存在肝硬化或合并HCV/HDV外，都伴隨著很好的預后。
臨床上，HBsAg清除是最接近治愈的狀態。隨著時間的延長，HBsAg清除成為更有價值的治療終點。
干擾素治療慢性乙肝患者，HBsAg清除率隨時間的延長增加
HBsAg清除是慢性乙肝治療終點的“冠軍”。目前各種治療方案的數據顯示，核苷類似物治療慢性乙肝1年，HBsAg清除率接近于自然轉換率，而聚乙二醇干擾素在HBeAg陽性的慢性乙肝中治療1年隨訪24周時，HBsAg清除率可達到3%～7%，在HBeAg陰性慢性乙肝中達到3%。
Lampertico的研究也顯示，與核苷類似物不同的是，用干擾素治療HBeAg陰性慢性乙肝，隨著時間延長，HBsAg清除率逐漸上升，在獲得持續應答的患者中，隨訪4.5年，HBsAg清除率達到45%；隨訪8.8年，HBsAg清除率達到52%。聚乙二醇干擾素與普通干擾素相似，具有免疫調節作用，且具有更好的藥代動力學特征，在HBeAg陰性慢性乙肝患者中，應用派羅欣（聚乙二醇干擾素α-2a）停藥后3年數據顯示HBsAg清除率達到8%。
對基于干擾素治療的慢性乙肝，如何提高HBsAg應答率
早期研究顯示慢性乙肝患者發生HBeAg血清轉換后HBsAg水平明顯下降，而未獲得HBeAg血清轉換的慢性乙肝患者，HBsAg變化不明顯。研究顯示HBeAg陰性的慢性乙肝患者治療中HBsAg定量分析對于治療應答有預測價值。而且HBsAg可以做為cccDNA的替代指標。
因此，我們需要更多HBsAg定量的研究來指導慢性乙肝的治療，HBsAg定量檢測的標準化及推廣使用也有待進一步工作。
Lok指出HBsAg清除甚至轉換對慢性乙肝患者意味著可能達到的最佳結果；Manesis認為慢性乙肝患者徹底的應答應該定義為HBsAg持久消失；Chen指出自發產生HBsAg血清轉換的患者中，除了存在肝硬化或合并HCV/HDV外，都伴隨著很好的預后。
臨床上，HBsAg清除是最接近治愈的狀態。隨著時間的延長，HBsAg清除成為更有價值的治療終點。
干擾素治療慢性乙肝患者，HBsAg清除率隨時間的延長增加
HBsAg清除是慢性乙肝治療終點的“冠軍”。目前各種治療方案的數據顯示，核苷類似物治療慢性乙肝1年，HBsAg清除率接近于自然轉換率，而聚乙二醇干擾素在HBeAg陽性的慢性乙肝中治療1年隨訪24周時，HBsAg清除率可達到3%～7%，在HBeAg陰性慢性乙肝中達到3%。
Lampertico的研究也顯示，與核苷類似物不同的是，用干擾素治療HBeAg陰性慢性乙肝，隨著時間延長，HBsAg清除率逐漸上升，在獲得持續應答的患者中，隨訪4.5年，HBsAg清除率達到45%；隨訪8.8年，HBsAg清除率達到52%。聚乙二醇干擾素與普通干擾素相似，具有免疫調節作用，且具有更好的藥代動力學特征，在HBeAg陰性慢性乙肝患者中，應用派羅欣（聚乙二醇干擾素α-2a）停藥后3年數據顯示HBsAg清除率達到8%。
對基于干擾素治療的慢性乙肝，如何提高HBsAg應答率
早期研究顯示慢性乙肝患者發生HBeAg血清轉換后HBsAg水平明顯下降，而未獲得HBeAg血清轉換的慢性乙肝患者，HBsAg變化不明顯。研究顯示HBeAg陰性的慢性乙肝患者治療中HBsAg定量分析對于治療應答有預測價值。而且HBsAg可以做為cccDNA的替代指標。
因此，我們需要更多HBsAg定量的研究來指導慢性乙肝的治療，HBsAg定量檢測的標準化及推廣使用也有待進一步工作。
長期隨訪研究表明：干擾素治療慢性乙肝患者HBsAg血清轉換率高
法國巴黎大學Anneke Korevaar等
法國巴黎大學Anneke Korevaar等
慢性乙肝患者中的最理想治療終點是血清HBsAg轉換為抗HBs抗體，這可被看作是一種完全應答。然而，困難的是HBsAg的消失極少發生，每年非活動期攜帶者和接受1年核苷（酸）類似物治療的患者中，自發性轉陰率低于1%。
研究人員對1987～2000年間使用普通干擾素治療的97例HBeAg陽性慢性乙肝患者進行了回顧性評估。
治療結束后24個月和整個隨訪期間，將保持HBeAg血清轉換和HBV-DNA檢測不出定為持續性病毒學應答（SVR）。隨訪期間評估了HBsAg血清轉換的累積發生率，并對有SVR和無SVR的患者進行了比較。
患者群體的基線特征為：男性患者88%；平均年齡（39±13）歲；平均ALT水平為（4.5±3.5）×ULN；平均血清HBV-DNA水平為（7.3±0.9）log10拷貝/ml。
肝臟組織學檢查表明，42%的患者有中到重度壞死性炎癥（METAVIR A2～A3），44%的患者有重度纖維化（METAVIR F3～F4）。
97例患者中，25例患者產生SVR（26%）。中位隨訪期11年（4～20年）期間，28例（29%）患者發生了HBsAg血清轉換。在整個隨訪期間，SVR患者HBsAg血清轉換的累積發生率顯著高于干擾素治療失敗的患者（第5年40%對8%，第10年60%對18%，第15年80%對30%）。
長期隨訪結果表明，SVR與HBsAg高血清轉換率（第10年60%）及肝細胞癌（HCC）發生率顯著下降相關。
HBeAg陰性慢性乙肝患者使用派羅欣長期隨訪
法國巴黎大學Patrick Marcellin等
法國巴黎大學Patrick Marcellin等
一項多國隨機化研究中，HBeAg陰性慢性乙肝使用派羅欣、派羅欣＋拉米夫定或單用拉米夫定治療48周后隨訪24周的HBsAg清除率分別為3%，4%和0。之后進行了長期觀察。
派羅欣治療組患者HBsAg清除率從治療后24周的3%增至第3年時的8%；派羅欣單藥治療和聯合治療組都有9例患者達到HBsAg清除。在幾個主要的HBV基因型患者中均觀察到有HBsAg清除。
治療中HBsAg監測的預測價值
對于198例參加長期隨訪研究并有治療3年后隨訪數據的派羅欣±拉米夫定的患者，在48周時HBsAg水平<10IU與治療后3年的HBsAg消失顯著相關（P<0.0001）。在48周時HBsAg<10IU的23例患者中，有12例在治療后3年發生HBsAg清除，而HBsAg>10IU的171例患者中則僅有4例。
治療48周時HBsAg較治療前水平降低2logIU/ml與3年后HBsAg的清除顯著相關（P<0.0001）。治療時HBsAg降低>2logIU/ml的26例患者中，有11例在治療后3年發生HBsAg清除，而HBsAg降低<2logIU/ml的172例患者中僅有5例。
總之，從誘導HBsAg清除的能力即有關長期生存改善的預后指標來看，支持使用派羅欣作為HBeAg陰性慢性乙肝患者的一線治療藥物。對HBV-DNA的有效抑制是需要的，但對于之后HBsAg的清除卻并不足夠。以干擾素為基礎的治療誘導HBsAg清除的能力可能與其免疫調節和抗病毒的雙重作用機制有關。
派羅欣治療使對佩樂能無效的丙肝患者重獲治愈機會
這一里程碑式的研究還表明12周時的治療應答可以有力預測最終治療結果
本屆AASLD年會上發表的REPEAT研究最終結果表明：采用每周一次派羅欣（聚乙二醇干擾素α-2a）聯合每日利巴韋林治療，對于一些起初使用佩樂能（另一種通常用于治療丙肝的藥物）無效的患者，可以獲得病毒清除的效果。
這一結果給予那些初始治療失敗的丙肝患者再次治愈疾病的機會。此外，分析結果表明患者12周時的治療應答可以有力預測最終治療結果：大多數在12周時達到病毒不可測水平的患者可以獲得持續病毒學應答（SVR），提示治療成功。很少有在12周時檢出病毒的患者能夠獲得SVR。
“目前，丙肝治療領域中最大的問題之一是為先前治療失敗的患者尋找合適的治療方法。REPEAT研究是一項里程碑式的研究，解答了如何治療這些患者，結果顯示進一步采用派羅欣治療效果顯著。”美國芝加哥大學附屬芝加哥醫院肝病中心的主任、REPEAT研究主要負責人唐納德·詹森（Donald Jensen）教授說：“REPEART研究中的一項重要發現是：患者12周時的治療應答能夠有力預測最終治療結果，即使對肝硬化患者。即在治療12周時達到病毒不可測水平的患者，繼續治療預后良好。同樣，如果12周時仍能檢測出病毒的患者，不必再繼續治療。”
關于REPEAT研究
REPEAT研究（對佩樂能治療無效的患者采用派羅欣治療）從歐洲、北美和拉丁美洲共納入了950例患者，為了觀察大劑量和/或長療程派羅欣治療能否提高丙肝治愈率。先前采用佩樂能聯合利巴韋林治療12周以上無效的患者，接受下列四種方案中的一種：
這一里程碑式的研究還表明12周時的治療應答可以有力預測最終治療結果
本屆AASLD年會上發表的REPEAT研究最終結果表明：采用每周一次派羅欣（聚乙二醇干擾素α-2a）聯合每日利巴韋林治療，對于一些起初使用佩樂能（另一種通常用于治療丙肝的藥物）無效的患者，可以獲得病毒清除的效果。
這一結果給予那些初始治療失敗的丙肝患者再次治愈疾病的機會。此外，分析結果表明患者12周時的治療應答可以有力預測最終治療結果：大多數在12周時達到病毒不可測水平的患者可以獲得持續病毒學應答（SVR），提示治療成功。很少有在12周時檢出病毒的患者能夠獲得SVR。
“目前，丙肝治療領域中最大的問題之一是為先前治療失敗的患者尋找合適的治療方法。REPEAT研究是一項里程碑式的研究，解答了如何治療這些患者，結果顯示進一步采用派羅欣治療效果顯著。”美國芝加哥大學附屬芝加哥醫院肝病中心的主任、REPEAT研究主要負責人唐納德·詹森（Donald Jensen）教授說：“REPEART研究中的一項重要發現是：患者12周時的治療應答能夠有力預測最終治療結果，即使對肝硬化患者。即在治療12周時達到病毒不可測水平的患者，繼續治療預后良好。同樣，如果12周時仍能檢測出病毒的患者，不必再繼續治療。”
關于REPEAT研究
REPEAT研究（對佩樂能治療無效的患者采用派羅欣治療）從歐洲、北美和拉丁美洲共納入了950例患者，為了觀察大劑量和/或長療程派羅欣治療能否提高丙肝治愈率。先前采用佩樂能聯合利巴韋林治療12周以上無效的患者，接受下列四種方案中的一種：
·A組和B組給予派羅欣360微克/周，共12周，接著分別再給予180微克/周，共60周或36周。
·C組和D組分別給予派羅欣180微克/周，72周或48周。
·所有患者給予利巴韋林（1000/1200微克/天）聯合治療。
結果
·達到主要終點：持續病毒學應答（SVR），定義為治療結束后6個月血液中丙肝病毒RNA無法測出，A組（16%）明顯高于D組（9%）。
·綜合分析結果顯示72周治療組SVR為48周治療組的一倍（分別為16%和8%），治療成功率明顯提高。
·綜合分析顯示對于這些難治患者采用大劑量誘導與標準劑量相比并無明顯益處。
·12周時的應答率是治療成功與否的強烈預測因子。
·72周治療組中12周時病毒無法測出的患者中57%的患者繼續治療有效，而12周時仍能測出病毒的患者中只有4%的患者繼續治療有效。
·17%的患者在12周時病毒無法測出。
·4組患者不良反映的發生率和類型基本相當，中到重度血液系統影響也基本相當。加強治療組因不良反應和實驗室檢查異常停藥發生率高。肝硬化患者不良反應、早期停藥及劑量調整發生率均偏高。
丙型肝炎
丙肝是最常見的慢性血源性傳染病毒，主要通過血液或血制品傳播。全球共有1.8億丙肝患者，相當于HIV感染的4倍。它是引起肝硬化、肝癌和肝臟衰竭的主要原因，盡管許多丙肝患者能夠治愈。
派羅欣與利巴韋林聯合治療的療效
派羅欣與利巴韋林聯合療法是唯一一種優于其他普通干擾素聯合療法的長效干擾素聯合療法，獨立于病毒量對所有丙肝病毒基因型均有效。派羅欣與利巴韋林聯合療法治愈率明顯提高，大型隨機臨床研究顯示該聯合療法對難治性患者，如基因1型HCV、肝硬化和HIV-HCV合并感染患者，總體持續病毒學應答達到66%。
丙肝是最常見的慢性血源性傳染病毒，主要通過血液或血制品傳播。全球共有1.8億丙肝患者，相當于HIV感染的4倍。它是引起肝硬化、肝癌和肝臟衰竭的主要原因，盡管許多丙肝患者能夠治愈。
派羅欣與利巴韋林聯合治療的療效
派羅欣與利巴韋林聯合療法是唯一一種優于其他普通干擾素聯合療法的長效干擾素聯合療法，獨立于病毒量對所有丙肝病毒基因型均有效。派羅欣與利巴韋林聯合療法治愈率明顯提高，大型隨機臨床研究顯示該聯合療法對難治性患者，如基因1型HCV、肝硬化和HIV-HCV合并感染患者，總體持續病毒學應答達到66%。
TAG： 干擾素 AASLD 派羅欣 慢性乙肝
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