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素比伏專(zhuān)題 >> 替比夫定治療慢性乙型肝炎療效優(yōu)于拉米夫定
替比夫定治療慢性乙型肝炎療效優(yōu)于拉米夫定
- 來(lái)源： 百濟(jì)新特藥房網(wǎng) 發(fā)布時(shí)間：2006-12-11 16:11:00
1367例全球、多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示
北京地壇醫(yī)院 徐道振
2006年10月25日,美國(guó)食品與藥物管理局(FDA) 批準(zhǔn)了新型左旋核苷類(lèi)藥物替比夫定(telbivudine)用于治療慢性乙型肝炎。替比夫定是目前為止FDA批準(zhǔn)的第四個(gè)治療慢性乙肝的核苷(酸)類(lèi)似物,也是其中唯一一種屬于妊娠分類(lèi)B級(jí)的藥物。替比夫定(β-L-2’-脫氧胸腺嘧啶苷)對(duì)乙型肝炎病毒(HBV)DNA聚合酶具有特異性的抑制作用,而對(duì)人類(lèi)DNA聚合酶和其他人類(lèi)病毒的活性沒(méi)有影響,其良好的毒理學(xué)特性適合長(zhǎng)期治療,耐受性好,無(wú)線粒體毒性,不會(huì)引起基因變異、癌癥和畸形。替比夫定每日口服1次,吸收穩(wěn)定,不受進(jìn)食影響。在 一項(xiàng)Ⅱb 期研究中,替比夫定顯示了很強(qiáng)的病毒抑制作用,以及更高的ALT復(fù)常率。據(jù)此,研究者開(kāi)展了迄今為止規(guī)模最大的一項(xiàng)慢性乙肝治療藥物的全球性注冊(cè)試驗(yàn)——GLOBE研究,現(xiàn)介紹如下。
GLOBE研究材料與方法
入選標(biāo)準(zhǔn):該研究對(duì)象為HBeAg陽(yáng)性或陰性的慢性肝功能代償性乙型肝炎患者,年齡為16~70歲,均未曾應(yīng)用過(guò)核苷類(lèi)似物治療。篩選前研究對(duì)象HBsAg陽(yáng)性至少6個(gè)月,篩選時(shí)血清ALT水平升高[≥1.3~10×正常上限(ULN)];COBAS HBV擴(kuò)增監(jiān)測(cè)儀測(cè)定血清HBV DNA 水平≥106 copies/ml;隨機(jī)分組前12個(gè)月內(nèi)進(jìn)行肝活檢并顯示組織學(xué)特征與慢性乙型肝炎診斷相吻合。
研究設(shè)計(jì):篩選合格的患者按1:1隨機(jī)分為兩組,分別服用替比夫定600 mg/d和拉米夫定安慰劑,及拉米夫定100 mg/d和替比夫定安慰劑。
評(píng)估指標(biāo):主要療效指標(biāo)為“治療應(yīng)答”,即HBV DNA<105 copies/ml 和ALT復(fù)常或 HBeAg 轉(zhuǎn)陰(對(duì)于基線HBeAg陰性的患者,治療應(yīng)答定義為52周時(shí)血清HBV DNA 水平<105 copies/ml和ALT復(fù)常);次要療效指標(biāo)包括HBV DNA 水平與基線相比的下降值,HBV DNA達(dá)到PCR檢測(cè)不到的患者比例(檢測(cè)下限為300 copies/ml),HBeAg轉(zhuǎn)陰率或血清學(xué)轉(zhuǎn)換率 (僅針對(duì) HBeAg陽(yáng)性患者),及ALT 復(fù)常率。組織學(xué)應(yīng)答定義為Knodell壞死炎癥評(píng)分改善≥2分,且不伴Knodell纖維化評(píng)分增加,僅在52周時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:所有至少接受過(guò)一次研究藥物治療、基線后至少接受過(guò)一次隨訪的隨機(jī)入組患者,將被納入意向性治療(ITT)人群。主要數(shù)據(jù)分析是在所有患者完成52周和104周治療后,基于ITT人群進(jìn)行的分析。患者數(shù)據(jù)缺失作為未達(dá)到治療終點(diǎn)處理。
研究結(jié)果
該研究的ITT分析人群包括1367例患者,其中HBeAg陽(yáng)性患者921例,HBeAg陰性患者446例。680例患者被隨機(jī)分配服用替比夫定,其中HBeAg陽(yáng)性患者458例,HBeAg陰性患者222例;687例患者被隨機(jī)分配服用拉米夫定,其中HBeAg陽(yáng)性患者463例,HBeAg陰性患者224例。替比夫定組和拉米夫定組患者在年齡、性別、體重、基線HBV DNA水平、HBV基因型、基線ALT水平等方面均具有可比性。
1. HBeAg陽(yáng)性患者的治療結(jié)果
研究結(jié)果顯示,替比夫定可迅速、持久降低患者HBV載量,12周時(shí)對(duì)HBV的抑制效果已經(jīng)顯著優(yōu)于拉米夫定治療組(圖1),而104周時(shí)接受替比夫定治療的HBeAg陽(yáng)性患者保持了在52周時(shí)的所有病毒學(xué)療效指標(biāo)優(yōu)勢(shì),同時(shí)達(dá)到更好的ALT復(fù)常率。替比夫定治療52周的治療應(yīng)答率、組織學(xué)應(yīng)答率、HBV DNA較基線下降值和HBV DNA PCR檢測(cè)不到率(<300 copies/ml)分別達(dá)到75%、73.9%、-6.5log10 copies/ml和60%,均顯著高于拉米夫定組;而且,這種優(yōu)勢(shì)在治療104周時(shí)仍持續(xù)存在,同時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率增高的趨勢(shì)亦更加顯著(30% 對(duì)比 25%)(表1),特別是在基線 ALT ≥ 2×ULN的HBeAg陽(yáng)性患者中(表2),替比夫定組的HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別達(dá)到41%和36%,與拉米夫定相比具有顯著差異(P<0.05)。上述結(jié)果表明,替比夫定可有效治療HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝患者。
2. HBeAg陰性患者的治療結(jié)果
對(duì)于HBeAg陰性患者,替比夫定在病毒學(xué)指標(biāo)上同樣顯著優(yōu)于拉米夫定。8周時(shí)替比夫定組HBV載量的下降顯著大于拉米夫定組(圖2)。治療52周時(shí)HBV DNA 與基線相比下降的平均值及HBV DNA PCR檢測(cè)不到的百分比分別為 -5.2 log10 copies/ml和90%,與拉米夫定相比具有顯著優(yōu)勢(shì),而且這一優(yōu)勢(shì)可持續(xù)到104周(表3)。
3. 安全性分析
該研究結(jié)果顯示,治療52、104周時(shí)替比夫定與拉米夫定兩組間的不良事件發(fā)生率和特點(diǎn)相似;ALT升高在拉米夫定組更常見(jiàn),尤其在24~104周表現(xiàn)為中、重度ALT升高 (ALT > 500 U/ml ,或ALT升高伴膽紅素 ≥2×ULN)的患者比例在拉米夫定組為8.4% ,替比夫定組僅為2.8%;替比夫定治療組出現(xiàn)肌酸激酶升高的風(fēng)險(xiǎn)雖然略高于拉米夫定組,替比夫定組為12%,拉米夫定組為8%,但多數(shù)患者無(wú)特異性癥狀,不需要進(jìn)行治療干預(yù)。該結(jié)果表明,替比夫定具有良好的安全性。
4. 耐藥性分析
替比夫定組患者發(fā)生耐藥及因耐藥導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈在治療48、104周時(shí)均顯著少于拉米夫定組,所有的配對(duì)檢驗(yàn)均P<0.001。在治療最初的24周,替比夫定未出現(xiàn)病毒學(xué)反彈,目前發(fā)現(xiàn)的其耐藥相關(guān)突變僅為HBV DNA 聚合酶的M204I定點(diǎn)突變。
48周時(shí)根據(jù)研究方案的耐藥定義,即發(fā)生病毒學(xué)反彈(HBV DNA 重新升高至 >105 copies/ml,或者與基線值相差在 1 log10以?xún)?nèi))及基因測(cè)序證實(shí)耐藥變異存在,替比夫定組HBeAg陽(yáng)性和陰性患者的耐藥率分別為3%和2%;而拉米夫定組HBeAg陽(yáng)性和陰性患者耐藥率分別為8%和9%。
104周時(shí)根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)推薦的耐藥定義,即病毒學(xué)反彈(高于最低值1 log10)及基因測(cè)序證實(shí)耐藥變異存在,替比夫定組HBeAg陽(yáng)性和陰性患者累積耐藥率分別為21.6%和8.6%;而拉米夫定組HBeAg陽(yáng)性和陰性患者累積耐藥率分別為35.0%和21.9%。
然而進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),耐藥發(fā)生率與24周時(shí)的病毒抑制程度具有顯著的相關(guān)性,即24周時(shí)病毒載量小于檢測(cè)下限 (300 copies/ml)的患者在104周的耐藥發(fā)生率顯著低于24周時(shí)HBV DNA>103 copies/ml的患者,替比夫定組在24周HBV DNA<300 copies/ml的患者,104周時(shí)的耐藥率HBeAg陽(yáng)性患者僅為4%,HBeAg陰性患者僅為2%。
結(jié)論
替比夫定與拉米夫定治療HBeAg陽(yáng)性和陰性患者的104周結(jié)果表明,替比夫定可更迅速和持久地抑制HBV,具有更好的治療應(yīng)答率,HBV DNA 與基線相比下降的log10值更大,HBV DNA PCR檢測(cè)不到的比率更高,特別是在基線ALT ≥ 2×ULN人群中的HBeAg轉(zhuǎn)陰和血清轉(zhuǎn)換的比率更高。替比夫定組病毒學(xué)反彈和耐藥發(fā)生率更低,具有良好早期病毒學(xué)抑制(24周時(shí)達(dá)到HBV DNA PCR檢測(cè)不到)的患者104周時(shí)的累積耐藥率更低。此外, 24周時(shí)HBV DNA檢測(cè)有助于篩選易產(chǎn)生耐藥的患者,以便優(yōu)化治療方案。
來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)
TAG： 乙肝 抗病毒 替比夫定
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