張慧，喬麗曼，崔九虎，王增壽

(浙江溫州醫學院附屬第二醫院 溫州 325027)

 

 

    全球范圍內被批準用于活動性慢性乙型肝炎(CHB)治療的藥物有：干擾素(IFN)，是一種具有廣譜抗病毒和免疫調節作用的細胞因子，但其藥物適應征和安全性范圍非常有限。拉米夫定( 1amibudine，LAM)，一種特異性阻斷乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶的核苷類似藥物，已廣泛應用于臨床；阿德福韋(adefovir，ADV) ，我國于2005年3月批準其上市；恩替卡韋( entecavir，ETV)，2005年3月29日，美國藥品與食品管理局批準基上市已經成為治療的新希望。

    1、拉米夫定
    拉米夫定是新型核苷類似物，是目前對慢性 乙型肝炎治療最有效的一線藥物，它的作用機制為抑制病毒 D N A多聚酶和逆轉錄酶活性，并對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用。拉米夫定可迅速有效降低血清HBV DNA水平，但由于該藥不能清除細胞內HBV cccDNA的復制，停藥后復發率高。長期應用可導致病毒變異。

    拉米夫定是一個抑制病毒的藥物，并不能清除乙肝病毒，因為對乙肝病毒 cccDNA沒有作用，cccDNA在人體內的半衰期大約為 3～4年。 如果cccDNA持續存在，病毒就不會得到清除，停藥后必然復發。因此在應用拉米夫定時，其療效并不完全取決于藥物本身，還和病人對HBV的特異性免疫反應狀態及病毒毒力密切相關，對于特異性免疫反應弱的病人單獨應用拉米夫定很難達到清除病毒的目的，還要想辦法提高機體對HBV特異性免疫反應，可以考慮聯合應用胸腺肽、治療性疫苗及高效價乙肝免疫球蛋白等。

    2、阿德福韋
    阿德福韋是一種無環單磷酸脫氧腺苷類似物，被細胞內普遍存在的激酶磷酸化為具有活性作用的二磷酸鹽，此產物與酶的自然底物三磷酸脫氧腺苷(dATP)競爭，抑制乙肝病毒DNA聚合酶(乙肝病毒逆轉錄酶)，或通過整合到病毒鏈后使其發生鏈終止；阿德福韋本身也可直接整合到乙肝病毒鏈中，形成鏈終結子，因而阿德福韋具有較強的抑制HBV DNA復制的作用。不含磷酸基團的核苷類似物如拉米夫定、齊多夫定、司他夫定等依靠細胞核苷激酶轉化為活性三磷酸形式，但核苷激酶的表達有細胞種類及細胞周期的限制，其依賴淋巴細胞、巨噬細胞及單核細胞。并且這些細胞內的核苷激酶含量也較低。與以上核苷類抗病毒藥物不同，阿德福韋本身含有磷酸基團，在轉化為二磷酸鹽的過程中僅需兩步磷酸化修飾，且不依賴核苷激酶的表達，因此阿德福韋在多種細胞內有較強的活性。

    大規模臨床研究顯示，在治療HBeAg陽性和陰性慢性乙肝過程中。阿德福韋酯發生耐藥變異較晚，且發生率低。目前發現的變異類型中，rtN236T和rtA18V變異與阿德福韋酯的耐藥有關。體外研究發現， rtN236 T變異可致HBV對阿德福韋酯的敏感性降低4～14倍。阿德福韋酯抑制5O％病毒DNA復制的濃度(IC50)升至1 .49，是野生株的7.5倍。在HBeAg陽性患者中，阿德福韋酯治療3年的累計基因耐藥變異率為3.1％，而在 HBeAg陰性患者中 1、2、3、4、5年累計基因耐藥變異率分別為 0、3％、 11％、18％、28％。由于阿德福韋酯研究中對所有HBV-DNA陽性 (>1000拷貝/mL) 患者進行了基因耐藥檢測，并未排除初始治療應答不良的患者。因此目前看來，阿德福韋酯長期治療的耐藥發生率低不僅得到證實，而且其耐藥數據更可信。其他體外研究顯示，與阿德福韋酯耐藥相關的 rtN236T、rtA18V變異的HBV，DNA對拉米夫定敏感，但其敏感性降低了2～3倍。我們建議，對阿德福韋酯耐藥或變異的患者，可考慮采用拉米夫定及其他核苷( 酸) 類似物繼續治療。

    3、恩替卡韋
    本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽。三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15h,通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭,恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉錄酶) 的活性。

恩替卡韋是目前最新的抗乙肝病毒藥物，既克服了拉米夫定耐藥性高的問題，也彌補了阿德福韋酯起效慢的不足，但作為一個新藥在國內運用的臨床實踐還不夠——它對慢性乙肝的療效已經得到國內外專家與患者的認可，不過恩替卡韋的使用細節與不良反應有待更多臨床病例來詮釋。

    最后說明一點，抗病毒并不是治療乙肝的全部，抑制HBV DNA的同時更要注重保肝護肝(適當使用一些護肝藥，如復方靈芝顆粒、黃萱益肝散之類)與飲食作息等生活方式的調理，采用綜合的手段治療乙肝，達到延緩疾病發生進程，提高生活質量的目的。