摘要： 隨著人們對疾病治療觀念的轉變，治療的重點已經由直接殺傷外源性病原體轉向調整生物機體自身功能，從而免疫增強劑在醫學的應用引起廣泛的關注，免疫增強劑的研究已成為應用醫學最活躍的研究領域之一。雖然免疫增強劑的種類繁多，不下十幾類上百種，但是理想的免疫增強劑并不多見。本文介紹了4種常用免疫增強劑-礦物質硒，中草藥黃芪，微生物制劑卡介苗，抗寄生蟲藥物左旋咪唑的研究新動態，同時還介紹了4種熱門免疫增強劑-胸腺肽、核酸制劑、蜂花粉和熱休克蛋白的研究新進展，并對它們分別進行了分析評估。
　　前言：免疫增強劑是指單獨或同時與抗原使用時能增強機體免疫應答的物質。免疫增強劑的研究涉及免疫學和藥學的內容，是最近幾年應用醫學最活躍的研究領域之一。免疫增強劑的種類繁多，不下十幾類上百種,包括礦物質類，如硒、鋅等；中草藥類，如黃芪、白芍、蘆薈、當歸等；免疫佐劑類，如蜂膠、弗氏佐劑等；微生物制劑類，如卡介苗、霍亂毒素B亞單位等；維生素類，如維生素A、維生素Ｅ等；氨基酸類，如精氨酸、亮氨酸等；激素或激素樣物質類，如生長激素、胸腺肽等；核酸制劑類，如多（聚）核苷酸、免疫核糖核酸等；抗寄生蟲藥物類，如左旋咪唑、甲硝唑等；其它免疫增強劑，如干擾素、蜂花粉、熱休克蛋白等。本文重點介紹了8種免疫增強劑的研究新進展，同時對它們分別進行分析評估，并對免疫增強劑的研究發展進行了展望。
　　一：硒
　　硒是維持機體正常生命活動所必需的微量元素，在體內以多種生物活性形式參與機體多種生理功能的調節，其中一個重要功能就是增強機體的免疫力。
　　1、 硒的研究進展
　　有關硒的免疫增強功能研究已經很多，現在人們已經把眼光轉向硒的藥物制劑方面和有機硒的研制開發方面。在藥物制劑方面，人們已研制開發了納米硒。納米技術(nanotechnology）是21世紀科學技術的制高點，是在納米尺度（國際上公認0.1-100nm為納米尺度空間）對物質進行制備研究和工業化，利用納米尺度物質進行交叉研究和工業化的一門綜合性的技術體系。納米技術在藥物制劑方面的應用主要是納米粒的應用，納米粒可以改善難溶性藥物的口服吸收，可以靶向和定位釋藥，可以作為生物大分子的特殊載體。納米硒對小鼠免疫系統的保護研究已經取得了較理想的結果。在有機硒的研制開發方面，人們已開發了多種有機硒，如硒代甲硫氨酸(SeMet)、硒酵母等。有關硒酵母與亞硒酸鈉的生物學效率的比較，已通過試驗測出，如在改進奶牛、豬的缺硒狀況方面，硒酵母的效率要比亞硒酸鈉高3-6倍。與無機硒相比，有機硒具有低毒高效，易于機體吸收的特點。
　　另外，人們還發現補硒可以抑制癌癥的發生，相關作用機制有不少假說，包括對抗氧化損傷、影響免疫系統、刺激癌細胞凋亡等。硒抗癌可能不僅僅是一種機制在起作用，而是多種機制共同作用的結果，硒抗癌機制需進一步的研究。
　　2、 硒的評估
　　無機硒亞硒酸鈉是最常用的硒補充劑，尤其畜牧業應用更是廣泛。但由于亞硒酸鈉是毒性物質，稍一過量就會引起中毒，特別是幼齡動物更為敏感，且生物利用率不理想，這些都將大大限制亞硒酸鈉以后在實踐中的應用。當前，人們越來越傾向于使用高效低毒的有機硒，如硒酵母，有機硒將是未來的主導硒補充劑。
　　二：黃芪
　　黃芪是傳統補氣中藥，能補諸虛，可固可托，具有益氣、補虛、升陽等功效，大量研究表明黃芪具有明顯的免疫增強功能。
　　1、 黃芪的研究進展
　　黃芪多糖是中藥多糖的一種，而中藥多糖一直是近20年生命科學研究領域的研究熱點。人們發現中藥多糖具有免疫調節、抗腫瘤、抗病毒等多種藥理作用，其中最重要的當推免疫增強作用。實際上，長期以來人們對黃芪的研究也主要集中在黃芪多糖的免疫增強功能方面，而對黃芪其它成分的作用卻知之甚少。
　　有人從黃芪中提煉出黃芪黃酮、黃芪皂苷、黃芪多糖和黃芪揮發油四種成分，分別進行免疫功能測定：體內實驗中發現，黃芪四種成分對正常小鼠均具有不同程度的免疫增強作用，其中以黃芪皂苷的免疫增強作用最為突出，也提示黃芪的免疫增強作用可能是各個組分之間的協同作用；體外實驗中發現，黃芪不同成分的免疫增強活性強弱不同，在2.5-250μg/ml的濃度范圍內，黃芪黃酮、黃芪皂苷和黃芪揮發油均表現為顯著的雙向免疫調節作用，其中黃芪黃酮和黃芪皂苷的作用明顯強于黃芪揮發油，而黃芪多糖則表現明顯的濃度依賴性作用方式，對B淋巴細胞的增殖有明顯的促進作用，但對T淋巴細胞增殖無明顯作用。另外，本實驗還發現，黃芪黃酮、黃芪皂苷的免疫增強作用強于黃芪多糖，尤其是黃芪皂苷具有較強的免疫調節作用。有人還單獨對黃芪皂苷Ⅳ（ASI）的免疫功能進行了研究，發現ASI能夠促進小鼠T、B淋巴細胞的增殖和抗體生成，具有明顯的免疫增強作用。
　　2、 黃芪的評估
　　作為免疫增強劑或免疫調節劑，中草藥具有獨特的優勢，其卓越的雙向調節功能和較小的毒、副作用已得到世界醫學界的普遍認可。黃芪作為中草藥免疫增強劑的典型代表，其免疫增強功能已為人們所公認。無論在人，還是在動物，黃芪都將得到更廣泛的應用。
　　三：卡介苗
　　卡介苗（Bacilus Calmette-Guerin,BCG）是一種非特異性免疫增強劑，可增強巨噬細胞的吞噬活性，活化淋巴細胞，提高機體細胞免疫和體液免疫水平，是一種常用的免疫增強劑。
　　1、 卡介苗的研究進展
　　在卡介苗中起免疫增強作用的物質并非一種，而是多種有效成分在起作用。人們已從卡介苗中提取了多種組分，其中有卡介苗素（BCG-PSN）、卡介苗多糖（BCG-PSA）、卡介苗胞壁酰二肽（BCG-MDP）、卡介苗細胞壁骨架（BCG-CWS）、卡介苗甲醇提取殘余物（BCG-MER）等，并發現它們的作用不盡相同。卡介苗素和卡介苗多糖是良好的巨噬細胞激活劑，卡介苗胞壁酰二肽和卡介苗細胞壁骨架具有免疫佐劑功能，而卡介苗甲醇提取殘余物則對惡性黑色素瘤有較好的治療效果。有人還對卡介苗素和卡介苗多糖的免疫調節作用進行了比較，發現二者都能激活巨噬細胞，增強其吞噬功能，但卡介苗素的作用略強于卡介苗多糖，這可能與卡介苗素中的少量核酸類組分有關，這部分核酸類組分是否有免疫調節作用或與卡介苗素是否有協同作用還有待于進一步實驗論證。
　　2、 卡介苗的評價
　　卡介苗在人醫臨床主要用于輔助治療惡性黑色素瘤、急性淋巴細胞性白血病、肺癌、胃腸道癌腫等。在畜牧業，人們把卡介苗作為免疫佐劑，和疫苗同時使用，以提高疫苗的免疫效果，效果都較理想。卡介苗中成分復雜，使用時有一定的毒副作用，尤其做注射用，現人們傾向于提純卡介苗有效成分用于臨床實踐。
　　四：左旋咪唑
　　左旋咪唑是不僅具有廣譜的驅蟲效果，而且對機體具有良好的免疫調節功能，因此深受人們的重視，尤其在畜牧業有廣泛的應用。
　　1、 左旋咪唑的研究進展
　　左旋咪唑對T淋巴細胞增殖有明顯促進作用，對巨噬細胞功能也有明顯的增強作用，而對淋巴細胞則無明顯影響，這方面的研究已很多。現在人們對左旋咪唑的免疫調節活性作用機理進行了更深入的研究。
　　國外有人通過比較左旋咪唑、甲硝唑等5種含咪唑基團的化合物對人外周血淋巴細胞增殖的影響，發現左旋咪唑的免疫調節活性作用與咪唑基團有關，另外還發現咪唑類化合物可作用于cAMP磷酸酯酶，促進cAMP水解，從而促進淋巴細胞增殖。現公認左旋咪唑的免疫調節活性作用機理存在3個方面：一是左旋咪唑具有擬膽堿能樣活性，與咪唑基團有關；二是左旋咪唑能誘導機體產生各種淋巴因子；三是左旋咪唑的代謝產物具有清除自由基的功能。
　　2、 左旋咪唑的評價
　　左旋咪唑主要用于自身免疫病的治療，還可作為腫瘤治療的輔助用藥，但長期使用會導致肝功能損傷，粒細胞減少。左旋咪唑在畜牧業應用廣泛，但最近幾年歐盟和日本已禁止使用左旋咪唑作為肉雞飼料添加劑，這將大大限制其在我國畜牧業的應用。
　　五：核酸制劑
　　近年來，人們發現細菌DNA本身也是一種免疫佐劑，可有效地激活免疫效應細胞，介導這一作用的是一類具有特征性的短核苷酸序列，稱為免疫應激DNA序列（Immmuno-stimulatory DNA sequence，ISS）。ISS的發現以及對其生物學功能研究的不斷深入，擴展了人們對DNA生物學的新認識。
　　1、 核酸制劑的研究進展
　　免疫核糖核酸（immunogenic RNA,iRNA）是從被免疫機體的淋巴細胞、淋巴組織中提取的核糖核酸,具有傳遞細胞免疫和體液免疫信息的功能。由于iRNA具有超越種屬界限傳遞免疫功能的特點，因此有關它的基礎和應用方面的研究始終受到重視。國內iRNA的研究始于20世紀70年代，它的研究主要圍繞著腫瘤的治療，并已應用于腫瘤的臨床治療。
　　許多研究者認為，飲食核酸是維持機體正常免疫功能的必需營養成份。國外大量研究表明，當機體缺乏核苷酸時，免疫細胞的數量減少，免疫細胞的活性下降，抗體的形成也明顯下降；而補充核苷酸則有利于恢復免疫細胞功能和抗體的產生。國內有人對核酸口服液的藥理作用和安全性進行實驗，發現：核酸口服液具有調節機體免疫機能和植物神經系統功能的作用；急性毒性試驗和長期毒性試驗提示，核酸口服液無明顯毒副作用，應用安全，為長期應用提供了實驗依據。國內外大量實驗證明，給動物或人補充外源性核苷酸，不僅可以增強機體的免疫功能，有助于維持細胞和體液免疫應答，而且還能部分解除免疫抑制。
　　2、 核酸制劑的評估
　　作為免疫增強劑，核酸制劑的價格相對較高。在人上，以核苷酸為主要原料制成的人類免疫保健食品，日益為人們所青睞，具有廣闊的應用前景；在動物上，目前人們更傾向于把核酸制劑作為免疫佐劑，以提高疫苗的免疫效果。
　　六：蜂花粉
　　蜂花粉(beepollen)是蜜蜂采集的花粉粒,并在采集過程中加入花蜜和唾液,將花粉粘合而成的團狀物。蜂花粉是一種天然營養佳品,全部含有機體必需的14種微量元素,含有自然界中22種游離氨基酸中的20種,還含有較全面的維生素及生命活動不可缺少的各種物質,如磷脂、活性酶、生長素、核酸等，被譽為'完全營養素'。蜂花粉除具有較高的營養價值外，還是一種理想的免疫增強劑。
　　1、 蜂花粉的研究進展
　　當前，蜂花粉的研究主要是集中在其作為免疫佐劑的應用研究。美國卡林頓研究室與德克薩斯州Ａ＆Ｍ大學合作研究證明,花粉多糖與馬立克疫苗合用,可使免疫力的產生比僅接種馬立克疫苗提早3天,死亡率降低。國內有人用蜂花粉的花粉多糖提取液進行花粉多糖對新城疫弱毒苗、減蛋綜合癥和馬立克氏病免疫應答的影響等一系列對照試驗,結果顯示,花粉多糖可以提高抗體效價水平,使免疫力提早產生3-5天,免疫有效期延長20-70天,免疫應激減小。目前人們對玉米花粉多糖的研究較多：有人研究玉米花粉多糖對新城疫-減蛋綜合癥疫苗免疫效果的影響,結果表明,注射效果要優于口服效果,高劑量組效果優于低劑量組；還有人對玉米花粉多糖對豬瘟疫苗的免疫效果進行了實驗，結果表明多糖對疫苗免疫有一定的增強效果,且低劑量組(30mg)略優于高劑量組(90mg),使用花粉多糖使實驗組的血清抗體水平比對照組普遍升高,在實驗中期尤為明顯。大量研究證明蜂花粉有較好的免疫增強作用，是一種理想的免疫佐劑。
　　2、 蜂花粉的評估
　　蜂花粉的成分決定了它的開發利用可以朝著飼料添加劑和免疫增強劑這2個方向努力。蜂花粉作為飼料添加劑，不僅具有天然、無毒副作用的特性,符合現代畜牧業開發環保飼料的需要，而且營養成分豐富、全面，能起到全面促進機體新陳代謝的作用。蜂花粉作為免疫增強劑，不僅可以增強機體的體液免疫和細胞免疫，而且具有天然、無毒副作用的特性,符合現代藥物開發的需要，是一種理想的免疫增強劑。此外，我國擁有數量相當可觀的蜜粉源植物和蜂群，蜂花粉資源極為豐富。這些決定了蜂花粉在畜牧業中的開發利用潛力巨大,研究前景廣闊。
　　七：胸腺肽
　　1966年Goldstein首先從小牛胸腺中提取并命名胸腺素（肽）以來，人們對其進行了大量研究，研究表明：胸腺肽可以促進淋巴細胞的轉化，增強巨噬細胞的吞噬活性，對機體免疫機能既具有增強作用又有抑制作用，是一種高效的免疫調節劑。
　　1、 胸腺素研究進展
　　目前臨床使用的胸腺肽大多為注射液，這不利于其在臨床上的應用，口服胸腺肽更適合在臨床上應用。現在人們已轉向口服胸腺肽的研制開發，并取得可喜的成績。胸腺肽口服易被胃腸道中的酸和酶分解破壞而失活，如何保護胸腺肽不受酸和酶的破壞是口服胸腺肽的研制開發最大的難題。有人在胸腺肽中加脫氧膽酸鈉、微晶纖維素和淀粉，制成腸溶膠囊，可以使胸腺肽直接到達小腸，形成局部高濃度，使其大部分能被吸收，從而發揮更好的療效。還有人對口服胸腺肽結腸溶制劑的藥效學進行研究，結果表明：口服胸腺肽結腸溶制劑與胸腺肽注射劑一樣，同樣具有明顯增強并調節T細胞免疫功能的作用和效果。胸腺肽α1是人胸腺素第5組分中純化出來的一種生物因子，具有促進體內細胞因子的分泌及淋巴細胞功能的作用，早期主要用于肝炎、重癥細菌感染和免疫缺陷病的治療，近年來已用于腫瘤的治療。有人研究了胸腺肽α1對惡性腫瘤患者化療期間免疫功能的影響，結果表明：胸腺肽α1能明顯提高腫瘤患者的免疫功能，特別對提高NK細胞活性尤為明顯，并且沒有發現明顯的毒副作用，是一種低毒高效的免疫調節劑。
　　2、 胸腺肽的評估
　　胸腺肽是一種高效的免疫調節劑，主要應用于人醫臨床治療細胞免疫缺陷病、自身免疫性疾病、腫瘤等，尤其是用于腫瘤的輔助治療，并取得較理想的效果。胸腺素雖然免疫增強作用較好，但因其價格昂貴，在畜牧業中還很難大范圍的推廣應用。
　　八：熱休克蛋白
　　熱休克蛋白（Heat Shock Protein, HSP）是一組具有重要生理功能，高度保守的多肽類蛋白質家族，又稱為應激蛋白（Stress Protein）。
　　1、 HSP的研究進展
　　HSP的生物學功能廣泛，不僅表現在熱應激條件下參與細胞的抗損傷、修復和熱耐受過程，保護細胞生命活動，而且在蛋白質折疊、跨膜運輸、細胞骨架及核骨架穩定等方面發揮重要作用，HSP還參與免疫應答過程，在抗原受體成熟、抗原加工、呈遞等多方面起作用。
　　免疫應答過程中，細胞表面有功能抗原受體產生是免疫應答的物質基礎，現已證明熱休克蛋白BiP(Immunoglobulin heavy chain binding Protein)和GRP94(gp96)參與抗原受體肽鏈的折疊，促進正確裝配，阻止無功能中間體聚集，促進錯誤折疊的抗原受體的降解，保證有功能抗原受體的生成。免疫應答過程關鍵是抗原加工呈遞，可分為MHCⅠ類途徑和MHCⅡ類途徑，分別將抗原信息呈遞給CD8+T細胞和CD4+T細胞。熱休克蛋白不僅參與MHCⅠ類途徑，而且也參與MHCⅡ類途徑。大量研究證實，HSP在MHCⅠ類途徑的抗原加工呈遞中具有伴移抗原肽作用，體內外實驗證明，無論來自腫瘤細胞還是病毒感染細胞的HSP70提取物和GRP94(gp96)提取物能夠激發特異的抗腫瘤抗病毒T細胞反應。此外，還有人推測HSP70/HSC70通過保護并轉運抗原肽的作用而直接或間接參與MHCⅡ類途徑的抗原呈遞。
　　另外，HSP有一個重要功能就是參與腫瘤免疫。國內外研究發現許多腫瘤細胞表面可以高度表達或特異表達不同亞族HSP，而HSP的表達與腫瘤細胞的分化程度、癌基因及抑癌基因有著密切的內在聯系。現認為HSP具有伴移抗原肽的作用，腫瘤組織中提出的HSP-肽復合物可以作為腫瘤排斥抗原，誘導腫瘤特異性免疫，產生特異細胞毒性T細胞（CTL），特異性殺死腫瘤細胞，而且這種作用在同種間不受MHCⅠ類分子限制，這些為腫瘤疫苗的開發提供了新的思路。
　　2、 HSP的評估
　　HSP有多種生理功能，如應用于疫苗開發以提高免疫效果，但最大應用將可能是用于腫瘤免疫。HSP的某些機制還不是十分清楚，須做進一步的研究。隨著HSP某些機制研究的深入，HSP將引起更廣泛的關注。
　　

      展望：2001年12月11日，我國正式加入世界貿易組織（WTO），這是我國經濟發展的重大轉折點。21世紀，生命科學的蓬勃發展與人類返樸歸真、崇尚自然的科學熱潮，給中藥的振興提供了良好的機遇，中藥產業是我國醫藥行業的希望所在。中草藥已成為新藥研制開發的重要對象，像中藥多糖類藥物的研制開發已成為藥學領域的研究前沿。作為免疫增強劑或免疫調節劑，中草藥具有獨特的優勢，其卓越的雙向調節功能和較小的毒、副作用已得到世界醫學界的普遍認可，中草藥免疫增強劑將成為新世紀免疫增強劑研究的重點對象。但是由于大部分中藥工藝粗糙，劑型落后，有效成分不明確，而無法得到現代醫學的承認，這已嚴重影響了中藥產業的發展。建立科學化、標準化的研究體系，促進中藥制藥工業的發展，逐步實現中藥現代化，已成為當務之急。
　  免疫增強劑與現代高新技術的結合將產生巨大的實踐價值。納米技術是最近幾年發展起來的高新技術，現已應用于藥物制劑方面，可以減少機體對藥物的破壞、提高藥物靶向性、延長體內循環時間，從而達到提高藥效的目的。相關研究已取得了一定的進展，像納米硒、納米脂質體、納米中藥的研制開發，并取得了較理想的結果。現代高新技術的發展將給免疫增強劑的研制開發提供了新的契機。
　　免疫增強劑之間的聯合應用具有廣闊的發展前景。藥物之間的配伍使用是中醫的一個重要原則，但免疫增強劑之間的聯合應用不僅局限于中藥之間。國家病毒學研究所侯云德教授等，在應用黃芪粗提液與干擾素a2b聯合用藥上，獨樹一幟，成功地研制出了'復方干擾素合劑'，顯示黃芪與干擾素在體內體外均有協同作用，聯合應用可以提高流行性感冒效果，降低發病率70% 以上，效果明顯。'復方干擾素合劑'的成功研制給今后免疫增強劑的研制開發提供了新的思路。