點亮生命之道替莫唑胺(泰道)中國上市

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/2/18 9:59:00

編者按新年伊始,先靈葆雅(中國)有限公司將替莫唑胺

(泰道®,Temodal®)帶到了中國。1月19日,數百名神經外科學、腫瘤學和放療等領域的專家齊聚上海,共同見證了泰道在中國上市的時刻。

    腦膠質瘤一直是人類未能征服的腫瘤之一,被診斷為腦膠質瘤的患者就像進入了一個可怕的未知世界。雖然膠質瘤的發病率低于肺癌等其他惡性腫瘤,但其死亡率卻名列前茅,給患者的家庭和社會帶來了極大危害。

    泰道是一種口服新型細胞毒性烷化劑,具有廣譜抗腫瘤活性,可通過血腦屏障,生物利用度接近100%。循證證據證明,泰道可有效治療新診斷及復發的膠質母細胞瘤和間變性星形細胞瘤,延長患者生存期,而且安全性和耐受性良好。泰道在中國的上市,無疑為中國腦膠質瘤患者帶來了新的希望。

泰道®在世界

    上市會上,加拿大Rolando Del Maestro教授和Warren Mason教授同與會者分享了泰道相關國際研究結果。

    泰道同步放化療后輔助化療是新診斷膠質母細胞瘤患者生存的希望

    2005年Stupp在《新英格蘭醫學雜志》上發表了一項Ⅲ期臨床研究結果——對于新診斷的多形性膠質母細胞瘤(GBM)患者,在放療基礎上加用泰道,可使患者生存顯著獲益,但極少增加毒性反應。該研究共納入573例新診斷的GBM患者,隨機接受單純放療或放療加持續每天泰道(75 mg/m2體表面積/天,每周7天)治療,然后進行6個周期的泰道輔助化療(150~200 mg/m2,28天為1個周期,每個周期連續5天)。主要終點為總生存情況。中位隨訪28個月后,泰道加放療組患者中位生存期(OS)為14.6個月,單純放療組為12.1個月。泰道加放療組2年生存率為26.5%,而單純放療組僅為10.4%(圖1)。

    泰道治療復發性膠質瘤患者同樣療效顯著

    多中心臨床研究比較了泰道和甲基芐肼對復發性GBM患者生存的影響。結果顯示,泰道組患者6個月時無進展生存率(PFS,21%對8%,P=0.008)、總生存率(60%對44%,P=0.019)及總緩解率(45.6%對32.7%,P<0.05)均顯著高于甲基芐肼組。經泰道治療有效、復發時間在6個月以上的患者,也可以再次選用泰道治療復發疾病。

    Mason教授提出,對于放療后復發者應注意區分疾病假性進展(放療反應)和真性進展,一般在放療結束3個月內難以鑒別。接受放療+泰道治療者比單純放療者更易發生假性進展,放療+泰道治療后最初3個月內發生的假性進展一般多于真性進展。此外,泰道也能有效治療復發性間變星形細胞瘤和復發性間變少突膠質瘤。

    大量循證證據顯示,泰道是一種獨特的抗腫瘤藥物,對高級別膠質瘤、復發性高級別膠質瘤的療效均優于傳統化療藥物。并且,超過1000例患者的安全性研究證實,泰道安全性良好,可預測的骨髓抑制為其劑量限制性毒性反應,非血液學毒性反應輕微。

圖1 各治療組總體生存情況

泰道®來中國

    國內注冊臨床研究證實:泰道治療中國復發性GBM和AA患者同樣安全有效

    天津醫科大學總醫院楊樹源教授講述了由我國15家醫院共同開展的泰道對比司莫司汀治療復發性GBM和間變性星形細胞瘤(AA)的療效和安全性研究。

    這是一項隨機開放研究,共納入151例經常規治療后復發的GBM和AA患者,分別接受泰道[曾接受過化療者起始劑量為150 mg/(m2·d),未接受過化療者起始劑量為200 mg/(m2·d),連續給藥5天,每28天為1個周期)或司莫司汀[起始劑量為150 mg/(m2·d),每隔28天給藥1次]治療。評估兩組患者治療2、3和6個月的PFS和安全性。

    結果顯示,在意向治療(ITT)人群中,泰道組患者6個月的PFS顯著高于司莫司汀組(78.87%對55.88%,P=0.0423)。泰道組患者腫瘤緩解率和控制率也顯著高于司莫司汀組(表1)。

    在安全性方面,無論總不良事件還是藥物相關不良事件,泰道組發生率均顯著低于司莫司汀組。

    該研究在中國復發性GBM和AA患者中再次證實,泰道治療復發性GBM和AA的療效明顯優于司莫司汀——泰道組PFS和腫瘤客觀緩解率均明顯高于司莫司汀組,且藥物安全性好。該結果與國外臨床研究結果相似。

值得期待的中國臨床研究

    泰道在中國的臨床研究計劃還在不斷進行,其中腦膠質瘤和實體瘤腦轉移的治療將是兩個主要研究方向。

    START研究是在新診斷的GBM患者中比較泰道早期(術后15~28天)化療與術后5~10周泰道聯合放療的療效及安全性。實體瘤腦轉移的治療和預防研究則是為了評價泰道加標準方案治療和預防實體瘤腦轉移的療效和安全性。

表1 泰道組腫瘤緩解和控制率顯著高于對照組

泰道研發的重要里程碑

    ● 1984年:Stevens 合成泰道的有效成分替莫唑胺;

    ● 1984-87年:動物試驗證實替莫唑胺具有廣譜抗腫瘤活性和低毒特性;

    ● 1988-91 年:英國癌癥研究院下屬研發企業開展Ⅰ期試驗,發現替莫唑胺對人類惡性黑色素瘤和腦膠質瘤具有抗腫瘤活性;

    ● 1991-93 年:先靈葆雅公司獲得替莫唑胺在全球的開發經營權,進一步在全球開展Ⅰ期臨床試驗;

    ● 1994-96年:開展國際多中心關鍵性高級別惡性膠質瘤與晚期惡性黑色素瘤Ⅱ/Ⅲ期注冊臨床研究;

    ● 1999年:歐盟 EMEA和美國 FDA 先后批準泰道上市: 治療復發性GBM 和AA。此外,包括澳大利亞在內的 20 多個國家根據Ⅲ期臨床研究結果,還批準泰道用于治療晚期惡性黑色素瘤;

    ● 2005年:Ⅲ期臨床研究顯示,泰道聯合放療較單純放療顯著延長新診斷 GBM 患者的無病生存和總生存。這一成就也被ASCO評為2005年腫瘤治療領域重大進展之一。同年,FDA 和 EMEA 進一步批準泰道聯合放療用于治療新診斷 GBM;

    ● 2008年:泰道在中國上市。

專家寄語

    中國醫學科學院腫瘤醫院孫燕院士:近年來,腦膠質瘤的治療取得了一定進展。替莫唑胺對腦腫瘤有較好療效,所以腫瘤學界對該藥寄予厚望。希望中國的同道們在使用替莫唑胺的過程中積累一些更好的經驗,開展一些高水平、前瞻性臨床試驗,在循證醫學基礎上對全球腫瘤學進展做出貢獻。相信泰道(替莫唑胺)會給中國腫瘤患者,尤其是腦腫瘤患者帶來新希望。

    上海復旦大學附屬華山醫院史玉泉教授:國外資料顯示,替莫唑胺對腦膠質瘤療效很好。特別是不能手術者僅用替莫唑胺化療,也能獲得較好的生存結果。而且泰道和放療聯用效果更好。因此,泰道在中國上市對廣大腫瘤科和神經外科醫師以及腦腫瘤患者無疑是一個福音。希望泰道在中國的臨床應用取得好的效果,造福廣大患者。

    首都醫科大學附屬北京天壇醫院張俊廷教授:GBM是惡性程度最高的腦腫瘤,為了鞏固術后療效,多需輔助治療。對外科醫生而言,我們不僅希望通過輔助治療來鞏固手術成果,更希望獲得大量循證證據,加深對藥物療效的認識,推動醫學發展。希望泰道在中國上市,能使更多腦腫瘤術后患者從中獲益。

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