替莫唑胺聯合干擾素治療手術放療后膠質母細胞瘤的療效觀察

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/6/11 14:16:00

膠質母細胞瘤是一種極具侵襲性的腫瘤，傳統治療方法為腫瘤手術切除加放射治療。盡管隨著顯微神經外科手術技能的提高，原發腫瘤的切除更加徹底，但患者術后復發率仍然極高，而且復發時間短(一般在8個月之內)，自診斷后平均存活時間為9～I2個月，病情嚴重者平均存活時間僅為3~6個月。替莫唑胺(TMZ)是新型咪唑并四嗪類抗腫瘤藥，盡管近年國內外大量研究表明替莫唑胺對惡性星形細胞瘤和多形性膠質母細胞瘤療效較為確切，但是單獨使用替莫唑胺治療膠質母細胞瘤的總體療效仍有待提高。針對惡性腫瘤細胞增殖和轉移的不同環節合理的聯合用藥，將有利于進一步提高替莫唑胺治療惡性腦內腫瘤的療效。我們對聯合IFN-αlb治療手術放療后膠質母細胞瘤患者的有效性和安全性作了觀察，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 我院2003年2月至2006年1月共收治原發性膠質母細胞瘤16例，其中男 6例，女l0例，年齡29～67(42±9.5)歲。均經病理檢查確診，入選標準為：(1)病理證實為膠質母細胞瘤；(2)原發腫瘤切除并放療后1個月內；(3)年齡18～70歲；(4)血常規檢查基本正常；(5)無心、肺、肝、腎等臟器嚴重疾病或惡液質，無活動期感染性疾��；(6)無亞硝脲類烷化劑過敏史。

1.2 治療方法 于放療結束后立即開始化療。替莫唑胺(蒂清)給藥方案：每28d連續給藥5d為1個療程，共3～6個療程；第1個療程劑量為150rag／(rn2·d)，第2個療程及以后劑量為200mg／(rn2·d)，均空腹口服。IFN-αlb(北京三元基因工程有限公司產品)給藥方案500萬U肌注，每周1次，療程時間同替莫唑胺。

1.3 觀察指標 化療開始前1周、結束后1周分別予增強CT檢查，對比檢測殘余腫瘤體積。腫瘤體積=A×B×C／2(A、B分別代表腫瘤在CT上最大層面的長徑和短徑，C代表CT上的腫瘤層數)，根據腫瘤體積評價療效：(1)緩解，腫瘤體積縮小率>20％；(2)穩定，腫瘤體積縮小率<20％、無變化或腫瘤體積增大<20％；(3)進展，腫瘤體積增大>20％。其中緩解及穩定均計為有效�；熐昂蠓謩e行全腦脊液MRI檢查，以判斷是否存在腦脊液播散引起轉移性腫瘤。治療過程中觀察患者服藥后的臨床表現、不良反應，并進行血象及肝腎功能檢測，以判斷藥物的安全性。療程結束后隨訪20個月或截至患者死亡，記錄病例的存活期，計算1年存活率。

1.4 結果療程結束后10例患者腫瘤體積縮小或本穩定，治療有效率達62.5％；6例腫瘤體積增>20％，其中3例患者因腫瘤累及丘腦或腦干等深部結構，手術切除難度大，術后腫瘤殘留較多。l6例患者均未發現腦脊液播散轉移性病灶。多數患者用藥過程中出現可以耐受的惡心、嘔吐和乏力，偶爾出現低熱，必要時予以鹽酸恩丹西酮對癥處理，均可以緩解。3例患者出現白細胞輕度下降，予鹽酸小檗胺片治療后血象恢復正常。1例出現一過性輕度肝酶升高，予護肝治療后恢復正常。所有患者均未出現嚴重肝、腎功能損害，無1例難以耐受毒副反應而中斷治療。隨訪結果示本組患者生存時間為4～19個月，其中4例患者于觀察結束時仍存活，1年存活率為56.3％(9／16)。

2 討論

膠質母細胞瘤是中樞神經系統惡性程度最高的腫瘤之一，發病率占顱內腫瘤的10.2％，僅次于星形細胞瘤。傳統治療主要包括腫瘤切除和放射治療。但由于腫瘤侵襲性極強，手術切除基本上不可能徹底，術后復發率極高，而且復發時間較短，如果腫瘤位于腦表面或突入腦室，腫瘤細胞還可以發生腦脊液播散導致預后極差。膠質母細胞瘤傳統化療藥物(如環已亞硝脲、卡氮芥、長春新堿、甲基芐肼等)療效不甚確切，而且容易引起嚴重的肝腎毒性和骨髓抑制，大劑量使用甚至會危及生命。另外，化療藥物多為針劑，主要經靜脈或動脈給藥，長期用藥不方便。因此近年來傳統化療的臨床應用正在逐漸減少。

新型口服藥替莫唑胺在動物實驗和臨床研究中均取得了巨大的成功，為膠質母細胞瘤的治療提供了新方案。替莫唑胺作為一種烷化劑口服后可被完全吸收，生物利用度高，組織分布好，并且可以透過血腦屏障，故治療腫瘤的效果較好。盡管其也可產生劑量相關的骨髓毒性，但毒性較小，無蓄積的骨髓毒性，骨髓抑制一般為可逆性，因此也允許連續治療和增加療程。Stupp等報道的多中心、大樣本Ⅲ期臨床試驗結果表明替莫唑胺聯合放療能顯著提高GBM患者的中位生存期和2年存活率。

替莫唑胺的化療作用主要源于其對DNA的烷基化作用。鳥嘌呤的O6和N7位發生烷基化可引發DNA復制過程中子鏈DNA缺口形成并隨細胞分裂而逐漸積累最終阻礙復制啟動，從而導致細胞周期停滯在G2-M期，促使細胞發生凋亡。目前，盡管替莫唑胺是治療腦膠質瘤的最有效的細胞毒藥物之一，但單獨使用的總體反應率仍然較低。Natsume等的研究顯示，約70％的膠質瘤細胞表達甲基化鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(MGMT)，MGMT通過逆轉鳥嘌呤的O6和N7位甲基化從而使烷化劑失效。而Hegi等對MGMT沉默與替莫唑胺治療膠質母細胞瘤療效的關系的研究發現，MGMT促進子甲基化是替莫唑胺治療膠質母細胞瘤患者有效的前提。

IFN是最早被認識的具有抗腫瘤活性的人體蛋白質，屬于細胞因子家族，依其來源和結構不同分為α、β、γ三型，其中I型IFN(包括IFN-α、β)已經被證實可以作為烷化劑的增敏劑增強對腫瘤細胞的殺傷作用。其抗腫瘤的作用機制主要為：(1)通過提高NK細胞活性和抗體依賴性細胞的細胞毒作用以及增強腫瘤細胞表面MHC和TAA的表達從而增強機體抗腫瘤的免疫反應；(2)直接的抗細胞增值作用和抗血管生成作用；(3)作為放、化療增敏劑。Natsume及 Hermission等指出，p53基因能有效抑制MGMT基因啟動子活性，對p53基因的上調可能是IFN使對替莫唑胺具有抗性的膠質瘤細胞恢復敏感性的重要機制。Sanjiv等的研究表明，替莫唑胺與IFN不僅呈現出良好的協同作用以抑制腫瘤腦內轉移，而且兩者的藥代動力學沒有相互影響。

本研究結果顯示，替莫唑胺與IFN-α1b聯合化療對膠質母細胞瘤的治療有效率達62.5％，1年存活率為56.3％，其中4人生存期最長超過20個月，而且所有患者均未發現腦脊液播散轉移性病灶，表現出一定的協同作用。此外，替莫唑胺和IFN聯用亦具有較好的安全性，副作用相對其他藥物組合小，易于耐受，雖然治療過程中出現輕度的惡心、嘔吐、乏力和低熱，但予對癥處理后均得到緩解，而且療程結束后亦未出現嚴重肝、腎功能損害。Newlands等的I期臨床試驗證實了替莫唑胺的骨髓毒性反應呈劑量依賴型。Sanjiv等對替莫唑胺和IFN-α聯合化療的I期臨床研究表明替莫唑胺呈劑量依賴型線性藥代動力學，IFN-α的合用對其特性沒有改變。對于膠質母細胞瘤患者，IFN的應用可以下調高表達的MGMT增加膠質瘤細胞對替莫唑胺的敏感性，能在一定程度上改善替莫唑胺的長期、大量使用，從而減輕副作用。

綜上所述，本研究初步證實替莫唑胺與IFN-α1b聯合化療能有效地延緩膠質母細胞瘤復發，并且安全性和耐受性較好，但其確切療效仍有待于多中心、大樣本的前瞻性臨床實驗的進一步證實。

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