5-FU一直是治療晚期結直腸癌的主要藥物。延長5-FU滴注時間并聯合生物調節劑甲酰四氫葉酸(LV)較靜脈推注5-FU 可提高安全性和有效性,但長期中心靜脈插管可能增加導管相關感染的風險,并且延長住院時間。卡培他濱作為新型口服氟嘧啶甲氨酸酯劑,可被腫瘤組織中較高的胸苷磷酸化酶降解為5-FU,使腫瘤部位的藥物濃度明顯高于正常組織,成為一線單藥治療的理想藥物。
目前,國際上已進行多項卡培他濱治療晚期結直腸癌的臨床研究。其中,卡培他濱4周方案治療中國晚期或轉移性患者,已顯示了較好的療效和耐受性。例如,一項小型初步研究證實,患者PR率達27%;而另一項Ⅱ期臨床試驗顯示患者PR率為25%。然而,歐洲和美國的兩項大型Ⅲ期隨機臨床試驗結果表明,采用卡培他濱3周治療方案(口服卡培他濱1250 mg/m2,1天2次,連續服用2周,第3周休息;3周為一周期)一線治療晚期結直腸癌患者,其療效和安全性上均優于5-FU/LV(Mayo臨床方案,為結直腸癌標準治療方案)。之后,此方案一直作為聯合化療藥物,如依立替康、奧沙利鉑、西妥昔單抗和貝伐單抗聯用的基礎治療方案。
卡培他濱3周治療方案的療效和安全性
卡培他濱3周治療方案對中國晚期結直腸癌患者是否有明確療效,其安全性如何,目前尚不清楚。
我們入組64例29~74歲(中位年齡58歲)的晚期結直腸癌患者,其中33例結腸癌、26例直腸癌,轉移發生的部位包括肝臟、肺、淋巴結和其他部位。中位治療時間為174天,卡培他濱平均累計治療劑量為354 g,每天的劑量強度為1380 mg/m2。所有患者在完成治療后進行療效評估。療效評價依據RECIST指南,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)四個等級。不良反應評價按照NCIC-CTC標準,分為1級、2級、3級。
結果顯示,56%和34%的患者分別完成了8個和10個治療周期,其余患者因為出現進展性疾病、藥物不良反應和復發后手術補救而中斷治療。患者的PR率為31%,48%的患者病情穩定,總緩解率為37%(95% CI:26%~51%)。中位腫瘤進展時間(TTP)為5.8個月(95% CI:4.1~6.9個月)。中位總生存期為22.3個月(95% CI:17.8~29.5個月)。
常見的不良反應(所有分級)為手足綜合征(HFS,69%)、色素沉著(34%)、腹瀉(33%)、厭食癥(38%)、惡心(42%)和口腔炎(41%)。最常發生的3~4級不良反應為HFS(11%),但對患者采取中斷治療或減少藥物劑量后病情較易得到控制。治療中未出現4級腹瀉,只有1例患者出現3級腹瀉。1例患者出現腸梗阻。
結語
歐洲和美國的兩項大型隨機Ⅲ期臨床試驗顯示,采用卡培他濱方案一線治療晚期結直腸癌,患者PR率達26%。該研究也獲得了同樣證據,只是患者PR率略有所提高,為31%,這可能與入組患者身體狀況良好有關。此外,病情穩定的患者比例較高,使得病情控制率達到79%。而5.8個月的中位TTP也提示,卡培他濱3周治療方案非常適合中國晚期結直腸癌患者。
該研究的安全性評估結果表明,多數患者的不良反應為可逆且易于控制。與歐洲和美國的兩項大型隨機Ⅲ期臨床試驗相比,最常出現的不良反應事件HFS的發生率雖然略高(69
% vs. 54%),但是3級HFS的發生率則稍有所降低(14% vs. 17%)。
綜上所述,采用卡培他濱3周方案治療中國結直腸癌患者療效和安全性較好,患者比較耐受。未來將進一步探討卡培他濱3周方案在中國的應用,包括與其他化療藥物的聯用,以進一步提高其療效和安全性。