素比伏專題 >> 替比夫定的藥代動力學(xué)研究
替比夫定的藥代動力學(xué)研究
- 來源： 百濟新特藥房網(wǎng) 發(fā)布時間：2006-6-20 16:16:00
替比夫定的藥代動力學(xué)研究
江驥 胡蓓 王洪允 沈凱 Nathaniel A. Brown 周曉劍
【摘要】 目的 評價中國健康志愿者單次口服不同劑量替比夫定的藥代動力學(xué)特征以及多次給藥后的穩(wěn)態(tài)血漿藥代動力學(xué)。方法 42名年齡在18～40歲的健康志愿者，男32名，女10名，隨機分配到200、400、600、800mg 4個劑量組。其中600mg劑量組受試者接受單劑量和多劑量的研究。多劑量每日給藥，持續(xù)8d。采用HPLC-MS/MS法測定給藥前和給藥后不同時間替比夫定的血漿、尿液藥物濃度，并據(jù)此計算藥代動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果 在單次口服200、400、600、800mg片劑后，受試者的達峰時間分別為2.50、2.00、2.00h和2.50h；半衰期的平均值分別為（43.3±15.2）h、（49.1±14.4）h、（39.4±12.1）h和（46.7±20.8）h；血藥達峰濃度平均值分別為（1753.2±389.0）ng/ml、（2586.7±871.4）ng/ml、（3703.6±1219.0）ng/ml和（3454.6±953.9）ng/ml；曲線下面積的平均值分別為（12843.2±2925.6）ng.h-1.ml-1、（22948.9±5721.0）ng.h-1.ml-1、（26440.5±8938.1）ng.h-1.ml-1以及（28820.9±7912.9）ng.h-1.ml-1；血漿清除率（600mg）為（6545.6±1504.4）ml/h；多次給藥后的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示，在600mg/d的給藥劑量下，連續(xù)給藥8d后，平均穩(wěn)態(tài)藥時曲線下面積為（26123.9±7196.3）ng.h-1.ml-1，平均血藥濃度為（1088.5±299.8）ng/ml，血藥達峰濃度和曲線下面積蓄積因子分別為1.02±0.21和1.23±0.26。結(jié)論 受試者口服替比夫定以后，吸收較為迅速，給藥后的2～3h即達到峰值。在200mg至800mg劑量范圍內(nèi)，血漿中替比夫定的藥代動力學(xué)參數(shù)均呈現(xiàn)出一定的規(guī)律。替比夫定在受試者體內(nèi)有輕微蓄積。
替比夫定（β-L-2′-脫氧胸腺嘧啶，LdT，Tel-bivudine）是美國Idenix制藥有限公司開發(fā)的一種能高度特異性抑制乙型肝炎病毒（HBV）復(fù)制的左旋核苷[1]。多項臨床研究已經(jīng)證明替比夫定治療慢性乙型肝炎患者包括中國患者的療效和安全性[2-5]。該藥目前已在全球陸續(xù)上市。本研究是隨機、開放、平行的單中心藥代動力學(xué)研究，目的在于研究中國健康男女受試者在單劑量口服200、400、600、800mg替比夫定后的藥代動力學(xué)特性以及每日口服600mg替比夫定后的穩(wěn)態(tài)血漿藥代動力學(xué)特性。
資料與方法
1. 受試者選擇：42名健康受試者，男32名，女10名，年齡（29.3±5.0）歲，身高（1.67±0.08）m, 體重（62.4±7.2）kg；平均體重指數(shù)為22.3±1.4。受試者的生命體征、心電圖、血壓、血尿常規(guī)和肝腎功能等檢查結(jié)果均正常，無藥物過敏、吸煙史，研究前4周內(nèi)未服用任何其他藥物。女性受試者均為妊娠試驗陰性。在研究開始以前，每位受試者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。研究用藥由美國Idenix制藥有限公司提供，規(guī)格為200mg/片。42名健康受試者被隨機分為4個治療組，在200、400、800mg劑量組中每組有10名受試者，在600mg劑量組中有12名受試者。各組受試者于研究第1天分別單次口服不同劑量的替比夫定，即200、400、600mg或800mg。采集受試者在給藥前和給藥后120h內(nèi)的系列血樣。
2. 方法：從研究的第6天開始，受試者每天1次口服替比夫定600mg，連續(xù)8d。從第7天開始，采集受試者服藥之前的血樣，以監(jiān)測替比夫定的當(dāng)日血藥峰濃度（Cmax）。在研究的第13天，采集受試者單次給藥后0到120h的系列血樣，用于穩(wěn)態(tài)血漿藥代動力學(xué)研究。
采樣時間點依次為：0（給藥前）、0.5、1、2、3、4、8、12、16、20、24、28、32、48、72、96h和120h。每個時間點采集前臂靜脈血5ml，抽取的血樣收集在肝素化的試管中。血樣收采集后，在1h內(nèi)進行低溫離心分離血漿，凍存于-30℃冰箱。
在研究的第1天（只針對600mg給藥組受試者），分段收集給藥前和給藥后0～32h內(nèi)不同時間點的所有尿樣后，將尿樣分裝并貯存于-30℃冰箱內(nèi)待測。研究過程中沒有受試者中途退出。替比夫定血藥、尿藥濃度的測定采用已經(jīng)通過了方法學(xué)考核的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（HPLC-MS/MS）的方法進行。
3. 統(tǒng)計學(xué)方法：用WinNonlin（Pharsight 4.0.1）藥代動力學(xué)軟件按照非房室模型的方法進行計算。
結(jié) 果
中國健康受試者口服200、400、600mg和800mg 替比夫定片劑后的平均藥-時曲線圖見圖1，2。口服替比夫定片劑后，藥物吸收迅速，約在給藥后2～3h即Cmax。受試者的藥代動力學(xué)參數(shù)見表1。42名受試者的藥-時曲線的外推面積（AUCt～∞）均小于總面積的15%。對600mg組受試者尿樣中的替比夫定濃度數(shù)據(jù)分析的結(jié)果表明，12名受試者單劑口服600mg替比夫定片劑后，在給藥前0到給藥后32h內(nèi)，替比夫定原型藥物經(jīng)腎的平均累積排泄量為(145.2±50.8)mg，腎排泄分?jǐn)?shù)為24.2%±8.5%，腎清除率為（6545.6±1504.4）ml/h。本研究中未觀察到不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。
討 論
替比夫定作為新的核苷類藥物已經(jīng)在臨床研究中顯示了其獨特的優(yōu)越性[2-4]，臨床上的療效和安全性與其代謝動力學(xué)特性密切相關(guān)。在本研究設(shè)計中，考慮到替比夫定的半衰期較長，如果選擇隨機、單劑量交叉的方案將會導(dǎo)致每一個劑量組交叉時需要太長的清洗期，從而不僅會增加由于時間周期太長導(dǎo)致的試驗誤差，也會因此導(dǎo)致較多的受試者的脫落。因此采用了隨機、平行組設(shè)計。此外，選擇600mg進行多劑量的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)研究是基于國外相關(guān)藥代動力學(xué)研究和Ⅱ、Ⅲ期臨床研究方案來考慮的[3, 4]。
本研究顯示結(jié)果，中國健康受試者在口服替比夫定以后，吸收較為迅速，給藥后的2～3h即達到峰值。在200～800mg劑量范圍內(nèi)，血漿中替比夫定的藥代動力學(xué)參數(shù)均呈現(xiàn)出一定的規(guī)律。其中，達峰時間和半衰期均不隨劑量的增加而改變；在200～600mg的范圍內(nèi)，藥物的峰濃度與給藥劑量呈明顯的劑量相關(guān)，與這一結(jié)果相比，在800mg劑量組中的Cmax和AUC0～t的增加與口服劑量間的線性關(guān)系不明顯。經(jīng)我們采用Power模型，對在200～800mg劑量范圍內(nèi)的線性和劑量依賴關(guān)系的評價結(jié)果來看，替比夫定的血漿Cmax和AUC0～t的增加與給藥劑量遞增不呈典型的線性比例關(guān)系。替比夫定的人種間差異是值得關(guān)心的事情。
Zhou等[5]報道了一項在美國健康受試者中進行口服600mg劑量的藥代動力學(xué)參數(shù)。在單劑給藥的情況下美國健康受試者的AUC(0～24h)，Cmax，達峰時間以及半衰期分別為20.5mg.ml-1.h-1、3 mg/ml、3h和39h。穩(wěn)態(tài)時的AUC(0～24h)、Cmax分別為28mg.ml-1.h-1和3.4mg/ml。這些結(jié)果均與在中國人中研究的相似。替比夫定在中國人與美國人之間不存在明顯的種族差異。Zhou等[6]還報道了在慢性乙型肝炎病毒感染者在口服不同劑量替比夫定以后的藥代動力學(xué)情況，所得到的結(jié)果除了有更大的變異范圍以外，基本上與正常人的藥代參數(shù)相似。Zhou等[7]在研究中發(fā)現(xiàn)進食對一組健康受試者替比夫定藥代參數(shù)有影響。他的研究結(jié)果證實，進食對于該藥物的達峰時間、峰濃度、半衰期以及AUC等參數(shù)均無明顯影響。這一特性亦為該藥物的臨床使用提供了有益參考。
鑒于替比夫定較長的消除相半衰期，以每次600mg、每天1次口服給藥時呈現(xiàn)出輕度的藥物蓄積。從本組受試者600mg劑量的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示，Cmax和AUC蓄積因子分別為1.02±0.21和1.23±0.26（RCmax為穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與單次給藥后的最大血藥濃度比值；RAUC為穩(wěn)態(tài)后的藥時曲線下面積AUCss與單次給藥后的藥時曲線下面積的比值）。就這些藥代動力學(xué)特性而言，以每次600mg每天1次的劑量口服的治療方法，對于維持藥物的有效濃度是有益的，尚未發(fā)生由于藥物濃度輕度升高而導(dǎo)致的不良事件增加的現(xiàn)象。
參 考 文 獻
1 Bryant ML, Bridges EG, Placidi L, et al. Antiviral L-nucleosides specific for hepatitis B virus infection. Antimicrob Agents Chemother, 2001, 45: 229-235.
2 Lai CL, Lim SG, Brown NA, et al. A dose-finding study of once-daily oral telbivudine in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B virus infection. Hepatology, 2004, 40: 719-726.
3 Lai CL, Leung N, Teo EK, et al. A 1-year trial of telbivudine, lamivudine, and the combination in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2005, 129: 528-536.
4 Hou JL, Yin YK, Xu DZ, et al. A phase III comparative trial of telbivudine and lamivudine for treatment of chronic hepatitis B in Chinese patients: first-year results. In Proceedings of the Shanghai-HongKong International Liver Congress, Shanghai, 2006.
5 Zhou XJ, Fielman BA, Lloyd DM, et al. Pharmacokinetics of telbivudine in healthy subjects and absence of drug interaction with lamivudine or adefovir dipivoxil. Antimicrob Agents Chemother, 2006, 50: 2309-2315.
6 Zhou XJ, Lloyd DM, Chao GC, et al. Absence of food effect on the pharmacokinetics of Telbivudine following oral administration in healthy subjects. J Clin Pharmacol, 2006, 46: 275-281.
7 Zhou XJ, Lim SG, Lloyd DM, et al. Pharmacokinetics of telbivudine following oral administration of escalating single and multiple doses in patients with chronic hepatitis B virus infection: Pharmcodynamic implications. Antimirob Agents Chemother, 2006, 50: 874-879.
TAG： 替比夫定 乙肝 乙型肝炎
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