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普拉克索的神經(jīng)保護(hù)作用
- 來(lái)源： 百濟(jì)新特藥房網(wǎng) 發(fā)布時(shí)間：2009-6-18 11:28:00
——史洪潤(rùn) 孫 斌 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(100853)
摘要 對(duì)抗帕金森病藥非麥角類多巴胺(DA)受體激動(dòng)劑—普拉克索（Pramipexole）可能的神經(jīng)保護(hù)作用進(jìn)行綜述。
研究中發(fā)現(xiàn)麥角類的多巴胺(DA)受體激動(dòng)劑，如溴隱亭 (Bromocriptine)、協(xié)良行(Pergolide)及克瑞帕(Cripar)等具有神經(jīng)保護(hù)作用。非麥角類受體DA激動(dòng)劑普拉克索等，對(duì)DA能神經(jīng)元也具有神經(jīng)保護(hù)作用。如果DA激動(dòng)劑具有神經(jīng)保護(hù)作用的假說(shuō)確實(shí)成立，這對(duì)延緩帕金森病(PD)的病程、推遲致殘和延長(zhǎng)患者生命是十分重要的。
普拉克索的功能特性
普拉克索化學(xué)名為2-氨基-4，5，6，7-四氫一6一丙基氨苯噻唑二鹽酸鹽。其對(duì)DA受體D2類具有直接作用，對(duì)D3受體的親和力7倍于D2、D4受體。在鼠和猴的動(dòng)物模型中，分別顯示出其減少運(yùn)動(dòng)行為和減輕氟哌啶醇所致的運(yùn)動(dòng)障礙。此外，普拉克索具有很強(qiáng)的抗氧化功能，其分子結(jié)構(gòu)使其具有接受電子的能力。Hall等研究證實(shí)其半數(shù)氧化電位約為350mV(50％ oxidized at a potential of approximately 350mV)。研究證明，它可減少DA能神經(jīng)元的丟失。動(dòng)物試驗(yàn)及臨床研究提示，普拉克索能對(duì)抗PD所致的神經(jīng)功能障礙。
普拉克索的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制
抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)
1．抑制DA代謝，減少DA釋放與攝取 PD由于DA神經(jīng)元缺失造成DA產(chǎn)量不足，而存活的DA神經(jīng)元代償性的增加神經(jīng)介質(zhì)的釋放。從而DA再攝取的增加，同時(shí)伴有單胺氧化酶(MAO)活性的增加。實(shí)際上使功能已經(jīng)低下的黑質(zhì)DA神經(jīng)元的氧化應(yīng)激反應(yīng)增加。左旋多巴的利用取決于DA神經(jīng)元對(duì)其的攝取與轉(zhuǎn)化為DA的作用。左旋多巴治療增加DA的合成與釋放，尚可能通過(guò)驅(qū)動(dòng)DA再攝取而促進(jìn)存活DA神經(jīng)元的氧化損傷。DA激動(dòng)劑則是直接興奮突觸后DA受體；此外，許多DA激動(dòng)劑通過(guò)興奮DA自身受體(為D2受體)，抑制存活DA神經(jīng)元的DA釋放、代謝，并抑制相應(yīng)增強(qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。普拉克索以劑量依賴方式減少紋狀體的細(xì)胞外DA及其代謝產(chǎn)物 (DOPAC、3-MT和HVA)，其減少體內(nèi)DA的釋放作用可被非特異的D2受體阻滯劑氟哌啶醇所抑制，而不被D1受體拮抗劑SCH23390所抑制；這種作用可能為普拉克索通過(guò)DA自身受體，抑制DA神經(jīng)元自身活化(firing)，從而減少DA釋放和代謝的結(jié)果。
研究發(fā)現(xiàn)缺血后紋狀體DA神經(jīng)元對(duì)DA再攝取增加，此與缺血引起DA釋放及氧自由基增多、脂質(zhì)過(guò)氧化損傷紋狀體-黑質(zhì)神經(jīng)末梢，導(dǎo)致遲發(fā)黑質(zhì)神經(jīng)元胞體退行性變的觀點(diǎn)相一致；普拉克索可抑制DA的再攝取，使黑質(zhì)神經(jīng)元的遲發(fā)性脫失減少40％～50％。此與普拉克索自身受體的激動(dòng)效能相吻合。
2．間接抗氧化作用：普拉克索分子具有接受電子的能力，其非活性的S[+]立體異構(gòu)體也具有神經(jīng)保護(hù)作用，支持四氫-丙基-氨苯噻唑結(jié)構(gòu)在神經(jīng)保護(hù)中發(fā)揮作用。Hall等測(cè)定普拉克索半數(shù)氧化電位，結(jié)果也證實(shí)其完全具備對(duì)氧化的易感性，可能通過(guò)對(duì)二價(jià)鐵離子(Fe2+)的螯合作用，間接抑制Fe2+通過(guò)Fenton反應(yīng)對(duì)羥自由基的非酶性催化，從而減少自由基產(chǎn)生。此外，普拉克索還通過(guò)增加還原型谷胱甘肽的貯存而發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用。但在沙土鼠模型中普拉克索未能減輕非DA能的海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的變性。故是否具有直接抗氧化作用，尚需進(jìn)一步研究。
3 抑制線粒體轉(zhuǎn)換通道的開放：線粒體轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial transition pore，MTP)為非選擇性高傳導(dǎo)率的通道，位于線粒體內(nèi)膜上，在功能上與Ca2+通道同源；其開放導(dǎo)致線粒體滲透性轉(zhuǎn)變 (permeability transition，PT)或線粒體大幅度腫脹；此通道開放受到膜電位的調(diào)控，井受到眾多物質(zhì)的激動(dòng)或拮抗，如Ca2+和磷酸鹽、氧化劑及自由基(如NO)等。PT在氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞死亡中發(fā)揮著作用。MTP開放可以被電子傳遞鏈 (ETC)的抑制和氧反應(yīng)族 (reactive xygen species，Ros)所誘導(dǎo)，因此可能參與和ETC缺陷或氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的神經(jīng)變性病的細(xì)胞死亡。
1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)MAO催化為具有神經(jīng)毒性作用的1-甲基-4-苯基吡啶離子 (MPP+)。其通過(guò)DA轉(zhuǎn)運(yùn)體選擇性聚集于DA神經(jīng)元線粒體中，繼發(fā)抑制線粒體復(fù)合物I，導(dǎo)致ATP合成的損害以及有毒的自由基產(chǎn)生，可以在靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類引起PD。MPP+主要神經(jīng)毒性作用可能在于其打開MTP的能力。PD存在有線粒體復(fù)臺(tái)物I的活性降低，以致線粒體功能障礙引起細(xì)胞捅亡，殺傷黑質(zhì)DA神經(jīng)元。普拉克索能夠以濃度依賴方式抑制Ca2+和磷酸鹽或MPP+介導(dǎo)的MTP的開放，從而減少與氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的細(xì)胞死亡，而發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用。
抑制細(xì)胞凋亡 研究已證實(shí)PD患者黑質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的存在。Ozawa等認(rèn)為PD線粒體脫氧核糖核酸(mtDNA)的易脆性是黑質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的主要原因。mtDNA斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷細(xì)胞，使形成跨膜電位的電化學(xué)梯度消失，MTP開放，釋放CPP32細(xì)胞凋亡蛋白酶激活因子(caspase-3)進(jìn)人胞質(zhì)，使多聚ADP核糖聚合酶(PARP)斷裂，隨后DNA斷裂，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。P53為轉(zhuǎn)錄因子，caspase-3為凋亡的關(guān)鍵酶。通常認(rèn)為P53蛋白的產(chǎn)生是DNA損傷后發(fā)生凋亡的主要因素之一。經(jīng)普拉克索預(yù)處理后可明顯增加SH-SY5Y細(xì)胞抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，未影響凋亡原(促凋亡基因)Bax、Bak和 Bad水平，且抑制P53表達(dá)以及caspase-3、PARP的斷裂。認(rèn)為此作用在抗MPP+誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起更強(qiáng)的作用。
激活營(yíng)養(yǎng)活性 Carvey等提出普拉克索具有激發(fā)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，可能誘導(dǎo)可轉(zhuǎn)移的、可溶性的營(yíng)養(yǎng)因子的形成。在研究普拉克索減輕左旋多巴對(duì)中腦培養(yǎng)物的不良反應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)含有普拉克索的中腦前端被蓋培養(yǎng)物(rostral mesencephalic tegmentum，RMT)的培養(yǎng)基與培養(yǎng)基中普拉克索濃度有依賴關(guān)系，增加受者RMT培養(yǎng)物的TH(酪氨酸羥化酶)免疫反應(yīng)細(xì)胞總數(shù)。而用頂葉皮質(zhì)培養(yǎng)物所進(jìn)行的條件培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移研究中，則無(wú)此現(xiàn)象。從而認(rèn)為TH細(xì)胞計(jì)數(shù)增多與轉(zhuǎn)移因素?zé)o關(guān)。由于頂葉皮質(zhì)不接受DA神經(jīng)分布、不具備DA受體，不是DA神經(jīng)元的靶結(jié)構(gòu)，頂葉對(duì)DA神經(jīng)元不提供營(yíng)養(yǎng)環(huán)境。故而認(rèn)為RMT條件培養(yǎng)基含有一種營(yíng)養(yǎng)活性物質(zhì)，而頂葉皮質(zhì)的條件培養(yǎng)基則不具備。
最初認(rèn)為，可能如同腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)一樣的蛋白質(zhì)自身營(yíng)養(yǎng)因子，通過(guò)受體介導(dǎo)或抗氧化作用的結(jié)果，或?yàn)閮烧叩穆?lián)合作用，促進(jìn)這 一營(yíng)養(yǎng)活性的產(chǎn)生，對(duì)“自身環(huán)境作用”發(fā)揮效能。熱滅活(6o℃水浴1 h)研究的結(jié)果支持 RMT培養(yǎng)物的產(chǎn)生，而頂葉皮質(zhì)不產(chǎn)生的一種熱不穩(wěn)定的活性作用的觀點(diǎn)。隨后應(yīng)用抗 BDNF和抗GDNF中和試驗(yàn)研究未能減少條件培養(yǎng)基的轉(zhuǎn)移作用，并用微孔超析離心過(guò)濾法研究證實(shí)此活性物的相對(duì)分子質(zhì)量約為30000左右。SDS凝膠電泳分析顯示3條可能有意義的區(qū)帶。在標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照培養(yǎng)基有1條為35000區(qū)帶，其與普拉克索共同孵化的培養(yǎng)基中增多，而在MPP+預(yù)處理并與普拉克索共同孵化的培養(yǎng)基中缺乏。其有利于中腦培養(yǎng)物中DA神經(jīng)元的生長(zhǎng)。由于在抑制神經(jīng)膠質(zhì)生長(zhǎng)的神經(jīng)基質(zhì)培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的中腦腹側(cè)培養(yǎng)物，仍存在普拉克索劑量依賴性反應(yīng)。因此，認(rèn)為此營(yíng)養(yǎng)括性可能為DA 自身營(yíng)養(yǎng)因素。但未能排除另外兩條區(qū)帶(3l 000，55 000)為受普拉克索調(diào)節(jié)的神經(jīng)抑制性蛋白因子的可能性。總之，對(duì)此營(yíng)養(yǎng)活性有待進(jìn)一步研究。
受體在普拉克索神經(jīng)保護(hù)中的作用
協(xié)良行為D1與D2受體激動(dòng)劑，對(duì)D2的作用顯著高于D1；溴隱亭也是D2受體激動(dòng)劑，對(duì)D1有不完全的激動(dòng)或拮抗作用。相對(duì)而言，普拉克索對(duì)D3受體具有完全的親和力，對(duì)D2、D4也有親和力。前已述及D2受體(自身受體)可能在普拉克索減少體內(nèi)DA釋放中發(fā)揮作用。此外有人認(rèn)為普拉克索的神經(jīng)保護(hù)作用不能與前兩者分享，且與其以D3受體的親和特性相。Carvey等研究表明，其顯著的以劑量依賴方式減少TH細(xì)胞缺失的能力，而前兩者則缺少。缺乏 DA受體親和性的非活性S[+]普拉克索立體異構(gòu)體，也具有神經(jīng)保護(hù)作用，但遠(yuǎn)低于S[-]普拉克索，認(rèn)為對(duì)受體的親和力僅起部分作用。
在 Kitamura等對(duì)SH-SY5Y細(xì)胞進(jìn)行Talipexole（為D2受體激動(dòng)劑）的神經(jīng)保護(hù)研究中，使用選擇或非選擇性DA受體亞型拮抗劑均未抑制其保護(hù)作用。從而認(rèn)為Talipexole神經(jīng)保護(hù)作用非受體介導(dǎo)。但 SH-SY5Y細(xì)胞表達(dá)D2受體，普拉克索對(duì)D3受體的作用未能顯示，而且未同時(shí)進(jìn)行DA受體亞型拮抗劑抑制普拉克索神經(jīng)保護(hù)作用的研究。同時(shí)進(jìn)行的普拉克索神經(jīng)保護(hù)研究，卻肯定了普拉克索具有抑制MPP+誘導(dǎo)的R0S產(chǎn)生及細(xì)胞凋亡而對(duì)SH-SY5Y細(xì)胞產(chǎn)生的保護(hù)作用。小腦顆粒細(xì)胞培養(yǎng)中也顯示出其對(duì)非酶性或DA受體介導(dǎo)的抗氧化、阻滯DA的毒性作用。因而，普拉克索或許具有非受體介導(dǎo)和受體介導(dǎo)的雙重作用機(jī)制。對(duì)D3受體在神經(jīng)保護(hù)中的作用，有待研究。
綜上所述，普拉克索具有抑制DA代謝、抗氧化、抑制線粒體轉(zhuǎn)換通道開放、抗細(xì)胞凋亡以及激發(fā)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性等神經(jīng)保護(hù)作用；DA受體可能在普拉克索對(duì)神經(jīng)的保護(hù)中發(fā)揮作用。
TAG： 普拉克索 神經(jīng)保護(hù) 帕金森
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