森福羅專題 >> 普拉克索的臨床應(yīng)用及安全性
普拉克索的臨床應(yīng)用及安全性
- 來源： 百濟新特藥房網(wǎng) 發(fā)布時間：2009-6-18 11:22:00
——武力勇 賈建平 (首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053)
摘 要 普拉克索為新一代非麥角堿類選擇性多巴胺D2和D3受體激動劑。該藥能有效改善早期及晚期帕金森病的運動癥狀，延緩和減輕左旋多巴相關(guān)運動并發(fā)癥的發(fā)生和程度，并能緩解帕金森病伴發(fā)的抑郁癥狀。普拉克索的不良反應(yīng)輕微，不引起肺纖維化等并發(fā)癥，但其 所致的幻覺、嗜睡和突然入睡等不良反應(yīng)值得臨床醫(yī)師重視，以加強臨床用藥的安全性。
關(guān)鍵詞 普拉克索；帕金森病；安全性
自20世紀(jì) 60年代至今，左旋多巴一直是治療帕金森病(PD)的最基本、最有效的藥物。但該藥存在2個問題：(1)多巴胺相關(guān)不良反應(yīng)如療效減退、 “開一關(guān)”現(xiàn)象和運動障礙；(2)臨床前試驗證實左旋多巴對多巴胺能神經(jīng)元可能有毒性作用。這樣，多巴胺受體激動劑就應(yīng)運而生，多巴胺受體激動劑分為2種：麥角堿類和非麥角堿類多巴胺受體激動劑，前者有溴隱亭、培高力特等，后者則包括普拉克索 (pramipexole，商品名Mirapex和Sifxo1)和羅匹尼 羅 (ropinirole)等。多巴胺受體激動劑治療PD可以延遲多巴胺相關(guān)不良反應(yīng)如“開一關(guān)”現(xiàn)象和運動障礙的發(fā)生。麥角堿類多巴胺受體激動劑的一些少見但嚴(yán)重的不良反應(yīng) (例如胸腔、心包、腹腔積液，心臟瓣膜病以及肺纖維化等)限制了其臨床使用。在由英國國家慢性疾病合作研究中心(NCC-CC)所編寫的英國PD臨床治療指南中，多巴胺受體激動劑雖然作為A類推薦，但培高力特被推薦作為二線藥物使用。
非麥角堿類多巴胺受體激動劑普拉克索，對早期和晚期帕金森病均有效。該藥于20世紀(jì)90 年代末期在歐美國家上市，至今已有10年臨床應(yīng)用史，在國內(nèi)則上市不久。本文擬對該藥的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)、用藥安全性等進行討論，以增加臨床醫(yī)師對其的認(rèn)識。
1 藥理學(xué)
普拉克索化學(xué)名為一水合二鹽酸(S)-2-氨基-4，5，6，7一四氫-6-丙胺一苯并噻唑，分子式為C10H17N3S·2HCl·H2O。體外研究顯示，普拉克索對多巴胺D2受體的特異性較高，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于麥角堿類多巴胺受體激動劑如溴隱亭、培高力特。對多巴胺D3受體的親和力大于D2和D4受體，它與D3受體的這種結(jié)合作用與帕金森病的相關(guān)性不明確，可能和其抗抑郁作用有關(guān)。其治療PD的機制，目前認(rèn)為與激活紋狀體的多巴胺D2受體有關(guān)。
普拉克索對α2-腎上腺素能受體有中度親和力，對α1和β腎上腺素能、乙酰膽堿、多巴胺 D1受體或 5一羥色胺(5-HT)受體沒有親和力或親和力非常低。
2 藥代動力學(xué)
普拉克索口服吸收迅速完全，最高血濃度在服藥后2 h出現(xiàn)。絕對生物利用度>90％，與食物同時服用不會降低其吸收，但會降低其吸收速率。在人體內(nèi)，普拉克索的血漿蛋白結(jié)合率很低(<20％)，分布容積很大(500 L)；清除半衰期年輕健康志愿者為8 h，老年志愿者約為12 h。與老年健康志愿者相比，PD患者的清除半衰期要延長30％左右。90％的普拉克索以原形從腎臟排泄。
3 臨床應(yīng)用
3．1 早期PD
4項安慰劑對照臨床試驗證實了普拉克索治療PD運動癥狀的有效性。德國的前瞻性臨床觀察研究證實普拉克索對PD的運動不能、僵直以及震顫等癥狀的療效。最為嚴(yán)謹(jǐn)、觀察時間最長的研究當(dāng)屬美國和加拿大帕金森病研究小組 (PSG)進行的為期4年的多中心、雙盲、平行、隨機對照研究，該研究比較了普拉克索和左旋多巴作為單藥治療早期PD長期療效；主要結(jié)局變量為：首次出現(xiàn)多巴胺能并發(fā)癥 (療效減退、運動障礙和“開關(guān)”運動波動)的時間，統(tǒng)一帕金森病評估量表(UPDRS)和生活質(zhì)量量表的變化。治療2年后分析研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)；普拉克索組多巴胺能并發(fā)癥的發(fā)生率(28％)明顯低于左旋多巴組(51％)(OR值0.45，P<0.001)；與基線期相比，普拉克索組2年后UPDRS總分提高了4.5分，明顯低于左旋多巴組(9.2分)(P<0.001)。治療4年后分析發(fā)現(xiàn)：普拉克索組運動障礙的發(fā)生率(24.5％)明顯低于左旋多巴組(54％)(OR值 0.37，P<0.001)，普拉克索組療效減退的發(fā)生率(47％)明顯低于左旋多巴組(62.7％) (OR值 0.68，P=0.02)。但普拉克索組運動時發(fā)僵的發(fā)生率(37.1％)大于左旋多巴組(25.3％)(P=0.01)；與基線期相比，普拉克索組4年后UPDRS總分改善[(-3．2±17.3)分]要低于左旋多巴組[(2.0±15.4) 分](0.03)。另外，2組之間生活質(zhì)量的改善無統(tǒng)計學(xué)差異。
研究提示，雖然普拉克索在緩解PD癥狀方面略遜于左旋多巴，但普拉克索可以明顯降低多巴胺能運動并發(fā)癥的發(fā)生。由于年輕PD患者出現(xiàn)多巴胺能運動并發(fā)癥的可能性高于老年患者，因此，年輕PD患者應(yīng)早期使用普拉克索單藥治療。
3．2 晚期PD
1995年就有報道稱，普拉克索治療晚期PD有效。1997年美國Lieberman等發(fā)表了一項雙盲、安慰劑對照多中心研究的結(jié)果，該研究旨在評價普拉克索對正在接受左旋多巴治療并且已經(jīng)出現(xiàn)癥狀波動的晚期PD患者的療效和安全性。研究共納入了360例患者，結(jié)果顯示，普拉克索能改善患者“開”和“關(guān)”期間的運動癥狀，減少“關(guān)”的時間以及減輕“關(guān)”期間癥狀的嚴(yán)重程度，減少左旋多巴的用量。國內(nèi)的一項為期12周的普拉克索治療帕金森病的多中心、隨機、雙盲、溴隱亭對照臨床研究網(wǎng)發(fā)現(xiàn)，在UPDRS II～Ⅳ總評分變化≥30％的受試者比例、研究者整體臨床評價和藥物的起效時間等方面，普拉克索均優(yōu)于溴隱亭(P<0.05)。
歐洲進行了一項旨在評價普拉克索對于晚期PD患者長期療效的多中心、雙盲、安慰劑對照研究，該研究共納入了354例正在接受左旋多巴治療并且有癥狀波動的晚期PD患者，其中174例患者接受普拉克索和左旋多巴治療，180例患者接受安慰劑和左旋多巴治療，觀察時間最長達57個月。研究結(jié)果顯示：普拉克索可使UPDRS II和Ⅲ部分的總分提高30％，每天可減少2．5 h癥狀波動中“關(guān)”的時間；普拉克索還可明顯緩解靜止性震顫。不僅如此，普拉克索組中39.1％的患者減少了左旋多巴的用量，而安慰劑組則只有12.8％。以上研究表明，普拉克索作為左旋多巴的附加治療對于晚期PD有效。
3．3 PD合并抑郁癥
薈萃分析發(fā)現(xiàn)，高達40％-50％PD患者合并抑郁癥。抑郁是PD患者生活質(zhì)量下降的獨立危險因素，可增加照料者的負(fù)擔(dān)，因此，治療PD患者的抑郁具有很重要意義，多項研究均證實普拉克索具有抗抑郁作用。德國的一項開放性研究共納入了657例正在接受左旋多巴治療的PD患者，其中22.5％PD患者有中度到重度抑郁，44.6％有輕度抑郁，經(jīng)普拉克索9周治療后中度到重度抑郁的比例降至6.8％，而輕度抑郁則降為37.6％，該研究認(rèn)為普拉克索能治療抑郁和改善快感缺乏 (抑郁癥的核心癥狀之一)。但該研究為開放性研究，并未設(shè)立對照組，也不能確定是由于改善了患者多巴胺能相關(guān)運動障礙而出現(xiàn)繼發(fā)性抗抑郁作用，還是該藥本身就有直接的抗抑郁作用。
意大利的一項為期12周的多中心平行對照研究則克服了上述研究設(shè)計的不足，67例無多巴胺相關(guān)運動波動和運動障礙的PD伴抑郁癥患者被隨機分入普拉克索組 (1.5-4.5mg／d)和舍曲林組 (50mg／d)。研究結(jié)果顯示，雖然2組治療后漢密爾頓抑郁量表 (HAMD)得分均明顯下降，但普拉克索組患者抑郁癥痊愈（HAMD得分≤8）的比例 (60.6％)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于舍曲林組 (27.3％)(P=0.006)。該研究提示普拉克索的抗抑郁作用略優(yōu)于經(jīng)典的抗抑郁藥，普拉克索本身就有直接的抗抑郁作用。其抗抑郁作用可能與其對皮質(zhì)一額葉以及邊緣系統(tǒng)D3受體的激活有關(guān)，而麥角堿類多巴胺受體激動劑由于并不作用于D3受體，因此不具有抗抑郁作用。
3．4 神經(jīng)保護作用
雖然體外試驗證實普拉克索具有神經(jīng)保護作用，使用正電子發(fā)射計算機掃描 (PET)或單光子發(fā)射計算機掃描 (SPECT)作為研究手段的臨床試驗也發(fā)現(xiàn)普拉克索可能有神經(jīng)保護作用，但由于研究方法的缺陷，目前并不能確定普拉克索在臨床上是否有神經(jīng)保護作用，是否能延緩PD的進展。英國的PD臨床治療指南也并不推薦普拉克索作為神經(jīng)保護劑使用。
4 安全性
4．1 藥物不良反應(yīng)
普拉克索較常見 (>5％)的不良反應(yīng)有：頭暈、嗜睡、惡心、便秘、厭食、視物異常、上腹部不適、體位性低血壓(無癥狀性)等。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，普拉克索上述不良反應(yīng)的發(fā)生率與左旋多巴相比沒有統(tǒng)計學(xué)差異。
4．1．1 幻覺
在3項治療早期PD的雙盲、安慰劑對照試驗中，普拉克索組幻覺的發(fā)生率為9％(35／388)，而安慰劑組為2.6％(6／235)。在4項治療晚期PD的雙盲、安慰劑對照試驗中，普拉克索組出現(xiàn)幻覺的概率為16.5％(43／260)，而安慰劑組為3.8％(10／264)。高齡增加了普拉克索出現(xiàn)幻覺的危險。對于<65歲的晚期PD患者，服用普拉克索出現(xiàn)幻覺的概率是服用安慰劑的3.5倍，而>65歲的晚期PD患者則為安慰劑的5.2倍。
4．1．2 嗜睡和“突然入睡”
德國的研究發(fā)現(xiàn)，非麥角堿類多巴胺受體激動劑嗜睡的發(fā)生率略高于麥角堿類，嗜睡容易發(fā)生于服藥后1-2h。研究者建議，患者在普拉克索加量的階段最好不要駕駛汽車，緩慢加量可避免嗜睡的發(fā)生。研究者并不主張禁止服用普拉克索的患者駕駛汽車。
文獻報道，普拉克索可引起“突然入睡”，患者常在進行日常活動時“突然入睡”，盡管有些患者入睡前曾感困倦，但高達91％的患者入睡前并無困倦感。有睡眠疾病、PD病程長以及合用左旋多巴的患者容易出現(xiàn)“突然入睡”。Mirapex的藥品說明書提出如下警示：應(yīng)當(dāng)告知患者服用普拉克索可能出現(xiàn)困倦，并特別詢問患者是否有能增加“突然入睡”的危險因素：如服用鎮(zhèn)靜藥物、患有睡眠疾病以及服用能增加普拉克索血濃度的藥物 (如西米替丁)。已經(jīng)發(fā)生過嗜睡和(或)突然睡眠發(fā)作不良反應(yīng)的患者，必須避免駕駛或操作機器，而且應(yīng)該考慮降低劑量或終止治療。
4．1．3 纖維化
目前還沒有普拉克索可引起腹膜后纖維化、肺浸潤、胸腔積液和胸膜增厚的報道，但這些不良反應(yīng)可見于麥角堿類多巴胺受體激動劑，且為不可逆性的，可能與這些藥物激活5-HT2b受體有關(guān)。
4．2 藥物相互作用
4．2．1 細(xì)胞色素 P450(CYP)
由于普拉克索不被CYP代謝，因此影響CYP代謝的藥物并不能改變普拉克索的代謝。普拉克索對CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1和CYP3A4沒有抑制作用，可以抑制CYP2D6，但只有普拉克索的血藥濃度高于最大治療血藥濃度時，這種抑制作用才會發(fā)生。
4．2．2 左旋多巴
左旋多巴不改變普拉克索的藥代動力學(xué)。普拉克索雖然不改變左旋多巴的血漿濃度時間曲線下面積 (AUC)或清除速度，但會增加左旋多巴的最高血濃度（Cmax）和減少達峰時間（Tmax）。因此，建議當(dāng)普拉克索與左旋多巴合并用藥時，應(yīng)適當(dāng)減少左旋多巴劑量。
4．2．3 其他藥物
西米替丁能使普拉克索的AUC增加50％，半衰期增加40％。與利他林、苯丙胺和單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)合用可能會增加多巴胺能不良反應(yīng)。與抗高血壓藥、抗精神病藥以及三環(huán)類抗抑郁藥合用可能會增加體位性低血壓的發(fā)生率。
總之，普拉克索作為新一代非麥角堿類選擇性多巴胺D2和D3受體激動劑，能有效改善早期及晚期帕金森病的運動癥狀，延緩和減輕左旋多巴相關(guān)運動并發(fā)癥的發(fā)生和程度，并能緩解帕金森病伴發(fā)的抑郁癥狀，可用于帕金森病的單藥或輔助治療。但普拉克索所引起的幻覺、嗜睡和突然入睡等不良反應(yīng)也值得臨床醫(yī)師重視。
TAG： 普拉克索 臨床應(yīng)用 安全性 帕金森
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