利魯唑片屬苯噻唑類化合物，l996年作為谷氨酸釋放抑制劑被用于治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis)。國(guó)外許多實(shí)驗(yàn)室從整體、離體和分子水平探討了利魯唑在麻醉、神經(jīng)保護(hù)、抗驚厥、抗抑郁、鎮(zhèn)痛和抗依賴等方面的藥理作用及其作用機(jī)制。本文根據(jù)近年來(lái)的文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)利魯唑片的藥理作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

    神經(jīng)元保護(hù)作用及其臨床應(yīng)用

    在與興奮性神經(jīng)毒性相關(guān)的多種神經(jīng)元損傷動(dòng)物模型中，證實(shí)利魯唑具有較強(qiáng)的神經(jīng)元保護(hù)作用。在大腦動(dòng)脈閉塞小鼠模型中，手術(shù)30 mill后注射利魯唑(4和8 nag•kg～，ip)，結(jié)果大腦皮層的損傷分別為(94±12)和(73 4-15)衄3，顯著小于對(duì)照組(139 4-8)刪n3¨J。鉗夾沙鼠兩側(cè)頸動(dòng)脈造成大腦半球缺血，手術(shù)后0．5，4．5，24和48 h注射利魯唑15 d后，腦組織活檢發(fā)現(xiàn)利魯唑能顯著減少因缺血缺氧造成的海馬CA1區(qū)錐形細(xì)胞壞死；以二苯羥乙酸喹寧酯為放射配體，在沙鼠腦缺血模型中用放射自顯影技術(shù)檢測(cè)CA1區(qū)內(nèi)的毒蕈堿受體量，發(fā)現(xiàn)其顯著減少，而利魯唑處理后能明顯提高CA1區(qū)內(nèi)的毒草堿受體數(shù)量；同時(shí)。皮層腦電圖顯示利魯唑與對(duì)照組相比顯著改善缺血造成的腦皮層電活動(dòng)的抑制。利魯唑的這些神經(jīng)元保護(hù)作用與其抑制谷氨酸的釋放相關(guān)。在自由落體致大鼠彌漫性腦損傷實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，利魯唑?qū)δX創(chuàng)傷早期出現(xiàn)的腦組織水腫與谷氨酸釋放量和對(duì)照組相比均明顯降低。

    利魯唑片神經(jīng)元保護(hù)作用的臨床應(yīng)用

    肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥是以脊髓、腦干及皮層運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性、退行性病變，而感覺(jué)性神經(jīng)、膀胱及腸功能不受影響為特征的疾病。其病因可能與遺傳、神經(jīng)生長(zhǎng)因子缺乏、免疫功能異常及谷氨酸對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元產(chǎn)生的興奮性毒性作用有關(guān)。利魯唑片通過(guò)抑制谷氨酸的釋放，影響MDA受體功能而成為第一個(gè)能延長(zhǎng)肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥病人存活時(shí)間的藥物。在隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)中[引，156名患者分別Vl服利魯唑片100 nag或安慰劑。以肌肉功能、呼吸功能、是否必須氣管切開(kāi)和死亡為指標(biāo)觀察了利魯唑片對(duì)肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的治療作用，為期l2個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)組間生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，對(duì)照組生存率為58％，而利魯唑片組生存率為74％。試驗(yàn)結(jié)束后仍以存活率為指標(biāo)對(duì)病人進(jìn)行了隨訪(最長(zhǎng)21個(gè)月)，結(jié)果顯示，兩組間存活率的差別仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)照組存活率為37％，利魯唑片組存活率為49％。

    研究表明，利魯唑的作用機(jī)制可能與其影響多種受體和離子通道功能相關(guān)，至少通過(guò)4條途徑產(chǎn)生作用：(1)穩(wěn)定電壓依賴性鈉通道；(2)通過(guò)激活G蛋白而抑制ca2 內(nèi)流；(3)減少谷氨酸的釋放；(4)抑制Ⅳ一甲基．D．天冬氨酸(舳A)受體功能。目前，利魯唑片在臨床應(yīng)用中與其他興奮性氨基酸受體拮抗劑相比其副作用要小得多，雖然僅用于肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的治療，但大量整體和離體的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床及基礎(chǔ)研究提示利魯唑片有較大的開(kāi)發(fā)前景。

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