徐嚴，王江濱，徐杰，焦健，張永貴，季尚瑋，趙平，郭宏華，李巖，周長玉

（吉林省長春市中日聯誼醫院消化內科，吉林長春 130033）

 

　　慢性乙型肝炎的疾病進展率高，肝硬化年發生率為2.1%-6.0%，進展為肝硬化后，其發生失代償和并發肝癌的年發生率分別高達4.4%和3.0%。抑制病毒能夠明顯延緩疾病的進展，甚至可使已經發生肝硬化的病理損傷發生逆轉。本研究觀察恩替卡韋治療104例乙型肝炎肝硬化患者96周的臨床療效及肝組織學的變化，以評價恩替卡韋抗病毒治療乙型肝炎肝硬化的意義。

　　資料與方法
　　１、對象：選擇2006年6月至2007年6月就診于長春市中日聯誼醫院消化內科的104例乙型肝炎肝硬化患者，給予恩替卡韋治療。患者診斷符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》中乙型肝炎肝硬化臨床診斷標準，并以Child-Pugh分級評估患者的肝功能水平，疾病進展標準參照Liaw等提出的標準：Child-Pugh評分升高≥2分，或出現肝細胞性肝癌、自發性細菌性腹膜炎、靜脈曲張出血、或因肝臟疾病引起死亡則被判定為出現疾病進展。肝組織學改善標準為Knodell壞死性炎癥評分比基線降低≥2分，且纖維化未加重（纖維化加重定義為Knodell纖維化評分升高≥1分）。患者均未接受過抗病毒治療并符合下列條件：（1）代償期乙型肝炎肝硬化患者：HBeAg陽性者，HBV DNA≥10⁵拷貝/ml；HBV HBeAg陰性者，DNA≥10⁴拷貝/ml，ALT正常或升高。（2）失代償期乙型肝炎肝硬化患者：DNA≥10³拷貝/ml，ALT正常或升高。（3）排除甲型、丙型、丁型及戊型肝炎病毒及人類免疫缺陷病毒感染，并排除嗜酒等因素。全部患者口服恩替卡韋0.5mg/d，連續口服96周時總結臨床療效。

　　2、檢測方法：（1）血清甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒及人類免疫缺陷病毒標志物檢測：采用酶聯免疫吸附法，試劑盒購自上海科華生物工程股份有限公司。（2）肝功能生物化學指標檢測：采用全自動生物化學分析儀，試劑購自美國貝克曼公司。（3）HBV DNA定量檢測：采用實時熒光定量聚合酶鏈反應檢測血清中HBV DNA含量。最低檢測下限為1.0x10³拷貝/ml。試劑盒購自中山大學達安公司。（4）HBV基因型檢測：采用PCR微量板核酸雜交酶聯免疫法，試劑盒購自廣州藍星生物科技開發公司。

　　3、觀察指標：患者接受治療前檢測血清HBV DNA水平、生物化學指標及HBV血清學標志物。治療至第4周及第12周檢測生物化學指標及HBV DNA水平，以后每12周檢測一次血清HBV DNA水平、生物化學指標及HBV血清學標志物。治療前接受肝組織學檢查患者通過肝組織學活動指數（Knodell HAI評分）對病情進行評價，并且在抗病毒治療96周后進行復查。

　　4、統計學分析：計量資料采用平均數±標準差（x±S）表示，率的比較采用x²檢驗，相關性分析采用Pearson相關系數。
　　結果

　　1、一般資料：104例乙型肝炎肝硬化患者平均發病年齡（41.5±10.6）歲，男性77例，女性27例，HBeAg陽性72例，HBeAg陰性32例。有37例乙型肝炎肝硬化患者治療前、后行肝組織學檢查，患者平均年齡（38.8±8.1）歲，男性26例，女性11例，HBeAg陽性24例。

　　恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者96周療效：HBeAg陽性或HBeAg陰性患者治療至4周時，HBV DNA水平均明顯下降，且隨著治療時間的延長HBV DNA水平進行性下降，至96周時平均下降幅度分別達到5.0log₁₀及5.3log₁₀，HBV DNA未檢出率分別達到97.2%及100%；ALT復常率隨著治療時間的延長逐漸升高，治療至96周時分別達到75%及93.8%；72例HBeAg陽性患者治療96周時HBeAg消失率及血清學轉換率分別為33.3%及13.9%，見表1。

 

 

 

　　1、不同基因型乙型肝炎肝硬化患者恩替卡韋治療的療效：104例乙型肝炎肝硬化患者中，C基因型HBV感染者64例（61.5%），B基因型28例（26.9%），其他基因型12例（11.5%）。B基因型HBV感染者HBV DNA未檢出率、ALT復常率及HBeAg血清學轉換率分別為28例（100.0%）、23例（82.1%）及3例（14.3%）；C基因型HBV感染者HBV未檢出率、ALT復常率及HBeAg血清學轉換率分別為62例（96.9%）、50例（78.1%）及6例（14.0%），B、C基因型HBV感染者HBV未檢出率、ALT復常率及HBeAg血清學轉換率比較，差異均無統計學意義。

　　2、不同程度乙型肝炎肝硬化患者恩替卡韋治療96周后的疾病進展情況：104例乙型肝炎肝硬化患者Child-Pugh評分：Child-Pugh A級患者31例（29.8%），Child-Pugh B級患者52例（50%），Child-Pugh C級患者21例（20.2%）。Child-Pugh C級患者有2例（9.5%）出現疾病進展，Child-Pugh B級患者有1例（1.9%）出現疾病進展，Child-Pugh A級患者未出現疾病進展，全部患者在抗病毒治療96周內均無肝癌發生。

　　3、恩替卡韋治療96周時HBV DNA下降水平及其與肝組織學改善的關系：37例患者于治療前、后行肝組織學檢查，結果顯示治療前 HBV DNA水平越高，肝組織學Knodell HAI評分越高，經Pearson相關分析兩者呈正相關，r=0.80，見圖1。恩替卡韋治療96周時所有患者Knodell HAI評分均下降，血清HBV DNA下降水平與Knodell HAI評分下降水平呈正相關，經Pearson相關分析兩者正相關，r=0.93，見圖2。對21例Child-Pugh A級、9例Child-Pugh B級和7例Child-Pugh C級患者評價了治療前后的肝組織學改善情況，肝組織學改善者Child-Pugh A級17例（81.0%），B級6例（66.7%），C級3例（42.9%）。

 

 

 

4、恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者的不良反應：恩替卡韋治療期間未發現與用藥相關的腎功能損傷，僅有1例患者出現ALT的再次升高，無患者因不良反應而停止治療。

　　討論
　　目前已有多項研究表明，乙型肝炎肝硬化的進展及預后與體內血清HBV DNA載量、HBeA g和HBsAg持續陽性、ALT持續升高或反復波動、嗜酒及合并HCV/HIV感染等多因素密切相關，而其中血清HBV DNA載量是最重要的因素。由于病毒持續復制，肝細胞炎癥不能到控制，而逐漸形成了肝纖維化，最終發展成肝硬化。因此，抗病毒治療，抑制HBV DNA的復制對延緩乙型肝炎肝硬化的進展，減少病死率至關重要。

　　本研究結果顯示，104例乙型肝炎肝硬化患者用恩替卡韋長期治療，能快速抑制病毒復制、改善肝功能，13.9%患者HBeA g血清學轉換。調查了104例乙型肝炎肝硬化患者的HBV基因亞型的流行特征，以C基因型為主，與我國不同地區調查的基因型分布狀況基本一致，提示盡管亞洲及中國大陸以B、C兩個亞型為主，但在已發生肝硬化的患者群中，C基因亞型比例更高，占絕大多數。結果進一步證實C基因亞型患者疾病進展的比例高于其他基因亞型。

　　慢性乙型肝炎的總體治療目標是最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕干細胞炎癥壞死及纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細胞癌及其并發癥的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。Liaw等的研究結果表明應用拉米夫定治療肝硬化患者3年疾病進展患者比例明顯低于未治療組，但該研究只納入了肝硬化患者，對Child B、C級患者抗病毒治療后的疾病進展情況未作分析。我們將104例肝硬化患者分為Child A、B、C級，分析恩替卡韋抗病毒治療后3組患者疾病進展情況，結果顯示Child 分級C級患者疾病進展的比例高，B級次之，A級最低，與上述報道相似，亦進一步證實乙型肝炎肝硬化患者通過積極抗病毒治療有助于延緩疾病進展，減少嚴重并發癥的發生。那么抗病毒治療延緩疾病進展的同時，是否對肝組織學亦有一定的影響，本嚴究中，我們對37例乙型肝炎肝硬化患者治療前后肝組織學情況進行了比較，結果顯示70.3%的患者肝臟組織學得到明顯改善，且Child A患者肝組織改善率越高。并進一步分析了乙型肝炎肝硬化患者治療前血清 HBV DNA水平與肝臟組織學活動指數（Knodell HAI評分）的相關性，以及恩替卡韋抗病毒治療96周時肝臟組織學改善狀況，發現乙型肝炎肝硬化患者治療前HBV DNA水平與Knodell HAI評分呈正相關，這與Mommeja-Marin等的報道相符。同時發現恩替卡韋抗病毒治療乙型肝炎肝硬化患者96周血清HBV DNA下降水平與Knodell HAI評分下降水平呈正相關。提示持續的病毒學應答與肝臟的組織學改善有顯著的相關性，抗病毒治療HBV DNA下降幅度越大，肝組織學評分水平下降越多，肝組織學得到明顯改善。因此，通過早期強效抑制HBV DNA復制，使HBV ＤＮＡ持續處于低水平，有助于減輕乙型肝炎肝硬化患者肝臟炎癥及纖維化程度，延緩及阻止肝硬化的繼續進展。

　　總之，恩替卡韋抗病毒治療乙型肝炎肝硬化患者療效顯著，且抗病毒治療９６周后可使已經發生肝硬化患者的Knodell HAI評分明顯下降，延緩和阻止肝硬化患者的疾病進展。

 

（2009-4-15）