2006年9月14-18日,亞洲臨床腫瘤學會(ACOS)第七屆會議暨第九屆中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會(CSCO)學術年會在北京召開。會議期間,拜耳公司邀請法國學者Escudier B教授介紹了即將在中國上市的腎癌治療新藥——索拉非尼(多吉美)的藥理特點和臨床療效。專家指出,在2005年以前,腎癌治療的選擇是有限的,索拉非尼的問世是晚期腎癌治療重大突破。　

 

　　腎細胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是腎癌中的最常見類型,占所有腎癌的80%至85%,所有成人惡性腫瘤的3%。每年全世界大約有208000人被診斷為RCC,超過102000人死于這種疾病。在我國,腎癌占所有癌癥的2%~3%,在所有泌尿系統腫瘤中,腎癌是僅次于膀胱癌的第二大殺手。根據美國癌癥學會的報告,RCC患者的5年生存率總體為60%,Ⅰ期90%~100%,Ⅱ期65%~75%,Ⅲ期40%~70%,Ⅳ期10%~20%。Ⅲ期、Ⅳ期治療效果不理想。

 

 

　　腎細胞癌對化放療高度抗拒。在2005年以前,RCC的治療選擇是有限的,主要有腎切除術、轉移灶切除、白介素2或干擾素α的全身性治療,以及一些研究性藥物治療。2005年前高劑量白介素2(60~72萬IU/kg,

iv, bolus, q8h)一線治療轉移性腎細胞癌是唯一獲美國FDA批準的治療方法,但其有效率僅為15%左右,中位生存期是16.3個月,雖然有2%~3%的患者可以獲得長期緩解,但毒性嚴重,治療相關的死亡率高達4%。干擾素治療轉移性腎細胞癌的有效率約10%左右,中位生存時間8.5~13個月。而轉移性腎細胞癌一線免疫治療失敗后在傳統上更無標準和有效的二線治療,此時腫瘤中位進展時間只有2.5個月,中位生存時間小于12個月。

 

　　近年來,隨著對腫瘤分子病理機制的深入研究,新的分子靶向藥物不斷問世,惡性腫瘤的治療也進入了分子靶向治療時代。靶向治療已經在淋巴瘤、乳腺癌、肺癌和結直腸癌等惡性腫瘤的治療中取得了巨大成功。腎細胞癌是一種具有獨特的分子發病機制的惡性腫瘤,通過阻斷或封閉腎癌發生發展過程中關鍵的生長因子、受體或激酶,達到調節細胞生長或抑制新生血管的作用。2005年12月,美國FDA批準索拉非尼片劑用于治療晚期RCC,這是晚期腎癌治療的重大突破。

 

 

　　索拉非尼是一種新穎的二芳基尿素,化學名4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)--酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺,臨床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸鹽。索拉非尼是由拜耳公司和ONYX公司共同研制的口服多激酶抑制劑,具有靶向抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成的作用。索拉非尼采取“多靶點”方式攻擊腫瘤細胞,對Raf-1激酶、B-Raf、血管內皮生長因子受體-2、血小板源生長因子受體、Fms樣酪氨酸激酶-3(Flt-3)和干細胞生長因子(c-KIT)均具有抑制作用。它一方面可以通過上游抑制受體酪氨酸激酶KIT和FLT-3,以及下游抑制RAF/MEK/ERK途徑中絲氨酸-蘇氨酸激酶,減少腫瘤細胞增生;另一方面,通過上游抑制受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR,以及下游抑制RAF/MEK/ERK途徑中絲氨酸-蘇氨酸激酶,減少腫瘤血管生成。

 

　　臨床前研究顯示,對RENCA小鼠腎細胞癌移植模型,索拉非尼的劑量7.5~90 mg/(kg•d),顯示了很強的抗腫瘤活性,腫瘤的生長抑制率達到30%~80%。此外在臨床前動物試驗中,索拉非尼與紫杉醇、伊立替康、吉西他濱和順鉑等化療藥物聯合應用時抗腫瘤作用明顯增強,但毒副作用不增加。與阿霉素聯合應用時由于兩者的血暴露濃度增加而需降低劑量。

 

 

　　索拉非尼用于治療晚期腎細胞癌的Ⅲ期臨床研究(TARGETs)是腎癌研究有史以來規模最大的隨機安慰劑對照研究。正是基于這項研究結果,美國FDA于2005年12月20日快速批準了索拉非尼作為晚期腎細胞癌的治療藥物,這也是美國FDA 13年來第一次批準治療腎癌的藥物。

 

　　該Ⅲ期臨床研究中,903例Motzer評分為中低度、過去8個月內經接受過全身抗腫瘤治療失敗、一般體能狀況較好(ECOG評分為0或1分)、無腦轉移的晚期腎透明細胞癌患者,以1:1隨機分組,451例接受口服索拉非尼(400 mg Bid)治療,452例分入安慰劑組。研究的主要目的是比較兩組患者的總生存和評價無疾病進展生存,次要目的是評價有效率和生活質量。

 

　　中期分析時已發生222例死亡事件,結果表明兩組的客觀有效率分別為10%和2%,索拉非尼組有1例晚期緩解(CR),10%患者部分緩解(PR),另有74%患者病情維持穩定,而安慰劑組有2%的患者PR,53%的患者病情維持穩定。更為可喜的是索拉非尼組的無進展生存期較安慰劑組延長了一倍,分別為24周和12周(P=0.000001)。安慰劑組的總生存期為14.7個月,而索拉非尼組尚未達到(P=0.018)。且FKSI生活質量評分也顯示索拉非尼較安慰劑治療顯著改善了患者的生活質量。由于中期分析時索拉非尼組在療效和生活質量上均優于安慰劑組,因此中期分析后允許安慰劑組進展的患者交叉接受索拉非尼治療。452例原安慰劑組患者有216例接受了索拉非尼治療。患者交叉后6個月即2005年11月30日數據截止再次分析顯示,總計有367例死亡,其中索拉非尼組有171例,安慰劑組為196例。索拉非尼組的中位生存時間為19.3個月,安慰劑組為15.9個月(P=0.015)(圖3)。研究中兩組嚴重不良事件的發生率相當,索拉非尼最常見的不良反應包括手足綜合征、疲乏、腹瀉、皮疹、高血壓、脫發、瘙癢、惡心和食欲不振。由于索拉非尼能選擇性地針對腫瘤細胞,所以它的不良反應較傳統化療藥物輕微,有利于患者長期使用。

 

　　索拉非尼在TARGETs研究中的卓越表現,同樣在其他研究中得到了驗證。RDT是一項Ⅱ期臨床研究,研究設計為隨機中止試驗。患者在最初誘導階段全部口服索拉非尼(400 mg Bid)。12周后,二維腫瘤測定顯示腫瘤縮小低于基線25%的患者被隨機分組,繼續接受索拉非尼或安慰劑治療,再接受治療12周后,再次測量腫瘤,腫瘤縮小≥25%的患者繼續接受索拉非尼治療,腫瘤增大≥25%的患者則停止治療。研究中總計入組502例各種惡性腫瘤患者,其中有202例晚期RCC患者,32例既往未接受過任何治療。這32例索拉非尼一線治療的晚期RCC患者,疾病控制率達到75%,中位無進展生存期為40周(圖4)。由此可見,索拉非尼能夠顯著穩定晚期RCC患者病情,且可以耐受長期每天給藥的治療。

 

　　另有一項索拉非尼與干擾素對照的晚期RCC研究。從2005年7月至2005年9月總計入組189例晚期腎透明細胞癌患者,全部患者未曾接受過全身治療,按照1:1隨機分入索拉非尼組(400

mg Bid)和干擾素組(9MIU 每周3次),待疾病進展再交叉進入另一組治療。該項研究由于觀察時間尚短,還未得到準確的療效結果,但是初步安全性數據顯示,兩組嚴重不良事件發生率相當,主要有皮膚反應、腎尿路異常、心臟異常、出血、胃腸道反應等,總體發生率低于5%。

 

 

　　由于索拉非尼的不良反應輕微,與其他藥物聯合如干擾素、化療藥物聯合治療晚期RCC的臨床研究正在進行。在RCC的早期治療中,索拉非尼能夠起什么樣的作用,輔助治療研究也已于2006年開始了。除了在腎癌治療中取得了成功,索拉非尼對肝癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌等實體瘤也有一定的抗腫瘤作用。一項肝癌的Ⅱ期臨床研究中,137例患者接受了索拉非尼治療,取得了5.1%的有效率,其中有1例患者得到長期完全緩解,55%的患者病情維持穩定,中位疾病進展時間是5.3個月,總生存達到9.2個月。黑色素瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究的初步結果也令人鼓舞。35例轉移性黑色素瘤患者接受了劑量遞增的索拉非尼聯合卡鉑和紫杉醇治療,索拉非尼的劑量分別為100 mg、200 mg、400 mg每日兩次。按RECEIST標準,11例獲得了PR,有效率31.4%。目前索拉非尼治療晚期肝細胞癌、黑色素瘤的Ⅲ期臨床研究正在進行中,與化療聯合治療晚期非小細胞肺癌的臨床試驗也即將開始,研究結果值得期待。