膠質瘤是最常見的成人原發性腦瘤，即便接受積極的手術治療和放療，病人通常在診斷后1 年內死亡。替莫唑胺（蒂清膠囊）的問世為原發性腦瘤的治療提供了一個新選擇。大量臨床試驗表明，替莫唑胺（蒂清膠囊）對膠質母細胞瘤（GBM） 和間變星形細胞瘤（ A A ） 具有確切的療效和較好的安全性。

　　1. 獨特新穎的作用機制和藥代動力學特性替莫唑胺是一個新型烷化劑，在生理pH 下，無須酶的催化即自發降解成活性產物，可以將甲基轉移到DNA 上，造成DNA 損傷，細胞生長和復制停止，并誘導細胞凋亡。口服給藥后，替莫唑胺快速而完全地吸收，生物利用度為96%~100%。，腦脊液AUC 為血漿AUC的29% ±8%，表明替莫唑胺有較好的血腦屏障穿透性。替莫唑胺在治療劑量范圍內呈線性動力學，消除迅速，t1/2 為1.5~2.35h，屢次給藥后，體內無蓄積。

　　2.替莫唑胺能顯著延長新診斷的GBM 的長期生存一項探索性Ⅱ期臨床試驗證實了在分割放療的同時應用替莫唑胺繼之以6 個周期的替莫唑胺 輔助化療的臨床可行性，并提示該方案的臨床效果很有前景。因而歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC） 和加拿大國立癌癥研究所（NCLC） 臨床試驗組開展了一項隨機、多中心III期臨床試驗，比較了上述聯合治療方案與單一放療。該研究結果發表于2005 年《新英格蘭醫學雜志》上。共納入573 例病人，結果顯示，中位隨訪28 個月后，放療＋替莫唑胺組中位生存期為14.6 個月，單純放療組為12.1 個月（P <0.001， HR ＝ 0.63）。聯合治療使得病人2 年生存率由10.4％提高至26.5％。該研究無可爭議地表明，在替莫唑胺聯合同步放療后繼以最長達6 周期的替莫唑胺輔助化療，可延長病人生存期。同時該研究還提示，MGMT 甲基化狀態是病人能否從替莫唑胺化療受益的預測因素。2 0 0 7 年美國放療與腫瘤學協會（ASTRO） 第49 屆年會上，瑞士洛桑大學醫院腫瘤放療科主任R Mirimanoff 教授發表了該研究的長期隨訪結果。平均隨訪45.9 個月時，替莫唑胺聯合放療組與單純放療組的中位總生存期為14.6 個月和12.1 個月（P <0.0001），2 年、3 年、4 年生存率分別為27.2%vs 10.9%、16.4% vs 4.4%、12.1% vs 3.0%（P <0.0001）。這表明替莫唑胺聯合同步放療加維持治療能給GBM 病人帶來長期生存獲益。

　　3.替莫唑胺治療復發性膠質瘤病人同樣療效顯著Yung 和Brada 等研究者進行的多中心隨機Ⅱ期試驗證實了替莫唑胺對初次復發的GBM 病人的療效和安全性。研究表明，與甲基芐肼相比，替莫唑胺可顯著延長病人的6 個月無進展生存率（19% vs. 9%，P =0.0063） 和總生存率（60% vs. 44%， P =0.019），并顯著提高疾病控制率（45.6% vs. 32.7%， P <0.05）。另一項在2008 年ASCO年會上公布的多中心II 期研究（Abstract No 2010） 顯示，在120 例替莫唑胺標準方案（5/28） 輔助治療失敗的高級別膠質瘤病人中，使用替莫唑胺50 mg/m2 連續用藥的劑量密度方案（28/28） 治療一年，臨床有效且耐受性良好。大量循證醫學證據顯示，替莫唑胺是一種獨特的抗腫瘤藥物，對新診斷和復發性高級別膠質瘤的療效均優于傳統化療藥物。并且，超過1000 例病人的安全性研究稱，替莫唑胺安全性良好，可預測的骨髓抑制為本品的劑量限制性毒性反應，非血液學毒性反應輕微。未來，替莫唑胺（蒂清膠囊）將致力于為低級別膠質瘤、少突膠質瘤、腦轉移瘤以及III/IV 級膠質瘤治療提供新選擇。

替莫唑胺說明書

【藥品名稱】 替莫唑胺膠囊

【成分】 替莫唑胺

  
【性 狀】  本品為硬膠囊劑，內容物為白色粉末。
  
【適 應 癥】  多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤。
  
【用法用量】

本藥每一療程28天，最初劑量為按體表面積口服一次150mg/㎡，一日1次，在28天為一治療周期內連續服用5天。如果治療周期內，第22天與第29天（下一周期的第一天）測得的絕對中性粒細胞數（ANC）≥1.5×109/L，血小板數為≥100×109/L時，下一周期劑量為按體表面積口服一次200mg/㎡，一日1次，在28天的治療周期內連續服用5天。 在治療期間，第22天（首次給藥后的21天）或其后48小時內檢測病人的全血數，之后每星期測定一次，直到測得的絕對中性粒細胞數（ANC）≥1.5×109/L，血小板數≥100×109/L時，再進行下一周期的治療。在任意治療周期內，如果測得的絕對中性粒細胞數（ANC）<1.0×109/L或者血小板數<50×109/L時，下一周期的劑量將減少50mg/㎡，但不得低于最低推薦劑量100mg/㎡。
  
【不良反應】
最常見的不良反應為惡心、嘔吐。可能會出現骨髓抑制，但可恢復，病人應定期地檢測血常規。其他的常見的不良反應為疲憊、便秘和頭痛、眩暈、呼吸短促、脫發、貧血、發熱、免疫力下降等。
  
【禁 忌】
對本品及輔料過敏者禁用。 由于蒂清與達卡巴嗪均代謝為MTIC，對達卡巴嗪過敏者禁用。
  
【注意事項】
有可能出現骨髓抑制，給藥前患者必須進行絕對中性粒細胞及血小板數檢查。在治療第22天（首次給藥后的21天）或其后48小時內檢測病人的全血數，之后每星期測定一次，直到測得的絕對中性粒細胞數（ANC）≥1.5×109/L，血小板數≥100×109/L時，再進行下一周期的治療。
肝、腎機能損傷病人慎用本品。
蒂清影響睪丸的功能，男性病人應采取避孕措施。
女性病人在接受蒂清治療時應避免懷孕。
  
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠類型D。蒂清在乳汁內排泄情況不詳。由于很多藥物都從乳汁中分泌且替莫唑胺副作用大，因此接受蒂清治療的哺乳期婦女應停止哺乳。妊娠或即將妊娠婦女禁服本品。
  
【兒童用藥】
有關小兒服用的安全性尚未確立，未成年人不推薦服用此藥。
  
【老年患者用藥】
有關老年患者服用的安全性尚未確立。
 
【藥物相互作用】
服用雷尼替丁不改變蒂清及MTIC的Cmax及AUC；服用丙戊酸可使蒂清清除率降低5%；不明確服用地塞米松、丙氯拉嗪、苯妥英、卡馬西平、昂丹司瓊、H2受體拮抗劑或苯巴比妥對口服蒂清清除率的影響。
  
【藥物過量】
服藥過量應進行血液學檢查并采取相應措施。
  
【規 格】
5mg；50mg。
  
【貯 藏】
遮光、密封，在冷處保存。
  
【包 裝】
棕色塑料瓶裝。8粒/瓶（5mg）、7粒/瓶（50mg）。
  
【生產企業】
江蘇天士力帝益藥業有限公司

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