蒂清膠囊生產和使用的研究綜述

來源：中國腫瘤醫學網作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/9/19 11:48:00

　　首先了解腦瘤、腦膠質瘤

　　成人原發性腦腫瘤中有60%以上為腦膠質瘤、惡性黑色素瘤。這是一類危害性極大的惡性腫瘤，發病率高、死亡率也高，從最初診斷開始計算的存活期僅為9-12各月。它使病人喪失多種功能，如運動障礙、癲癇、視覺障礙、語言障礙等，生活質量極差。病人盡管經手術、放療和化療治療，但病人幾乎無一例外地會出現腫瘤復發。在過去的20多年中，腦膠質瘤的治療一直無明顯進展。

　　腦膠質瘤的常規治療是手術、放療和化療。已有的化療藥物是亞硝脲類烷化劑BCNU和CCNU，或者用PVC方案（甲基芐肼+長春新堿+CCNU），雖有一定療效，但副作用大，有延遲和累積骨髓抑制及肺毒性等，而且常易產生耐藥性，在初次治療復發后再次治療便無效。惡性黑色素瘤也是惡性程度高的較常見癌癥，常規化療藥物是DTIC、BCNU和CCNU，但這些藥物也存在療效不佳、毒副作用大和易產生耐藥性等問題。

　　蒂清膠囊

　　替莫唑胺是Schering-Plough公司生產的治療腦膠質瘤和惡性黑色素瘤的抗癌新藥。它是一類稱之為咪唑四嗪新型物質的第一個化合物，這種口服細胞毒性烷化劑由于其毒性小、耐受性好而在膠質細胞瘤治療中邁出重要的一步。其口服后可被完全吸收，生物利用度高，組織分布好，可透過血腦屏障，其主要的副作用為較度惡心、嘔吐、乏力、便秘和較度的骨髓抑制，這些毒副作用均可恢復和用常規的方法加以控制。由于其毒副作用低，也就可以較長時間用藥，提高了長期療效，病人的身體和精神狀態均得到明顯改善，提高了病人的生活質量。常規化療（BCNU、CCNU）耐藥后用替莫唑胺仍然有效，而且這兩類藥物不僅無交叉耐藥性且有協同增效作用。其延長此類病人的病情無進展存活時間比丙卡巴肼（procarbazine）標準治療要長。因此，替莫唑胺是目前相對最好的治療腦膠質瘤和惡性黑色素瘤的藥物。

　　替莫唑胺是英國癌癥研究戰略技術公司開發，Schering-Plough公司生產的。1997年10月在歐盟CPMP一致推薦下得到批準，并于1998年在歐洲上市。1999年1月美國FDA專家顧問小組一致推薦要加速替莫唑胺的批準并于1999年8月11日通過FDA批準在美國上市。同時該公司已向16個國家包括加拿大、澳大利亞、新西蘭、瑞士、挪威、南非和巴西等國家提出上市申請。

　　藥理學研究：

　　作用機制：替莫唑胺不直接發揮作用，在生理pH下，它經非酶途徑快速轉化為活性化合物MTIC[5-（3-甲基三氮烯-1-）咪唑-4-酰胺]。研究認為MTIC的細胞毒性主要源于其DNA烷基化作用。

　　藥效學：小鼠腹腔接種P388白血病細胞，于第1-5天腹腔注射替莫唑胺每天100mg/kg，生命延長率為76%。小鼠腹腔接種L1210白血病細胞，從第1-5天口服替莫唑胺每天100mg/kg，生命延長率為74%。皮下接種M5076實體瘤的小鼠，從第1-7天腹腔注射替莫唑胺每天10mg/kg，抑瘤率為92%。接種了ADJ/PC6A漿細胞瘤的小鼠，于第14天腹腔注射替莫唑胺200MG/kg，抑瘤率為95%。接種了B16黑色素瘤的小鼠于第9天口服替莫唑胺200MG/kg，抑瘤率為64%。

　　臨床研究：

　　藥動學：病人口服替莫唑胺吸收迅速，在0.33-2.5小時血漿藥物濃度達最大值。替莫唑胺體內排泄也較快，半衰期為1.7-1.9小時，多次連續口服后，藥物在血漿中不積聚。替莫唑胺24小時尿中回收率為4.8-9.6%，大部分在0-4小時內排泄。

　　臨床試驗：在162個第一次復發多形性成膠質細胞瘤的患者進行了一項單臂、多中心研究，其中54例為頑固性多形性成膠質細胞瘤（即使用包含亞硝基脲和甲基芐肼的化學方案時病情惡化）。該人群的總體腫瘤反應率（CR+PR）為22%，完全反應率為9%。所有反應平均維持50周（16-114周），完全反應平均維持64周（52-114周）。在此人群中，6個月時無惡化存活率為45%，12個月時無惡化存活率為29%。平均無惡化存活期為4.4個月。6個月時總體存活率為74%，12個月時總體存活率為64%。平均總體存活期為15.9個月。

　　另一項Ⅱ、Ⅲ期臨床研究結果報道，替莫唑胺能改善復發性、多形性成膠質細胞瘤病人無進展性存活。在這項研究中，225例這類病人口服本品或丙卡巴肼，治療持續到病情發展或出現無法耐受的毒性，或持續2年。與安慰劑組相比，本品組6個月進無進展性存活率有明顯提高，且無進展性存活期也明顯延長了。24%的病人出現短暫的骨髓抑制。常見的不良反應為不同程度的惡心和嘔吐。總的存活平均時間為14.6個月。總的客觀有效率為35%，而24%的病人病情穩定。另外，獲得客觀放射療效及生命機能質量得分受損的大多數病人的生命質量有所改善。

　　第40屆ASCO年會上瑞士洛桑大學醫學中心Stupp教授代表EORTC腦瘤放療組和NCI臨床研究組，報告了第一項有關同步放化療治療GSM的大型多中心隨機對照研究。這項研究有14個國家和地區的85個中心參加，共573例患者如組。首次證實了同步放療+替莫唑胺方案可顯著提高GBM患者的療效。24個月的數據分析表明，同步放化療方案較放療方案可顯著改善患者的中位生存期（15個月：12個月）和疾病的無進展生存期（7.2個月：5個月）。更重要的是，同步放療+替莫唑胺組生存期超過兩年的病人約為標準放療組的3倍（27%：10%）。這一研究建立了GSM治療的新標準。

　　大量臨床研究結果表明，替莫唑胺口服150-200mg/日，連續5天，停藥23天后再重復給藥，對腦膠質瘤和惡性黑色素瘤有明顯療效。對腎細胞癌、胰腺癌和鼻咽癌的臨床試驗正在進行。

　　蒂清（temozolomide）是一種新型的口服二代烷化劑-咪唑四嗪類衍生物，口服后迅速吸收，具有近100%的生物利用度及廣譜的抗腫瘤活性。蒂清進入體內不經肝臟代謝廣泛分布于全身，并可透過血腦屏障，進入腦脊液；在中樞神經系統達到有效的藥物濃度。

　　下一篇：良性腦瘤癥狀概述

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