百濟(jì)新特藥房提供注射用英夫利西單抗(安佰特)說明書，讓您了解注射用英夫利西單抗(安佰特)副作用、注射用英夫利西單抗(安佰特)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，注射用英夫利西單抗(安佰特)說明書如下:

【安佰特藥品名稱】

通用名稱:注射用英夫利西單抗

英文名稱:InfliximabforInjection

商品名稱:安佰特


【安佰特成份】

主要成份：英夫利西單抗
輔料：蔗糖、吐溫80、磷酸二氫鈉（或磷酸二氫鈉一水合物）、磷酸氫二鈉（或磷酸氫二鈉一水合物）

【安佰特性狀】
安佰特為白色疏松體，溶解后為黃色至淡黃色液體，泛乳白色光，無異物

【安佰特適應(yīng)癥】
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

安佰特是疾病控制性抗風(fēng)濕藥物。對(duì)于中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，安佰特與甲氨蝶呤合用可用于：
減輕癥狀和體征；
改善身體機(jī)能，預(yù)防患者殘疾。

成人及6歲以上兒童克羅恩病

安佰特可用于對(duì)于接受傳統(tǒng)治療效果不佳的中重度活動(dòng)性克羅恩病的成人和6歲及以上的兒童患者，用于：
減輕癥狀和體征；
誘導(dǎo)并維持臨床緩解；
誘導(dǎo)成人患者的粘膜愈合；
改善生活質(zhì)量；
使成人患者減少皮質(zhì)激素用量或停止使用皮質(zhì)激素。

瘺管性克羅恩病

對(duì)于瘺管性克羅恩病患者，安佰特可用于：
減少腸-皮膚瘺管和直腸-陰道瘺管的數(shù)量，促進(jìn)并維持瘺管愈合；
減輕癥狀和體征；
改善生活質(zhì)量。

強(qiáng)直性脊柱炎

對(duì)于活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者，安佰特可用于：
減輕癥狀和體征，包括增加活動(dòng)幅度；
改善身體機(jī)能；
改善生活質(zhì)量。

銀屑病

安佰特用于需系統(tǒng)治療且對(duì)環(huán)孢霉素、甲氨蝶呤或光化學(xué)療法等其它系統(tǒng)治療無效、禁忌或不耐受的慢性重度斑塊型銀屑病成年患者。安佰特僅用于能在醫(yī)師的密切監(jiān)測(cè)下進(jìn)行治療并由醫(yī)生進(jìn)行定期隨訪的患者。

成人潰瘍性結(jié)腸炎

對(duì)于接受傳統(tǒng)治療效果不佳、不耐受或有醫(yī)學(xué)禁忌的中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎成年患者，安佰特可用于：減輕癥狀和體征、誘導(dǎo)并維持臨床緩解和粘膜愈合、使患者減少或停止使用糖皮質(zhì)激素。

【安佰特規(guī)格】
100mg/瓶


【安佰特用法用量】



用法:靜脈輸注。
用量:
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
首次給予安佰特3mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予一次相同劑量。安佰特應(yīng)與甲氨蝶呤合用。對(duì)于療效不佳的患者，可考慮將劑量調(diào)整至10mg/kg，和/或?qū)⒂盟庨g隔調(diào)整為4周。

成人中重度活動(dòng)性克羅恩病、瘺管性克羅恩病

首次給予安佰特5mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予一次相同劑量。對(duì)于療效不佳的患者，可考慮將劑量調(diào)整至10mg/kg。
兒童中重度活動(dòng)性克羅恩病（6至17歲）
首次給予安佰特5mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予一次相同劑量。現(xiàn)有數(shù)據(jù)不支持在治療最初10周內(nèi)未產(chǎn)生應(yīng)答的兒童和青少年中繼續(xù)給予安佰特治療。

某些患者可能需要一個(gè)更短的給藥間隔以維持其臨床獲益，而對(duì)于另一些患者而言延長(zhǎng)給藥間隔也可以產(chǎn)生足夠的臨床獲益。增加劑量至超過5mg/kg，每8周給予一次的兒童克羅恩病患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能升高。對(duì)于劑量調(diào)整后沒有獲得更多治療獲益的患者，應(yīng)仔細(xì)考慮是否采用調(diào)整后的劑量繼續(xù)治療。
安佰特的安全性和療效尚未在6歲以下克羅恩病患兒中進(jìn)行研究。目前現(xiàn)有的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)在藥代動(dòng)力學(xué)特征中進(jìn)行了介紹，但無法對(duì)6歲以下兒童給出用法用量建議。
強(qiáng)直性脊柱炎
首次給予安佰特5mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔6周各給予一次相同劑量。
斑塊型銀屑病

首次給予安佰特5mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予一次相同劑量。若患者在第14周后（即4次給藥后）沒有應(yīng)答，不應(yīng)繼續(xù)給予安佰特治療。

銀屑病患者再次給藥

銀屑病患者相隔20周后再次單次給藥的經(jīng)驗(yàn)有限，與最初的誘導(dǎo)治療相比，提示安佰特的有效性降低，且輕到中度輸液反應(yīng)增加。疾病復(fù)發(fā)后，有限的反復(fù)誘導(dǎo)治療經(jīng)驗(yàn)表明，與8周維持治療相比，輸液反應(yīng)增加（包括嚴(yán)重反應(yīng)）。如維持治療中斷，不推薦再次啟動(dòng)誘導(dǎo)治療，應(yīng)按照維持治療再次給藥。成人潰瘍性結(jié)腸炎首次給予安佰特5mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予一次相同劑量。輸液反應(yīng)用藥說明安佰特靜脈給藥時(shí)間不得少于2小時(shí)。接受安佰特給藥的所有患者應(yīng)在輸注后至少觀察1~2小時(shí)，以觀察急性輸液相關(guān)反應(yīng)。醫(yī)院需配備腎上腺素、抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素及人工氣道等急救物品。根據(jù)醫(yī)生判斷，患者可接受如抗組胺藥、氫化可的松和/或?qū)σ阴０被�酚預(yù)處理，同時(shí)降低輸注速度，以減少輸液相關(guān)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于以前曾發(fā)生過輸液相關(guān)反應(yīng)的患者更應(yīng)慎重。輸液期間，可以通過減慢輸液速度或者暫停輸液來改善輕中度輸液反應(yīng)，一旦反應(yīng)得到緩解，可以按照較低的輸液速度重新開始輸液，和/或給予抗組胺藥、對(duì)乙酰氨基酚和/或糖皮質(zhì)激素等治療性藥物。對(duì)于經(jīng)過上述干預(yù)后仍無法耐受藥物輸注的患者，應(yīng)立即停藥。輸液期間或輸液后，對(duì)于出現(xiàn)重度輸液相關(guān)性超敏反應(yīng)的患者，應(yīng)停止安佰特治療。根據(jù)所出現(xiàn)的輸液反應(yīng)的癥狀和體征對(duì)重度輸液反應(yīng)進(jìn)行處理。應(yīng)配備適當(dāng)?shù)娜藛T和藥物，以備發(fā)生過敏反應(yīng)時(shí)給予及時(shí)的治療。使用指導(dǎo)應(yīng)進(jìn)行無菌操作。1.計(jì)算劑量，確定安佰特的使用瓶數(shù):安佰特每瓶含英夫利西單抗100mg，計(jì)算所需配制的安佰特溶液總量。2.使用配有21號(hào)（0.8mm）或更小針頭的注射器，將每瓶藥品用10ml無菌注射用水溶解：除去藥瓶的翻蓋，用醫(yī)用酒精棉簽擦拭藥瓶頂部，將注射器針頭插入藥瓶膠蓋，將無菌注射用水沿著藥瓶的玻璃壁注入。如藥瓶?jī)?nèi)的真空狀態(tài)已被破壞，則該瓶藥品不能使用。輕輕旋轉(zhuǎn)藥瓶，使藥粉溶解。避免長(zhǎng)時(shí)間或用力搖晃，嚴(yán)禁振蕩。溶藥過程中可能出現(xiàn)泡沫，放置5分鐘后，溶液應(yīng)為無色或淡黃色，泛乳白色光。因?yàn)橛⒎蚶�西單抗是一種蛋白質(zhì)，溶液中可能會(huì)有一些半透明微粒。如果溶液中出現(xiàn)不透明顆粒、變色或其它物質(zhì)，則不能繼續(xù)使用。3.用0.9％氯化鈉注射液將安佰特的無菌注射用水溶液稀釋至250ml：從250ml0.9％氯化鈉注射液瓶或袋中抽出與配制的安佰特溶液總量相同的液體量，之后，將配置好的安佰特溶液總量全部注入該輸液瓶或袋中，輕輕混合。最終獲得的輸注溶液濃度范圍應(yīng)在0.4mg/ml至4mg/ml之間。請(qǐng)勿使用其他溶劑對(duì)安佰特溶液進(jìn)行稀釋。4.安佰特輸注應(yīng)在復(fù)溶并稀釋后3小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。輸液時(shí)間不得少于2小時(shí)：輸液裝置上應(yīng)配有一個(gè)內(nèi)置的、無菌、無熱原、低蛋白結(jié)合率的濾膜（孔徑≤1.2μm）。安佰特不含抗菌防腐劑，未用完的輸液不應(yīng)再貯存使用。5.未進(jìn)行安佰特與其它藥物合用的物理生化兼容性研究，安佰特不應(yīng)與其它藥物同時(shí)進(jìn)行輸液。經(jīng)胃腸道外給藥的產(chǎn)品在給藥前應(yīng)目檢是否存在微粒物質(zhì)或變色現(xiàn)象。如果發(fā)現(xiàn)存在不透明顆粒、變色或其它異物，則該藥品不可使用。


【安佰特禁忌】



對(duì)英夫利西單抗、其它鼠源蛋白或安佰特中任何成份過敏的患者。


患有結(jié)核病或其它活動(dòng)性感染（包括膿毒癥、膿腫、機(jī)會(huì)性感染等）的患者。


患有中重度心力衰竭（紐約心臟學(xué)會(huì)心功能分級(jí)III/IV級(jí)）的患者。




【安佰特注意事項(xiàng)】



嚴(yán)重感染

在接受安佰特治療的患者中,發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高,其中涉及了不同器官系統(tǒng)和部位,可能導(dǎo)致住院或死亡。

已經(jīng)有報(bào)告在使用TNF抑制劑時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)因細(xì)菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或寄生蟲導(dǎo)致的機(jī)會(huì)性感染，包括曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、球跑子菌病、組織胞漿菌病、軍團(tuán)桿菌、李斯特氏菌病、肺囊蟲病和結(jié)核病。患者多表現(xiàn)為彌散性，而非局灶性的病變。

活動(dòng)性感染的患者不應(yīng)使用安佰特治療，包括臨床上重要的局部感染。對(duì)于年齡大于65歲，存在合并疾病和/或同時(shí)服用糖皮質(zhì)激素或甲氨蝶吟等免疫抑制劑的患者，其發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高。在以下患者中，應(yīng)在安佰特治療開始前考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和收益：

有慢性或復(fù)發(fā)性感染；


接觸過結(jié)核病患者；


存在機(jī)會(huì)性感染病史；


在結(jié)核病或霉菌病的流行地區(qū)居住或旅行過的，如組織胞漿菌病、球弛子菌病或芽生菌病；


罹患易于感染的病癥。


結(jié)核病

在接受安佰特治療的患者中，包括之前接受過潛伏性或活動(dòng)性結(jié)核病治療的患者中，已觀察到活動(dòng)性結(jié)核病病例，包括結(jié)核病復(fù)發(fā)或者新發(fā)結(jié)核感染。應(yīng)注意報(bào)告的活動(dòng)性結(jié)核病大多發(fā)生在肺外，有局灶性也有彌散性疾病。接受安佰特治療的患者中，有在治療潛伏性結(jié)核病期間發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的病例。

應(yīng)在開始安佰特治療前以及治療期間定期評(píng)估患者是否存在結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)因素并檢測(cè)是否存在活動(dòng)或潛伏性感染。評(píng)估應(yīng)包括患者的詳細(xì)病史，包括結(jié)核病史、既往與結(jié)核患者密切接觸史以及既往和當(dāng)前接受免疫抑制治療的情況。應(yīng)對(duì)所有患者進(jìn)行篩查，包括胸部影像學(xué)（推薦胸部CT）和結(jié)核菌素試驗(yàn)，有條件者建議行結(jié)核分枝桿菌抗原特異性T細(xì)胞酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)（Tcellenzyme-linkedimmune-spotassay.T-SPOT.TB）。如確診有活動(dòng)性結(jié)核，不可使用安佰特治療。

如果懷疑有潛伏性結(jié)核病，應(yīng)咨詢有結(jié)核病治療專業(yè)知識(shí)的醫(yī)生。如確診有潛伏性結(jié)核病，應(yīng)于安佰特治療前遵從當(dāng)?shù)亟ㄗh采用抗結(jié)核療法治療潛伏性結(jié)核病。己有顯示在接受TNF抑制劑治療前對(duì)潛伏性結(jié)核感染進(jìn)行治療可以降低治療期間結(jié)核病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。在評(píng)價(jià)是否需要于安佰特治療前對(duì)患潛伏性結(jié)核病的患者進(jìn)行治療時(shí)，即使是之前接種過卡介苗（BCG）的患者，若結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)顯示存在5mm或更大的硬結(jié)，應(yīng)考慮檢測(cè)結(jié)果屬于陽(yáng)性。需提醒處方醫(yī)師，結(jié)核菌素皮試結(jié)果有假陰性風(fēng)險(xiǎn)，尤其是那些病重或免疫功能低下的患者更易得出假陰性結(jié)果。

對(duì)于既往有潛伏性或者活動(dòng)性結(jié)核病史、但無法證實(shí)是否進(jìn)行了足夠療程治療的患者，以及潛伏性結(jié)核病檢測(cè)結(jié)果為陰性、但存在結(jié)核感染危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)在開始安佰特用藥前考慮接受抗結(jié)核治療。在決定抗結(jié)核治療是否適用于某一個(gè)體患者時(shí)，建議咨詢?cè)诮Y(jié)核病治療方面具有專業(yè)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師。

對(duì)于安佰特治療期間出現(xiàn)的新發(fā)感染，尤其是在之前或最近曾到過結(jié)核病高發(fā)國(guó)家旅行過的或者曾密切接觸過患有活動(dòng)性結(jié)核病患者的患者，強(qiáng)烈建議考慮結(jié)核病。應(yīng)告知所有患者，如在安佰特治療過程中或治療后發(fā)生結(jié)核性體征/癥狀（即持續(xù)咳嗽、消瘦/體重下降、低熱），則應(yīng)尋求醫(yī)療救治。

監(jiān)測(cè)

在接受安佰特治療期間及治療后，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)感染的癥狀和體征，包括對(duì)開始治療前潛伏性結(jié)核感染檢測(cè)結(jié)果為陰性的患者。在安佰特治療期間，潛伏性結(jié)核感染檢測(cè)結(jié)果也可能呈假陰性。

在接受安佰特治療期間，應(yīng)定期評(píng)估結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)，警惕肺外結(jié)核和播散性結(jié)核。治療期間一旦診斷活動(dòng)性結(jié)核，應(yīng)馬上停用安佰特，并予適當(dāng)?shù)目菇Y(jié)核治療。

如果患者發(fā)生嚴(yán)重感染或膿毒癥，應(yīng)停用安佰特。對(duì)于安佰特治療期間出現(xiàn)新發(fā)感染的患者，應(yīng)采用一套適用于免疫缺陷患者的快捷、完整的診斷工序給予密切監(jiān)測(cè)，同時(shí)應(yīng)開始適當(dāng)?shù)目咕�治療�?br/>
侵襲性真菌感染

對(duì)于在存在地方性霉菌病的地區(qū)居住或旅行過的患者，如果發(fā)生了嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病，應(yīng)懷疑侵襲性真菌感染。應(yīng)考慮在診斷期間對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。某些存在活動(dòng)性感染的患者中，組織胞漿菌病的抗原和抗體試驗(yàn)結(jié)果可能為陰性。如果可行，應(yīng)咨詢?cè)谇忠u性真菌感染診斷和治療方面具有專業(yè)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師來決定是否對(duì)該類患者進(jìn)行抗真菌治療，并考慮重度真菌感染與抗真菌治療的風(fēng)險(xiǎn)。

惡性腫瘤

在接受包括安佰特在內(nèi)的TNF抑制劑治療的兒童、青少年和年輕成人中（治療開始時(shí)的年齡勺8歲）已經(jīng)報(bào)告出現(xiàn)過惡性腫瘤病例，有些致死。其中大約一半的病例為淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。剩余的病例可表現(xiàn)為其它惡性腫瘤，包括通常與免疫抑制有關(guān)的、罕見的惡性腫瘤以及不常在兒童和青少年中觀察到的惡性腫瘤。惡性腫瘤的中位發(fā)生時(shí)間是首劑TNF抑制劑治療后的30個(gè)月（范圍：1~84個(gè)月）。多數(shù)患者正在接受合并的免疫抑制劑治療。這些病例多在藥品上市后報(bào)告，來自多個(gè)國(guó)家，包括登記的和自發(fā)的上市后報(bào)告。

淋巴瘤

在所有TNF抑制劑臨床試驗(yàn)的對(duì)照研究中，與對(duì)照組相比，在接受TNF抑制劑治療的患者中觀察到了較多的淋巴瘤病例。在安佰特臨床試驗(yàn)的對(duì)照研究和開放性研究中，5707名接受安佰特治療的患者中，有5名患者出現(xiàn)了淋巴瘤（中位隨訪持續(xù)時(shí)間是1.0年），而在1600名對(duì)照組患者中，無患者出現(xiàn)淋巴瘤（中位隨訪持續(xù)時(shí)間是0.4年）。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，在每100患者-年的隨訪時(shí)間中觀察到了2例淋巴瘤病例，發(fā)病率為0.08，與普通人群中預(yù)期的數(shù)值相比大約高出3倍。在匯總的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、潰瘍性結(jié)腸炎和斑塊型銀屑病臨床試驗(yàn)人群中，在每100患者-年的隨訪時(shí)間中觀察到了5例淋巴瘤病例，發(fā)病率為0.10，與普通人群中預(yù)期的數(shù)值相比大約高出4倍。克羅恩病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或斑塊型銀屑病患者，尤其是罹患高度活動(dòng)性疾病和/或長(zhǎng)期接受免疫抑制劑治療的患者，即使是在無TNF抑制劑治療時(shí)，其發(fā)生淋巴瘤的危險(xiǎn)可能要高于普通人群（高達(dá)幾倍）。在TNF抑制劑上市后應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其它適應(yīng)癥時(shí)，曾報(bào)告過急性和慢性白血病病例。即使是在無TNF抑制劑治療的情況下，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生白血病的危險(xiǎn)也可能要高于普通人群（大約2倍）。

兒童惡性腫瘤

接受TNF抑制劑（治療開始時(shí)白8歲）（包括安佰特）用于治療青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）、克羅恩病或其他病況的兒童、青少年和年輕成人（最大至22歲）患者中曾報(bào)告過上市后的惡性腫瘤病例，其中一些導(dǎo)致死亡。大約一半的報(bào)告為淋巴瘤。其他病例涉及多種不同的惡性腫瘤，包括不常見于兒童和青少年的惡性腫瘤。大部分患者合并使用免疫抑制劑，例如甲氨蝶吟、硫唑嘌呤或6-巰嘌呤。TNF抑制劑在兒童和青少年惡性腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮的作用仍然不明。

肝脾T-細(xì)胞淋巴瘤（HSTCL）

安佰特上市后，已經(jīng)有報(bào)告在接受包括安佰特在內(nèi)的TNF抑制劑治療的患者中出現(xiàn)了肝脾T-細(xì)胞淋巴瘤（HSTCL）病例，這是一種罕見的T-細(xì)胞淋巴瘤。這些病例的病程呈侵襲性，可以導(dǎo)致死亡，絕大多數(shù)發(fā)生在克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎患者中，且大多數(shù)為青少年或青年男性。幾乎上述所有患者均在接受TNF抑制劑時(shí)或之前短時(shí)間內(nèi)接受過硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤的治療。目前尚不確定HSTCL的發(fā)生是否與TNF抑制劑或TNF抑制劑與上述其它免疫抑制劑的聯(lián)用有關(guān)。在對(duì)炎性腸病患者進(jìn)行治療時(shí)，特別是在青少年和年輕成人中，基于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中獲得的安佰特單藥治療時(shí)觀察到的免疫原性與過敏反應(yīng)增高的風(fēng)險(xiǎn)，以及聯(lián)合治療可能導(dǎo)致HSTCL的發(fā)生危險(xiǎn)增高，應(yīng)考慮選擇安佰特單用還是與其它免疫抑制劑聯(lián)用。當(dāng)考慮給予患者英夫利西單抗單藥治療還是與其他免疫抑制劑如硫哩嗦吟或6-筑基喋吟聯(lián)合治療時(shí)，根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需要權(quán)衡以下可能性，即聯(lián)合治療的HSTCL風(fēng)險(xiǎn)更高，反之觀察到英夫利西單抗單藥治療的免疫原性和超敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加。

皮膚癌

在己經(jīng)使用TNF抑制劑治療包括使用安佰特的患者中已有黑色素瘤和Merkel細(xì)胞癌的報(bào)告。建議病人做定期的皮膚檢查，特別是皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)高的患者。

宮頸癌

一項(xiàng)基于人群的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與未接受過生物制劑組或普通人群（包括60歲以上）相比，使用英夫利西單抗的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎女性患者中宮頸癌的發(fā)生率升高。不排除安佰特與宮頸癌的因果關(guān)系。包括60歲以上的女性患者使用安佰特需進(jìn)行定期篩查。

其它惡性腫瘤

在包括安佰特在內(nèi)的某些TNF抑制劑臨床試驗(yàn)的對(duì)照部分，與對(duì)照組患者相比，在接受TNF抑制劑治療的患者中觀察到了較多的惡性腫瘤病例[不包括淋巴瘤和非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）]。在中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、潰瘍性結(jié)腸炎和斑塊型銀屑病患者中進(jìn)行的安佰特試驗(yàn)的對(duì)照部分，4019名接受安佰特治療的患者中，有14名患者被確診為惡性腫瘤（不包括淋巴瘤和NMSC），而在1597名對(duì)照組患者中，只有1名患者出現(xiàn)惡性腫瘤（安佰特治療組患者的發(fā)生率為0.52/100患者-年，對(duì)照組患者的發(fā)生率為0.11/100患者-年），安佰特治療組患者的中位隨訪持續(xù)時(shí)間是0.5年，對(duì)照組為0.4年。其中，最常見的惡性腫瘤是乳腺癌、結(jié)腸直腸癌和黑色素瘤。安佰特治療組患者中惡性腫瘤的發(fā)生率與普通人群中預(yù)期的發(fā)生率近似，而對(duì)照組患者低于普通人群的預(yù)期發(fā)生率。

在中重度慢性阻塞性肺病（COPD）臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組患者相比，安佰特治療組患者報(bào)告了更多的惡性腫瘤病例，其中大多數(shù)為肺部或頭頸部。所有的患者均存在重度吸煙史。在中重度COPD患者中使用安佰特時(shí)，處方醫(yī)師應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。

應(yīng)監(jiān)測(cè)銀屑病患者是否出現(xiàn)非黑色素瘤皮膚癌（NMSCs），特別是那些既往接受過長(zhǎng)期光照治療的患者。在安佰特臨床試驗(yàn)的維持治療部分，顯示NMSCs更常見于之前進(jìn)行過光照治療的患者。

TNF抑制劑治療在惡性腫瘤發(fā)生中可能起到的作用尚不清楚。安佰特臨床試驗(yàn)中所顯示的疾病發(fā)生率無法與其它TNF抑制劑臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率相比較，也不可以用于預(yù)測(cè)更廣泛患者群中觀察到的發(fā)生率。在考慮對(duì)存在惡性腫瘤病史的患者進(jìn)行安佰特治療，或者是考慮對(duì)安佰特治療期間發(fā)生了惡性腫瘤的患者繼續(xù)治療時(shí)，應(yīng)慎重。

結(jié)腸不典型增生或結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加（例如長(zhǎng)期潰瘍性結(jié)腸炎或原發(fā)性硬化性膽管炎患者）或有不典型增生或結(jié)腸癌病史的所有潰瘍性結(jié)腸炎患者，應(yīng)在治療前和整個(gè)病程中定期篩查不典型增生。按照當(dāng)?shù)亟ㄗh，此評(píng)價(jià)應(yīng)包括結(jié)腸鏡和活組織檢查。現(xiàn)有數(shù)據(jù)未明確安佰特治療是否會(huì)影響發(fā)生不典型增生或結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。由于接受安佰特治療的新發(fā)不典型增生的患者發(fā)生癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加的可能性尚未建立，因此應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)價(jià)患者個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，并應(yīng)考慮停藥。

乙型肝炎病毒再激活

在慢性病毒攜帶者（如表面抗原陽(yáng)性）中，使用包括安佰特在內(nèi)的TNF抑制劑，曾出現(xiàn)過乙型肝炎病毒（HBV）再激活的病例。某些情況下，伴隨TNF抑制劑治療出現(xiàn)的HBV再激活可能是致死性的。其中大多數(shù)的報(bào)告發(fā)生在同時(shí)接受其它系統(tǒng)性免疫抑制藥物治療的患者中，這些藥物也會(huì)導(dǎo)致HBV再激活。

在開始包括安佰特在內(nèi)的TNF抑制劑治療前，應(yīng)根據(jù)國(guó)內(nèi)現(xiàn)行指南檢測(cè)患者是否出現(xiàn)HBV感染。對(duì)于乙型肝炎表面抗原檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性的患者，建議咨詢?cè)谝倚透窝字委煼矫婢哂袑�業(yè)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師，預(yù)防性使用適當(dāng)?shù)乃幬锟共《局委煛��?duì)于HBV攜帶者，聯(lián)合抗病毒治療與TNF抑制劑治療的安全性或療效尚未獲得充足的數(shù)據(jù)。對(duì)于需要接受TNF抑制劑治療的HBV攜帶者，在整個(gè)治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)是否出現(xiàn)活動(dòng)性HBV感染的臨床和實(shí)驗(yàn)室指征，并在治療結(jié)束后的幾個(gè)月繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在發(fā)生HBV再激活的患者中，應(yīng)停用TNF抑制劑，并開始抗病毒治療以及適當(dāng)?shù)闹С种委煛Ｄ壳吧胁磺宄﨟BV再激活后重新開始TNF抑制劑治療的安全性。因此，此種情況下處方醫(yī)師應(yīng)謹(jǐn)慎考慮恢復(fù)TNF抑制劑的治療并給與患者密切監(jiān)測(cè)。

肝臟毒性

在接受安佰特治療的患者中，上市后數(shù)據(jù)中已有報(bào)告重度肝臟反應(yīng)，包括急性肝功能衰竭、黃疸、肝炎和膽汁淤積，其中某些病例被確診為自身免疫性肝炎。一些肝臟反應(yīng)發(fā)生于安佰特開始治療后的2周至超過一年，其中的許多病例在發(fā)現(xiàn)肝臟損傷前并未觀察到肝轉(zhuǎn)氨酶水平的增高，某些病例是致死性的或必須進(jìn)行肝臟移植。對(duì)于出現(xiàn)肝功能不全癥狀或體征的患者，應(yīng)評(píng)估是否存在肝損傷的證據(jù)。如果出現(xiàn)黃疸和/或顯著的肝酶增高（例如，大于5倍的正常范圍上限），應(yīng)停用安佰特，并對(duì)異常進(jìn)行全面的檢查。在臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)在接受安佰特治療的患者中觀察到了輕度或中度的ALT和AST增高，但沒有進(jìn)展至重度肝損傷的病例。

心力衰竭患者

在心力衰竭患者中，安佰特治療會(huì)伴隨出現(xiàn)不良結(jié)果，只在其它治療不可行時(shí)才可在心力衰竭患者中使用安佰特。在評(píng)價(jià)心力衰竭（NYHA心功能分級(jí)為III/IV級(jí)）患者使用安佰特的隨機(jī)分組研究中，接受10mg/kg安佰特治療的患者死亡率增髙，5mg/kg和10mg/kg劑量組心血管不良事件的發(fā)生率增高。已有過安佰特用藥患者出現(xiàn)心力衰竭加重的上市后報(bào)告（存在或不存在可鑒別的預(yù)測(cè)因素）。新發(fā)心力衰竭上市后罕有報(bào)告，包括對(duì)既有心血管疾病不知情的患者，其中某些患者年齡小于50歲。如果決定對(duì)心力衰竭患者使用安佰特，則應(yīng)在治療期間給予密切監(jiān)測(cè)，且在出現(xiàn)新的心力衰竭癥狀或癥狀加重時(shí)停用安佰特。

輸液反應(yīng)/過敏反應(yīng)

安佰特治療可能伴隨出現(xiàn)過敏反應(yīng)（包括過敏性休克和遲發(fā)性超敏反應(yīng)），但發(fā)生時(shí)間較為多變，某些病例可能需要住院。多數(shù)過敏反應(yīng)（包括尊麻疹、呼吸困難和/或支氣管痙攣、喉水腫、咽部水腫和低血壓）發(fā)生于安佰特輸注期間或者輸注后2小時(shí)內(nèi)。

不過，在某些病例中，于最初的英夫利西單抗治療后（即早在第二劑后），以及在長(zhǎng)時(shí)間安佰特治療停止后重新開始安佰特治療時(shí)，在患者中觀察到了血清病樣反應(yīng)。伴隨上述反應(yīng)會(huì)出現(xiàn)以下癥狀：發(fā)熱、皮疹、頭痛、咽喉痛、肌痛、多關(guān)節(jié)痛、手面部水腫和/或吞咽困難。這些反應(yīng)會(huì)伴隨出現(xiàn)顯著的英夫利西單抗抗體增高、無法檢測(cè)到英夫利西單抗的血清濃度以及可能喪失藥物療效。

若出現(xiàn)重度過敏反應(yīng)，應(yīng)停用安佰特。醫(yī)院需配備治療過敏反應(yīng)的藥物（例如，對(duì)乙酰氨基酚、抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素和/或腎上腺素）。

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和銀屑病臨床試驗(yàn)中，與規(guī)律的維持治療相比，經(jīng)過一個(gè)階段停藥后，重新給予安佰特會(huì)使輸液反應(yīng)的發(fā)生率增高。經(jīng)過一段時(shí)間停藥后重新給予安佰特，特別是決定重新開始0、2和6周誘導(dǎo)方案時(shí)，應(yīng)認(rèn)真考慮收益-風(fēng)險(xiǎn)比。如銀屑病患者維持治療中斷，不推薦再次啟動(dòng)誘導(dǎo)治療，應(yīng)按照維持治療再次給藥。

自身免疫

使用安佰特治療可能會(huì)促使自身抗體的形成以及狼瘡樣綜合征的出現(xiàn)。若患者在接受安佰特治療時(shí)出現(xiàn)狼瘡樣綜合征征兆，則應(yīng)立即停藥。

神經(jīng)系統(tǒng)

安佰特和其它TNF抑制劑的用藥中會(huì)伴隨出現(xiàn)系統(tǒng)性脈管炎、癲癇、中樞神經(jīng)系統(tǒng)性脫髓鞘病新發(fā)臨床癥狀或原有癥狀加重和/或出現(xiàn)放射學(xué)證據(jù)（包括多發(fā)性硬化、視神經(jīng)炎）以及外周性脫髓鞘病（包括格林-巴利綜合征）。處方醫(yī)師應(yīng)慎重考慮在出現(xiàn)上述神經(jīng)學(xué)異常的患者中使用安佰特，并應(yīng)在發(fā)生該類異常時(shí)停用安佰特。

與阿那白滯素合用

在阿那白滯素與TNFa抑制劑依那西普合用的臨床試驗(yàn)中，曾觀察到嚴(yán)重感染及中性粒細(xì)胞減少癥的病例，與單獨(dú)使用依那西普相比，聯(lián)合用藥并未增加療效。根據(jù)阿那白滯素與依那西普合用發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)的性質(zhì)，可推測(cè)出阿那白滯素與其它TNFa抑制劑合用可能產(chǎn)生類似的不良反應(yīng)。因此，不建議安佰特與阿那白滯素合并使用。

與阿巴西普合用

在臨床試驗(yàn)中，TNFa抑制劑與阿巴西普合用與單獨(dú)使用TNFa抑制劑相比，其感染（包括嚴(yán)重感染）的風(fēng)險(xiǎn)增加，而療效并未加強(qiáng)。因此，不建議安佰特與阿巴西普合用。

與其它生物制劑療法合用

尚無安佰特與其相同適應(yīng)癥的其它生物制劑合用的充分信息。不建議安佰特與其具有相同適應(yīng)癥的生物制劑合用，因合用可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)。

與生物制劑療法間的轉(zhuǎn)換

應(yīng)慎重從一種生物制劑轉(zhuǎn)換為另一種，因?yàn)樯�物活性疊加可進(jìn)一步增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。

如果更換生物制劑，需要繼續(xù)對(duì)患者進(jìn)行感染的監(jiān)測(cè)。

對(duì)血液系統(tǒng)的影響

在接受安佰特治療的患者中，己經(jīng)有白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少癥和全血細(xì)胞減少癥的病例報(bào)告，某些可致死。但事件與安佰特治療的因果關(guān)系仍不明確。雖然尚未確立高危人群，但對(duì)于正在患有或者有過顯著血液學(xué)異常病史的患者，在接受安佰特治療時(shí)應(yīng)慎重。建議所有的患者若在安佰特治療期間出現(xiàn)提示血惡液質(zhì)或感染的癥狀或體征（例如，持續(xù)發(fā)熱）時(shí)，應(yīng)立即尋求醫(yī)療救治。如果患者出現(xiàn)顯著的血液學(xué)異常，應(yīng)考慮停止安佰特治療。

疫苗接種/治療用感染性制劑

在接受TNF抑制劑治療的患者中，有關(guān)活疫苗接種后的反應(yīng)或者活疫苗接種后繼發(fā)性感染傳播的數(shù)據(jù)有限。活疫苗接種可能引起包括彌散性感染在內(nèi)的臨床感染。建議患者不要同時(shí)接種活疫苗。妊娠期間接受過安佰特治療的女性患者的嬰兒在接種活疫苗時(shí)應(yīng)慎重，因?yàn)榘舶厶乜赏ㄟ^胎盤，已經(jīng)于妊娠期間接受過安佰特治療的女性患者的嬰兒血清中檢測(cè)到過安佰特，持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)可達(dá)6個(gè)月。

報(bào)告一例在子宮中暴露于英夫利西單抗的嬰兒出生后接受卡介苗導(dǎo)致彌散性卡介苗感染而死亡。建議嬰兒如在子宮中暴露于英夫利西單抗，在出生后至少6個(gè)月后方可接受活疫苗。

治療用感染性制劑的其他應(yīng)用，如減毒活細(xì)菌（例如，治療腫瘤的膀胱內(nèi)灌注的卡介苗）的使用也可能引起包括彌散性感染在內(nèi)的臨床感染。建議不要將治療用感染性制劑與安佰特同時(shí)使用。建議所有患者在開始英夫利西單抗治療之前，接種現(xiàn)階段所需的所有疫苗。接種疫苗與開始英夫利西單抗治療之間的間隔應(yīng)按照目前的疫苗接種指南。

其它

接受安佰特治療又接受外科手術(shù)（包括關(guān)節(jié)成形術(shù)）的患者的安全性資料有限。如計(jì)劃實(shí)施外科手術(shù)，應(yīng)考慮到英夫利西單抗的半衰期較長(zhǎng)的因素。在外科手術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)使用安佰特治療患者的感染情況，并釆取適當(dāng)措施。

克羅恩病治療無效可能表明患者有頑固的纖維化狹窄，可能需要手術(shù)治療。未有證據(jù)顯示英夫利西單抗會(huì)使其惡化或引發(fā)纖維化狹窄。

安佰特與其未被認(rèn)為可互換的生物類似藥的轉(zhuǎn)換或替代使用的安全性和有效性尚未確立。因此不建議安佰特與其生物類似藥之間的轉(zhuǎn)換或替代使用。


【安佰特孕婦及哺乳期婦女用藥】



育齡婦女

育齡婦女在接受安佰特治療期間必須釆取有效的避孕措施，且安佰特末次治療后至少要避孕6個(gè)月。

妊娠

在收集到的中等規(guī)模（約450例）的曾經(jīng)暴露于安佰特而且己知妊娠結(jié)果的妊娠期患者中，有限數(shù)量（約230例）的婦女在妊娠早期就暴露于安佰特，但未發(fā)現(xiàn)對(duì)妊娠結(jié)果的不良效應(yīng)。由于安佰特對(duì)TNFa的抑制作用，妊娠期間給予安佰特可能對(duì)新生兒的正常免疫應(yīng)答有影響。在小鼠中使用選擇性抑制鼠TNFa活性的類似抗體進(jìn)行了一項(xiàng)發(fā)育毒性試驗(yàn)，沒有發(fā)現(xiàn)母體毒性、胚胎毒性或致畸性。

由于現(xiàn)有的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，尚不能排除安佰特在妊娠期間的風(fēng)險(xiǎn)，因而不推薦妊娠婦女使用安佰特。

安佰特可通過胎盤屏障，在妊娠期間接受安佰特治療的婦女，其嬰兒在子宮中暴露于安佰特，出生后6個(gè)月仍可在血清中檢測(cè)到安佰特。因此，這些嬰兒可能會(huì)有增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，包括可致命的彌散性感染。建議嬰兒如在子宮中暴露于安佰特，在出生后至少6個(gè)月后方可接受活疫苗。

哺乳

目前尚不清楚安佰特是否從人乳汁中分泌以及哺乳后是否會(huì)被吸收。由于人類的免疫球蛋白可經(jīng)母乳分泌，因而母親在安佰特末次治療后至少6個(gè)月內(nèi)應(yīng)停止哺乳。

生育力

由于臨床前研究數(shù)據(jù)不足，無法做出安佰特對(duì)人類的生育力和生殖系統(tǒng)功能有影響的結(jié)論。

【安佰特兒童用藥】
英夫利西單抗適用于減輕兒童中重度活動(dòng)性克羅病患者的體征和癥狀，同時(shí)誘導(dǎo)并維持臨床緩解。應(yīng)當(dāng)注意的是，III期試驗(yàn)（REACH）的所有患者均要求維持穩(wěn)定劑量的6-硫基嘌呤，硫唑嘌呤或甲氨嘌呤（見（臨床試驗(yàn)））
英夫利西單抗尚未在6歲以下兒童克羅恩病患者中進(jìn)行研究，尚未在其他適應(yīng)癥的中國(guó)兒童患者中評(píng)價(jià)使用英夫單抗的安全性和有效性
在21例兒童克羅病患者（年齡6-17歲）中評(píng)價(jià)了英夫利西單抗單次給藥的藥代力動(dòng)力學(xué)5mg/kg給藥后，音符利西單抗在兒童（6-17歲）和成人克羅恩病患者的藥代力動(dòng)力學(xué)特征（包括峰濃度和谷濃度以及終末半衰期）基本相似。


【安佰特老年用藥】
尚未進(jìn)行老年患者使用英夫利西單抗的特定研究
在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和斑塊型銀屑病臨床試驗(yàn)中，與年輕患者相比，接受英夫利西單抗的65歲及65歲以上患者（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者181例，斑塊型銀屑病患者75例）的總體療效和安全性無顯著差異，但英夫利西單抗組和安慰劑組65歲及65歲以上患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率與年輕患者相比均更高。在克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，強(qiáng)直性脊椎炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎研究中，65歲及65歲以上患者數(shù)量不足以確定與18-65歲之間患者的應(yīng)答是否存在差異，總體而言，老年人群中感染發(fā)生率更高，接受英夫利西單抗治療的65歲及65歲以上患者的嚴(yán)重感染發(fā)生率比65水患者更高，因此在治療老年人患者時(shí)特別謹(jǐn)慎。

【安佰特藥物相互作用】
與阿那白滯素或阿巴西替聯(lián)用
在其它TNFa抑制劑與阿那白滯素或阿巴西普聯(lián)用的臨床試驗(yàn)中，觀察到發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)增高，但未顯示臨床獲益增加，鑒于TNFa抑制劑聯(lián)合治療中所觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)理，聯(lián)合使用阿那白滯素或阿巴西普和其它TNFa抑制劑可能會(huì)導(dǎo)致類似的毒性，因此，不建議英夫利西單抗和阿那白滯素或巴西普聯(lián)合使用
與托珠單抗聯(lián)合使用
托珠單抗與生物性改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）（如TNF抑制劑，包括英夫利西單抗）聯(lián)合使用，潛在發(fā)生免疫抑制的可能和感染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高。應(yīng)避免托珠單抗與英夫利西單抗合用。與其它生物制劑聯(lián)用
不建議英夫利西單抗與其具有相同適應(yīng)癥的其它生物制劑合用
在ASPIRE試驗(yàn)的54周中，對(duì)于根據(jù)健康評(píng)定問卷評(píng)價(jià)的身體機(jī)能改善方面（表10）
英夫利西單抗全部治療組（0.7）的療效顯著優(yōu)于甲氨蝶呤（0.6），此茶已具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.001）同時(shí)未對(duì)SF-36精神總評(píng)分產(chǎn)生不良影響。
英夫利西單抗不與甲氨蝶呤合用的資料有限
活動(dòng)性克羅恩病
通過兩項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照臨床研究在653名對(duì)傳統(tǒng)治療無充分應(yīng)答的中度至重度活動(dòng)性克羅恩病患者[克羅恩病活動(dòng)指數(shù)（CDAl）≥220，≤400]中評(píng)價(jià)了英夫利西單抗單劑量和多劑量的安全性和療效。試驗(yàn)中允許伴隨使用穩(wěn)定劑量的氨基水楊酸，糖皮質(zhì)激素和/或免疫調(diào)節(jié)制劑，92％的患者繼續(xù)接受這些治療中的至少1種藥物
在一項(xiàng)108名患者中進(jìn)行的單劑量臨床試驗(yàn)中，16％（4/25）的安慰劑組患者在第4周出現(xiàn)臨床應(yīng)答（CDAl降低≥70）.而5mg/kg英夫利西單抗組為81％（22/27）（p＜0.001，雙側(cè)檢驗(yàn)，F(xiàn)isher精準(zhǔn)檢驗(yàn)法）另外，4％（1/25）的安慰劑患者以及48％（13/27）的5mg/kg英夫利西單抗組患者在第4周達(dá)到臨床緩解（CDAl＜150）
羅科恩病研究l（ACCENTl）多劑量臨床試驗(yàn)中，545名患者在第0周接受一次5mg/kg英夫利西單抗，第2周出現(xiàn)臨床應(yīng)答的患者隨機(jī)分至以下三個(gè)治療組：安慰劑維持組在第2周，第6周及隨后每8周給予安慰劑;5mg/kg維持組在第2周，第6周及隨后每8周給予5mg/kg英夫利西單抗kg;10mg/kg維持組在第2周和第6周給予5mg/kg英夫利西單抗，隨后每8周給予10mg/kg英夫利西單抗。對(duì)第2周出現(xiàn)臨床應(yīng)答的患者與未出現(xiàn)應(yīng)答的患者分別進(jìn)行隨機(jī)分組，第6周后允許糖皮質(zhì)激素減量。
第2周時(shí)，57％(311/545)的患者達(dá)到臨床應(yīng)答。第30周時(shí)，與安慰劑維持組相比，5mg/kg和10mg/kg維持組出現(xiàn)臨床緩解的患者顯著增多(表11)。
此外，在第54周，與安慰劑維持組相比，英夫利西單抗5mg/kg及10mg/kg維持組出現(xiàn)臨床緩解且可停止使用糖皮質(zhì)激素的患者比例更大(表11)。

英夫利西單抗維持組（5mg/kg和10mg/kg）患者與安慰劑維持組相比，應(yīng)打維持時(shí)間更長(zhǎng)
在第30周和第54周，5mg/kg和10mg/kg英夫利西單抗維持組與安慰劑維持組相比，疾病特異性腸病調(diào)查問卷（lBDQ）評(píng)分較基線明顯改善，尤其是在腸道方面和系統(tǒng)改善方面更加明顯，而且SF-36中身體總評(píng)分也顯著改善。
在基線出現(xiàn)黏膜潰瘍且參與內(nèi)窺鏡研究的78名患者中，第10周時(shí)，英夫利西單抗維持組13/43名患者內(nèi)窺鏡檢查顯示粘膜愈合，而安慰劑組1/28名患者達(dá)到粘膜愈合。第10周出現(xiàn)黏膜愈合而安慰組1/28名患者達(dá)到黏膜愈合，在第10周出現(xiàn)黏膜愈合的英夫利西單抗治療患者中，9/12名患者在第54周也達(dá)到黏膜愈合
獲得應(yīng)答但隨后失去應(yīng)答的患者將可接受比原隨機(jī)分配劑量高出5mg/kg的英夫利西單抗治療。這些患者多數(shù)能對(duì)較高劑量產(chǎn)生應(yīng)答。在第2周未出現(xiàn)應(yīng)答的患者中59％（92/57）英夫利西單抗維持組患者在第14周出現(xiàn)應(yīng)答，51％（39/77）安慰劑維持組患者出現(xiàn)應(yīng)答。對(duì)于第14周未出現(xiàn)應(yīng)答的患者，進(jìn)一步治療并未帶來顯著的臨床應(yīng)答。

【安佰特臨床試驗(yàn)】

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

經(jīng)attract（合并用藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的抗tnf試驗(yàn)）和aspire（使用安佰特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期發(fā)作的活性對(duì)照試驗(yàn)）兩個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，對(duì)安佰特的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在試驗(yàn)中可以合并使用穩(wěn)定劑量的葉酸、糖皮質(zhì)激素口服制劑（≤10mg/日）和/或非甾體抗炎藥。終點(diǎn)的主要指標(biāo)為根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（acr）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定癥狀和體征的減輕、預(yù)防關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損害和改善身體機(jī)能。

在428名活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者（合用甲氨蝶呤）參加的安慰劑對(duì)照attract試驗(yàn)中，對(duì)第30、54和102周時(shí)的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)。入組患者的年齡中位值為54歲，患病期中位值為8.4年，腫脹關(guān)節(jié)數(shù)和觸痛關(guān)節(jié)數(shù)中位值分別為20和31。約50％患者的身體機(jī)能為III級(jí)。患者被分為安慰劑組、3mg/kg英夫利西單抗組或10mg/kg英夫利西單抗組，分別于第0、2和6周給藥，隨后每隔4周或8周給藥。全部患者在入組前均使用6個(gè)月穩(wěn)定劑量的甲氨蝶呤（劑量中位值為15mg/周），并在試驗(yàn)過程中維持該穩(wěn)定劑量。

Aspire試驗(yàn)評(píng)價(jià)了1004名未用甲氨蝶呤的早期（患病期<3年）活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在第54周的療效。入組患者年齡中位值為51歲，患病期中位值為0.6年，腫脹關(guān)節(jié)數(shù)和觸痛關(guān)節(jié)數(shù)中位值分別為19和31。全部患者在第0、2和6周以及以后每8周時(shí)接受安慰劑、3mg/kg安佰特或6mg/kg安佰特，同時(shí)合用甲氨蝶呤（在第8周前將劑量?jī)?yōu)化至20mg/周）。在上述試驗(yàn)中，前3次的輸注時(shí)間應(yīng)超過2小時(shí)，未出現(xiàn)嚴(yán)重輸液反應(yīng)的患者可以將之后的輸注時(shí)間縮短，但不得少于40分鐘。

臨床療效

癥狀和體征的減輕定義為在關(guān)節(jié)腫痛方面和以下5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的3個(gè)都有至少20％的改善，即Acr20。這5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是：醫(yī)師總體評(píng)定、患者總體評(píng)定、功能/殘疾評(píng)估、視覺模擬疼痛量表、紅細(xì)胞沉降率（esr）或c-反應(yīng)蛋白（crp）。

在attract試驗(yàn)中，合用甲氨蝶呤的安佰特全部劑量及療程組在54周中對(duì)癥狀和體征的改善均達(dá)到了美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)的acr20（圖1）。對(duì)癥狀和體征具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善（acr20）可持續(xù)至第102周。



在attract試驗(yàn)中，英夫利西單抗組中達(dá)到acr50和acr70的患者多于安慰劑組（表3）。在獲得顯著療效（定義為6個(gè)月維持acr70的效果）的患者比例上，英夫利西單抗組約為10％，而安慰劑組為0％（p<0.018）。



在aspire試驗(yàn)中，治療54周后，在改善患者癥狀體征達(dá)到acr20、acr50和acr70的比例上，安佰特各劑量組均顯著高于甲氨蝶呤單獨(dú)用藥組（表4）。在獲得顯著療效的患者比例上，英夫利西單抗組為15％，而甲氨蝶呤單獨(dú)用藥組為8％（p=0.003）。





放射學(xué)檢查顯示的療效

在第54周，通過放射學(xué)檢查對(duì)手部和足部的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損害（侵蝕及關(guān)節(jié)腔狹窄）進(jìn)行VanDerHeijde-modifiedSharp評(píng)分，該評(píng)分是對(duì)手/腕部和足部關(guān)節(jié)侵蝕數(shù)量和程度以及關(guān)節(jié)腔狹窄程度等結(jié)構(gòu)損害進(jìn)行評(píng)價(jià)的一種合成分?jǐn)?shù)。

在attract試驗(yàn)中，約80％患者有放射學(xué)對(duì)照資料，結(jié)果列于表5。在第54周獲得的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的防止關(guān)節(jié)損害發(fā)展的療效可持續(xù)至第102周。



在aspire試驗(yàn)中，90％以上患者有至少2個(gè)可評(píng)價(jià)的放射學(xué)影像資料。在第30和54周（表6），可觀察到安佰特+甲氨蝶呤合用組和甲氨蝶呤單用組對(duì)關(guān)節(jié)損害發(fā)展的抑制效果分別為97％和86％。在維持關(guān)節(jié)免于侵蝕的效果上（表7），安佰特XxX甲氨蝶呤合用組（79％）明顯優(yōu)于甲氨蝶呤單用組（57％）。在關(guān)節(jié)新生侵蝕的患者比例上（表8），安佰特XxX甲氨蝶呤合用組（47％）明顯少于甲氨蝶呤單用組（59％）。





身體機(jī)能的改善

在attract試驗(yàn)的102周中，在改善身體機(jī)能方面，安佰特XxX甲氨蝶呤的各劑量/療程組的效果明顯優(yōu)于安慰劑XxX甲氨蝶呤組。經(jīng)簡(jiǎn)明健康調(diào)查問卷（sf-36）對(duì)與健康相關(guān)的生活質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)價(jià)。sf-36的8個(gè)次級(jí)評(píng)定并入2個(gè)總評(píng)分（身體總評(píng)分和精神總評(píng)分）。在102周中，安佰特XxX甲氨蝶呤的各劑量/療程組與安慰劑XxX甲氨蝶呤組相比，顯示了對(duì)身體總評(píng)分的明顯改善，同時(shí)未對(duì)精神總評(píng)分產(chǎn)生不良影響（表9）。



在aspire試驗(yàn)的54周中，對(duì)于根據(jù)健康評(píng)定問卷評(píng)價(jià)的身體機(jī)能改善方面（表10），安佰特全部治療組（0.7）的療效顯著優(yōu)于甲氨蝶呤組（0.6），此差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.001），同時(shí)未對(duì)sf-36精神總評(píng)分產(chǎn)生不良影響。



安佰特不與甲氨蝶呤合用的資料有限。

活動(dòng)性克羅恩病

通過2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研宄在653名對(duì)傳統(tǒng)治療無充分應(yīng)答的中度至重度活動(dòng)性克羅恩病患者[克羅恩病活動(dòng)指數(shù)（cdai）2220，S400]中評(píng)價(jià)了安佰特單劑量和多劑量的安全性和療效。試驗(yàn)中允許伴隨使用穩(wěn)定劑量的氨基水楊酸鹽、糖皮質(zhì)激素和/或免疫調(diào)節(jié)制劑，92％的患者繼續(xù)接受這些治療中的至少1種藥物。

在一項(xiàng)108名患者中進(jìn)行的單劑量臨床試驗(yàn)中，16％（4/25）的安慰劑組患者在第4周出現(xiàn)臨床應(yīng)答（cdai降低270），而5mg/kg安佰特組為81％（22/27）（p<0.001，雙側(cè)檢驗(yàn)，fisher精確檢驗(yàn)法）。另外，4％（1/25）的安慰劑組患者以及48％（13/27）的5mg/kg安佰特組患者在第4周達(dá)到臨床緩解（cdai<150）。

克羅恩病研宄I（accentI）多劑量臨床試驗(yàn)中，545名患者在第0周接受一次5mg/kg安佰特，第2周出現(xiàn)臨床應(yīng)答的患者隨機(jī)分至以下三個(gè)治療組：安慰劑維持組在第2周、第6周及隨后每8周給予安慰劑；5mg/kg維持組在第2周、第6周及隨后每8周給予5mg/kg安佰特；10mg/kg維持組在第2周和第6周給予5mg/kg安佰特，隨后每8周給予10mg/kg安佰特。對(duì)第2周出現(xiàn)臨床應(yīng)答的患者與未出現(xiàn)應(yīng)答的患者分別進(jìn)行隨機(jī)分組，第6周后允許糖皮質(zhì)激素減量。

第2周時(shí)，57％（311/545）的患者達(dá)到臨床應(yīng)答。第30周時(shí)，與安慰劑維持組相比，5mg/kg和10mg/kg維持組出現(xiàn)臨床緩解的患者顯著增多（表11）。





此外，在第54周，與安慰劑維持組相比，安佰特5mg/kg及10mg/kg維持組出現(xiàn)臨床緩解且可停止使用糖皮質(zhì)激素的患者比例更大（表11）。

安佰特維持組（5mg/kg和10mg/kg）患者與安慰劑維持組相比，應(yīng)答維持時(shí)間更長(zhǎng)（圖2）。在第30周和第54周，5mg/kg和10mg/kg安佰特維持組與安慰劑維持組相比，疾病特異性炎性腸病調(diào)查問卷（ibdq）評(píng)分較基線明顯改善，尤其是在腸道方面和系統(tǒng)改善方面更加明顯，而且Sf-36中身體總評(píng)分也顯著改善。



在基線出現(xiàn)黏膜潰瘍且參與內(nèi)窺鏡研宄的78名患者中，第10周時(shí)，安佰特維持組13/43名患者內(nèi)窺鏡檢查顯示黏膜愈合，而安慰劑組1/28名患者達(dá)到黏膜愈合。第10周出現(xiàn)黏膜愈合的安佰特治療患者中，9/12名患者在第54周也達(dá)到黏膜愈合。

獲得應(yīng)答但隨后失去應(yīng)答的患者將可接受比原隨機(jī)分配劑量高出5mg/kg的安佰特治療。這些患者多數(shù)能對(duì)較高劑量產(chǎn)生應(yīng)答。在第2周未出現(xiàn)應(yīng)答的患者中，59％（92/157）安佰特維持組患者在第14周出現(xiàn)應(yīng)答，51％（39/77）安慰劑維持組患者出現(xiàn)應(yīng)答。對(duì)于第14周未出現(xiàn)應(yīng)答的患者，進(jìn)一步治療并未帶來顯著的臨床應(yīng)答。

瘺管性克羅恩病

通過2項(xiàng)在瘺管性克羅恩病成年患者（出現(xiàn)瘺管至少3個(gè)月）中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)了安佰特的安全性和有效性。在研宄中，允許患者同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素、5-氨基水楊酸、抗生素、甲氨蝶呤、6-巰嘌呤和/或硫唑嘌呤。

在第1項(xiàng)試驗(yàn)中，有94名患者在第0、2和6周接受安慰劑或安佰特治療。此項(xiàng)臨床試驗(yàn)中觀察到5mg/kg安佰特組（p=0.002）和10mg/kg安佰特組（p=0.021）瘺管應(yīng)答（在未增加藥物或手術(shù)治療的情況下，在連續(xù)至少2次隨訪中，克羅恩病患者輕壓有引流液的腸外瘺數(shù)量降低250％）的患者比例分別為68％（21/31）和56％（18/32），而安慰劑組為26％（8/31）。安佰特組患者顯效時(shí)間中位值和療效持續(xù)時(shí)間中位值分別為2周和12周。安佰特組瘺管全部愈合的患者比例為52％，而安慰劑組的比例為13％（p<0.001）。

在第2項(xiàng)試驗(yàn)（accentIi）中，入組的患者至少有一個(gè)引流性腸外瘺（肛周、腹部）。所有患者在第0、2和6周接受5mg/kg安佰特治療。患者第14周隨機(jī)分配至安慰劑或5mg/kg安佰特維持組。患者在第14周接受維持劑量治療，隨后每8周進(jìn)行一次治療，直到第46周。第10周和14周均獲得瘺管應(yīng)答（瘺管應(yīng)答定義與第1項(xiàng)試驗(yàn)中相同）的患者與失去應(yīng)答的患者分開進(jìn)行隨機(jī)。試驗(yàn)的終點(diǎn)為從隨機(jī)分組直至應(yīng)答消失的時(shí)間。

在所有隨機(jī)分組的患者（從296名中初步納入273名患者）中，87％有肛周瘺，14％有腹瘺，8％有直腸陰道瘺。高于90％的患者曾使用過免疫抑制劑或抗生素。

第14周時(shí)，65％（177/273）的患者出現(xiàn)瘺管應(yīng)答。安佰特維持組的應(yīng)答持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于安慰劑維持組（圖3）。第54周時(shí)，安佰特組無引流性瘺管的患者比例為38％（33/87），安慰劑組為22％（20/90）（p=0.002）。與安慰劑維持組相比，安佰特維持組患者存在住院次數(shù)減少的趨勢(shì)。



獲得應(yīng)答但隨后失去應(yīng)答的患者將可接受比原隨機(jī)分配劑量高出5mg/kg的安佰特治療。安慰劑維持組患者給予5mg/kg安佰特后，66％（25/38）出現(xiàn)應(yīng)答，57％（12/21）的安佰特維持組患者對(duì)10mg/kg劑量出現(xiàn)應(yīng)答。

對(duì)于第14周未出現(xiàn)應(yīng)答的患者，進(jìn)一步治療并未帶來顯著的臨床應(yīng)答。

各組出現(xiàn)新瘺管的患者比例相似（總體上達(dá)17％），出現(xiàn)膿腫的患者數(shù)量相似（總體上達(dá)15％）。

兒童活動(dòng)性克羅恩病

初步的有效性資料來自于一項(xiàng)由21名基線時(shí)cdai中位值為322的兒童活動(dòng)性克羅恩病患者（年齡11~17歲）參加的多中心、劑量盲法、單劑量、隨機(jī)的藥代動(dòng)力學(xué)研宄，結(jié)果顯示在劑量為1mg/kg、5mg/kg和10mg/kg時(shí)，安佰特可降低疾病的活動(dòng)性。單劑量給藥的臨床效果出現(xiàn)于1周內(nèi)，cdai平均降低112分，臨床改善可持續(xù)8周，且耐受性良好。

強(qiáng)直性脊柱炎

一項(xiàng)對(duì)279例活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者進(jìn)行的隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研宄評(píng)價(jià)了安佰特的安全性和有效性。患者（年齡為18~74歲）入組標(biāo)準(zhǔn)符合修訂版紐約標(biāo)準(zhǔn)對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎的定義。疾病處于活動(dòng)期，bath強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)性指數(shù)（basdai）評(píng)分>4且脊柱痛>4[視覺模擬評(píng)分（vas）為0~10]。研宄排除了脊柱完全強(qiáng)直的患者，并且禁止使用改善病情抗風(fēng)濕藥（dmards）和全身用糖皮質(zhì)激素。患者分別在第0、2、6、12和18周通過靜脈給予劑量為5mg/kg的安佰特或安慰劑。

強(qiáng)直性脊柱炎癥狀和體征的改善情況通過asas（強(qiáng)直性脊柱炎評(píng)估）20療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，在第24周，安佰特組和安慰劑組癥狀和體征改善達(dá)asas20療效的患者比例分別為60°％和18°％（p<0.001）。此改善可在第2周被觀察到，并且持續(xù)至第24周（圖4和表12）。



在第24周，安佰特組達(dá)到asas50和asas70療效的患者比例分別為44％和28％，而安慰劑組分別為9％和4％（p<0.001）。22％的安佰特組患者可達(dá)到低疾病活動(dòng)狀態(tài)[4個(gè)asas評(píng)估指標(biāo)均<20（分?jǐn)?shù)范圍是0~100mm）]，而安慰劑組僅為1°％（p<0.001）。





與健康相關(guān)的生活質(zhì)量經(jīng)sf-36進(jìn)行評(píng)價(jià)，與基線相比，第24周時(shí)安佰特組sf-36軀體功能總體評(píng)分改善的中位值為10.2，而安慰劑組為0.8（p<0.001）。sf-36心理健康評(píng)分，安佰特組或安慰劑組均未發(fā)生變化。

此研宄結(jié)果與一項(xiàng)70例強(qiáng)直性脊柱炎患者進(jìn)行的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研宄的結(jié)果相似。

斑塊型銀屑病

在評(píng)估英夫利西單抗安全性和有效性的3項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研宄中，受試者為18歲及18歲以上的慢性、穩(wěn)定性斑塊型銀屑病患者，其體表面積（bsa）210％且銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分（pasi）212，適合系統(tǒng)治療或光療。點(diǎn)滴狀、紅皮病型或膿皰型銀屑病患者被排除。研宄期間不允許患者接受其它銀屑病治療，但在研宄開始10周之后可以在面部和腹股溝處使用弱效外用糖皮質(zhì)激素。

研宄I（express）在378例適合接受光療或系統(tǒng)治療的斑塊型銀屑病患者中評(píng)價(jià)了英夫利西單抗的誘導(dǎo)和維持療法的有效性和安全性。患者在第0、2和6周輸注5mg/kg英夫利西單抗或安慰劑，隨后每8周接受一次維持治療（安慰劑組至第22周；英夫利西單抗組至第46周）。在第24周時(shí)，安慰劑組患者交叉接受英夫利西單抗誘導(dǎo)治療（5mg/kg），然后每8周接受一次維持治療。在46周內(nèi)，最初被隨機(jī)分配為接受安佰特治療的患者繼續(xù)每隔8周使用劑量為5mg/kg的英夫利西單抗。所有治療組的基線pasi評(píng)分中位值為21，基線的靜態(tài)醫(yī)生整體評(píng)估（spga）為中度（52％的患者）、顯著（36％的患者）、重度（2％的患者）。此外，75％患者的bsa>20％。71％患者過去接受過系統(tǒng)治療，82％接受過光療。

研宄II（expressII）評(píng)估了835例接受安慰劑或3mg/kg和5mg/kg劑量英夫利西單抗患者的有效性和安全性。在第0、2、6周的誘導(dǎo)期對(duì)他們進(jìn)行評(píng)估。第14周時(shí)，將每個(gè)英夫利西單抗給藥組的患者隨機(jī)分為接受維持治療的給藥組（每8周給藥一次）和按需要治療的給藥組（prn），治療持續(xù)到46周。第16周時(shí)，安慰劑組交叉至英夫利西單抗誘導(dǎo)治療組（5mg/kg），之后進(jìn)入到每8周的維持治療（5mg/kg）。在所有治療組中，基線pasi評(píng)分中位值為18，63％患者的bsa>20％。55％的患者過去接受過系統(tǒng)治療，64％的患者曾接受過光療。

研宄III（spirit）評(píng)價(jià)了249例曾經(jīng)接受過補(bǔ)骨脂素聯(lián)合紫外線照射（puva）或其它系統(tǒng)治療的銀屑病患者。這些患者在第0、2、6周隨機(jī)接受安慰劑或者劑量為3mg/kg或5mg/kg的英夫利西單抗治療。在26周時(shí)，spga評(píng)分為中度或顯著的患者（得分不低于3分，分?jǐn)?shù)范圍是0~5分）接受隨機(jī)劑量的一次額外治療。在所有治療組中，基線pasi評(píng)分的中位值為19，基線Spga的評(píng)分是中度（62％患者）、顯著（22％）、嚴(yán)重（3％）。此外，75％患者的bsa>20％。入組研宄的患者中有114人（46％）在26周時(shí)使用了額外劑量的藥物。

在研宄I、II和III中，在第10周時(shí)主要終點(diǎn)為達(dá)到pasi75（pasi評(píng)分自基線改善75％）的患者比例。在研宄I和研宄III中，另一種評(píng)價(jià)結(jié)果用spga評(píng)估包括達(dá)到清除或最輕患者的比例。spga是一種包含6個(gè)類別，評(píng)分范圍從5=嚴(yán)重至0=清除來表示醫(yī)生根據(jù)厚度、紅斑和鱗屑來評(píng)估銀屑病嚴(yán)重程度。治療成功被定義為清除或最輕，包括無斑塊突起或斑塊突起很輕，皮疹呈淡紅色，<5％的斑塊上無或覆蓋細(xì)小鱗屑。

研宄II還根據(jù)相對(duì)性醫(yī)生整體評(píng)估（rpga）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估了達(dá)到清除或最小的患者百分比。Rpga以基線水平為基礎(chǔ)，它包含6個(gè)類別，評(píng)分范圍從6=嚴(yán)重至1=清除。總體病變的分級(jí)依據(jù)是皮疹面積占全身體表面積的百分比，以及厚度、鱗屑和紅斑的程度。治療成功被定義為清除或最輕，好轉(zhuǎn)的標(biāo)志是表現(xiàn)為粉紅色或色素沉著的顯著改善（接近正常的皮膚紋理；可能存在某些紅斑），這些研宄的結(jié)果如表13所示。



研宄I里，對(duì)于銀屑病皮疹面積更廣泛且接受過光療的患者亞組，使用5mg/kg英夫利西單抗的患者有85％在第10周時(shí)達(dá)到了Pasi75，而安慰劑組的相應(yīng)數(shù)據(jù)為4％。

研宄II里，對(duì)于銀屑病皮疹面積更廣泛且接受過光療的患者亞組，使用3mg/kg和5mg/kg英夫利西單抗的患者有72％和77％在第10周時(shí)達(dá)到了Pasi75，而安慰劑組的相應(yīng)數(shù)據(jù)為2％。研宄II里，對(duì)于銀屑病皮疹面積更廣泛，但不能耐受光療或光療治療失敗的患者，使用3mg/kg和5mg/kg英夫利西單抗的患者有70％和78％在第10周時(shí)達(dá)到了Pasi75，而安慰劑組為2％。

在研宄II中，研宄者對(duì)3mg/kg和5mg/kg劑量組的292和297例英夫利西單抗治療患者進(jìn)行了有關(guān)療效維持時(shí)間的評(píng)估。根據(jù)第10周的pasi療效和研宄地點(diǎn)對(duì)患者進(jìn)行分層，自第14周開始，再次將安佰特治療組的患者隨機(jī)分為兩組，讓患者接受每8周維持治療或按需治療（prn）。

相對(duì)于按需治療的患者而言，每8周接受維持治療的患者在50周達(dá)到pasi75比例更高，而且每8周給藥5mg/kg組具有更好的療效。圖5顯示了這些結(jié)果。英夫利西單抗的血清濃度在第46周降到谷底，在每8周給藥組中，5mg/kg組有54％的患者達(dá)到pasi75，而3mg/kg組為36％。在每8周給藥3mg/kg的患者中，達(dá)到pasi75的患者比例低于5mg/kg給藥組，且可檢測(cè)到的血清英夫利西單抗的患者比例也較低。

產(chǎn)生這種現(xiàn)象的部分原因可能與抗體產(chǎn)生率較高有關(guān)。此外，對(duì)于第10周取得療效的患者，每8周輸注5mg/kg英夫利西單抗可以讓患者的療效維持更長(zhǎng)時(shí)間。無論是每8周維持治療還是按需治療，各患者亞組的療效均有隨時(shí)間下降的現(xiàn)象。在研宄i為期50周的時(shí)間內(nèi)，每8周使用5mg/kg英夫利西單抗的維持給藥組所取得的結(jié)果與研宄II的結(jié)果相似。



圖5：至50周PASI從基線達(dá)到≥75％改善患者的比例（患者在14周時(shí)隨機(jī)化）未曾在斑塊型銀屑病患者中評(píng)價(jià)英夫利西單抗治療超過50周的療效和安全性。
潰瘍性結(jié)腸炎
通過在接受傳統(tǒng)治療[口服糖皮質(zhì)激素、氨基水楊酸鹽和/或免疫調(diào)節(jié)劑（6-MP、AZA）]效果不佳的中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者（Mayo評(píng)分6-12；內(nèi)鏡檢查分項(xiàng)評(píng)分≥2）中開展的兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（ACT1和ACT2）評(píng)估了英夫利西單抗的安全性和有效性。允許穩(wěn)定劑量的口服氨基水楊酸鹽、糖皮質(zhì)激素和/或免疫調(diào)節(jié)劑合并治療。兩項(xiàng)研究中，患者隨機(jī)分配接受安慰劑、5mg/kg英夫利西單抗或10mg/kg英夫利西單抗，用藥時(shí)間為第0、2、6、14和22周，以及ACT1中第30、38和46周。第8周之后允許糖皮質(zhì)激素減量。
表14：對(duì)第8和30周時(shí)的臨床應(yīng)答、臨床緩解和粘膜愈合產(chǎn)生的效應(yīng)ACT1和2的匯總數(shù)據(jù)



在ACT1研究中評(píng)估了截至第54周時(shí)英夫利西單抗的有效性。第54周時(shí)，合并英夫利西單抗治療組中44.9％的患者獲得臨床應(yīng)答，與之相比安慰劑治療組為19.8％（p<0.001）。第54周時(shí)合并英夫利西單抗治療組中獲得臨床緩解和粘膜愈合的患者比例高于安慰劑治療組（分別為34.6％vs.16.5％，p<0.001和46.1％vs.18.2％，p<0.001）。第54周時(shí)合并英夫利西單抗治療組中獲得持續(xù)應(yīng)答和持續(xù)緩解的患者比例高于安慰劑治療組（分別為37.9％vs.14.0％，p<0.001；和20.2％vs.6.6％，p<0.001）。第30周（22.3％vs.7.2％，p<0.001，匯總ACT1和ACT2數(shù)據(jù)）和第54周（21.0％vs.8.9％，p=0.022，ACT1數(shù)據(jù)）時(shí)，合并英夫利西單抗治療組中能夠在糖皮質(zhì)激素停藥的同時(shí)維持臨床緩解的患者比例高于安慰劑治療組。

從基線至第54周，對(duì)ACT1和ACT2研究及延長(zhǎng)期所做的匯總數(shù)據(jù)分析顯示，英夫利西單抗治療后潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)住院和外科手術(shù)減少。5mg/kg和10mg/kg英夫利西單抗治療組的潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)住院次數(shù)顯著低于安慰劑組（每100受試者-年的平均住院次數(shù)：21和19次vs.安慰劑組40次；分別為p=0.019和p=0.007）。5mg/kg和10mg/kg英夫利西單抗治療組的潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)外科手術(shù)次數(shù)也低于安慰劑組（每100受試者-年的平均外科手術(shù)次數(shù)：22和19次vs.34次；分別為p=0.145和p=0.022）。匯總ACT1和ACT2研究及延長(zhǎng)期收集的研究藥物首次輸注后54周內(nèi)任何時(shí)間接受結(jié)腸切除術(shù)的受試者比例。5mg/kg英夫利西單抗組（28/242或11.6％[無顯著差異]）和10mg/kg英夫利西單抗組（18/242或7.4％[p=0.011]）中接受結(jié)腸切除術(shù)的受試者少于安慰劑組（36/244；14.8％）。
另外一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)（C0168Y06）在靜脈糖皮質(zhì)激素治療失敗的中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎且因此存在較高結(jié)腸切除術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的住院患者（n=45）中評(píng)價(jià)了英夫利西單抗降低結(jié)腸切除術(shù)發(fā)生率的療效。5mg/kg英夫利西單抗單次給藥組的患者在研究輸注后3個(gè)月內(nèi)接受結(jié)腸切除術(shù)的患者顯著少于安慰劑組（分別為29.2％vs.66.7％，p=0.017）。在ACT1和ACT2中，疾病特異性量表IBDQ和通用36項(xiàng)目調(diào)查短表（SF-36）均顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，證實(shí)英夫利西單抗可改善生命質(zhì)量。


【安佰特藥理毒理】

藥理作用
英夫利西單抗溶劑形式和跨膜形TNFa以髙親和力結(jié)合，抑制TNFa與受體結(jié)合，從而使TNF失去生物活性。TNFβ（淋巴毒素a）是一種與TNFa利用相同受體的細(xì)胞因子，但安佰特并不抑制TNFβ的活性。TNFa的生物活性包括：誘導(dǎo)致炎細(xì)胞因子，如白介素-1和白介素（IL）-6生成；增加內(nèi)皮層通透性和內(nèi)皮細(xì)胞及^白細(xì)胞表達(dá)粘附分子以增強(qiáng)白細(xì)胞遷移；活化嗜中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的功能活性；誘生急性期反應(yīng)物和其它肝臟蛋白質(zhì)以及誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞和/或軟骨細(xì)胞產(chǎn)生組織降解酶。在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中，表達(dá)跨膜TNFa的細(xì)胞與安佰特結(jié)合后可被溶解。在利用人體纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞進(jìn)行的多項(xiàng)體外生物檢測(cè)中，安佰特均可抑制TNFa的功能活性。抗TNFa抗體可降低小絹猴結(jié)腸炎模型的疾病活動(dòng)性。在鼠類膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型進(jìn)行的試驗(yàn)中，抗TNFa抗-體還可減輕滑膜炎和關(guān)節(jié)侵蝕。對(duì)由人體TNFa表達(dá)所致的多關(guān)節(jié)炎的轉(zhuǎn)基因小鼠，安佰特可預(yù)防該疾病的發(fā)生，且對(duì)己患病的小鼠，在給藥后可使被炎癥侵蝕的關(guān)節(jié)恢復(fù)。在體內(nèi)試驗(yàn)中，安佰特可與人體TNFa迅速形成穩(wěn)定復(fù)合物，從而使TNFa失去生物活性。

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和強(qiáng)直性脊柱炎患者的相關(guān)組織和體液中可測(cè)出高濃度的TNFa。對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，安佰特可減少炎性細(xì)胞向關(guān)節(jié)炎癥部位的浸潤(rùn)；減少介導(dǎo)細(xì)胞粘附的分子［內(nèi)皮細(xì)胞選擇素、細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）］的表達(dá)；減少化學(xué)誘導(dǎo)作用［白介素8（IL-8）和單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）］及組織降解作用［基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）1和3］。克羅恩病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者經(jīng)安佰特治療后，血清中白介素-6（IL-6）和C-反應(yīng)蛋白（CRP）的水平降低。經(jīng)安佰特治療的患者，其外周血液淋巴細(xì)胞在數(shù)量上和對(duì)促有絲分裂作用的增生反應(yīng)（體外試驗(yàn)）上，較未接受治療的患者并無顯著降低。經(jīng)安佰特治療的銀屑病型關(guān)節(jié)炎患者中，其T細(xì)胞和滑膜內(nèi)血管的數(shù)量下降，銀屑病皮膚病變和滑膜內(nèi)巨噬細(xì)胞的數(shù)量下降。

首次給藥后，在基線期、第3天、第10周時(shí)，對(duì)損傷皮膚進(jìn)行的活組織檢査表明安佰特會(huì)改變斑塊型銀屑病組織病理學(xué)特征。安佰特能降低皮膚厚度和炎癥細(xì)胞的滲入，下調(diào)淋巴細(xì)胞抗原（CLA）陽(yáng)性的表皮活化炎癥細(xì)胞的表達(dá)，包括CD3-、CD4-、CD8-陽(yáng)性的淋巴細(xì)胞，下調(diào)CD1陽(yáng)性的表皮黑素細(xì)胞的表達(dá)。

對(duì)使用安佰特4周后結(jié)腸的組織學(xué)進(jìn)行研究，顯示TNFa檢出濃度較使用前有顯著降低。克羅恩病患者使用安佰特治療后，也可觀察到炎癥反應(yīng)標(biāo)記物C-反應(yīng)蛋白（CRP）血清濃度的顯著降低。使用安佰特后，患者體內(nèi)的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞數(shù)量趨向正常，對(duì)外周血白細(xì)胞總數(shù)的影響極小。相對(duì)未使用安佰特治療的患者，使用安佰特治療后，患者體內(nèi)的外周血單核細(xì)胞（PBMC）因刺激而增生的反應(yīng)并未減少，且應(yīng)激后的PBMC在產(chǎn)生細(xì)胞因子方面無顯著變化。對(duì)腸粘膜固有層的活體組織分析顯示安佰特可減少能表達(dá)TNFa和卩干擾素的單核細(xì)胞數(shù)量。其它組織學(xué)研究表明安佰特可減少炎性細(xì)胞向腸內(nèi)病變部位的浸潤(rùn)以及這些部位炎癥標(biāo)記物的量。

對(duì)使用安佰特的中重度活性潰瘍性結(jié)腸炎患者，在給藥前、第8、30周進(jìn)行的結(jié)腸活組織檢查表明安佰特可促使組織學(xué)上的粘膜愈合和粘蛋白表達(dá)下降。粘蛋白是組織損害的標(biāo)志。使用安佰特治療8周后炎癥因子HLA-DR、CD3XxX淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞聯(lián)合明膠酶B、髓過氧化酶水平下調(diào)。

首次使用安佰特治療后最初的兩周內(nèi)，中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的血清致炎細(xì)胞因子IL-2R、IL-6、IL-8和ICAM水平降低了。這種作用會(huì)普遍存在于首次使用安佰特治療后的第8至30周。




【安佰特藥代動(dòng)力學(xué)】


成人單次靜脈輸/注英夫利西單抗3mg/kg至20mg/kg，最大血清藥物`濃度與劑量呈線性關(guān)系。穩(wěn)態(tài)時(shí)的表觀分布容積與劑量無相關(guān)性，顯示安佰特主要分布于血管腔隙內(nèi)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎3~10mg/kg單劑量、克羅恩病5mg/kg單劑量、斑塊型銀屑病3~5mg/kg單劑量用藥的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，英夫利西單抗終末半衰期中位值為7.7~9.5天。

安佰特首劑^給藥后，第2和6周重復(fù)輸注得到的濃度-時(shí)間曲線與估算的結(jié)果相似。每隔4周或8周進(jìn)行3mg/kg或10mg/kg重復(fù)給藥時(shí)，英夫利西單抗未出現(xiàn)全身性的蓄積。英夫利西單抗在抗英夫利西單抗抗體陽(yáng)性患者中藥物清除率增加。使用安佰特3~10mg/kg維持劑量治療8周后，英夫利西單抗中位血清濃度約為0.5~6ug/ml，但是當(dāng)患者呈安佰特的抗體陽(yáng)性時(shí)無法再檢測(cè)到英夫利西單抗?jié)舛龋ǎ?.加g/ml）。在年齡、體重、性別亞組患者中未發(fā)現(xiàn)清除率和分布容積存在明顯差異。尚不清楚肝損傷或腎損傷患者中英夫利西單抗的藥物清除率或分布-容積是否存在差異。

克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎的兒童（6~17歲）和成人患者給予5mg/kg安佰特，藥代動(dòng)力學(xué)特征（包括峰濃度、谷濃度以及終末半衰期）大體相似。

以潰瘍性結(jié)腸炎（N=60）、克羅恩病（N=112）、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（N=117）和川崎病（N=16）患者（總體年齡范圍2月齡至17歲）的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)進(jìn)行的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析提示，英夫利西單抗的總清除率未隨體重增加而線性增加。因此，以安佰特5mg/kg每8周給藥一次后，6?17歲兒童患者的中位穩(wěn)態(tài)英夫利西單抗暴露水平（穩(wěn)態(tài)濃度-時(shí)間曲線下面積，AUCss）預(yù)計(jì)較成人的中位穩(wěn)態(tài)藥物暴露水平低約20％，在2歲至6歲以下兒童患者的中位AUCss預(yù)計(jì)較成人低約40％（這一估計(jì)是基于有限的患者人數(shù)）。

【安佰特貯藏】
于2~8℃避光保存和運(yùn)輸

【安佰特包裝】
玻璃瓶裝。1瓶/盒

【安佰特有效期】
36個(gè)月

【安佰特執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
YBS00732021

【安佰特批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字S20210039

【安佰特上市許可證持有人】
名稱：海生生物制藥有限公司
注冊(cè)地址：浙江省杭州市富陽(yáng)區(qū)胥口鎮(zhèn)海正路8號(hào)

【安佰特生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：海生生物制藥有限公司
注冊(cè)地址：浙江省杭州市富陽(yáng)區(qū)胥口鎮(zhèn)海正路8號(hào)