【二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)適應癥】
二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)配合飲食控制和運動，適用于適合接受恩格列凈和鹽酸二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，用于改善這些患者的血糖控制。
用藥限制
二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)不建議用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。
【二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)用法用量】
推薦劑量
對于先前沒有接受過恩格列凈治療的血容量不足患者，在開始服用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)前應該糾正血容量不足狀態（參見[注意事項]。
應該根據患者現在使用的治療方案個體化決定二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)起始劑量：
-如果患者是從鹽酸二甲雙胍更換為二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)，起始劑量為含恩格列凈5mg的二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)；同時鹽酸二甲雙胍的每日總劑量與原治療方案近似，分為每日2次隨餐服用。
-如果患者是從恩格列凈更換為二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)，起始劑量為含鹽酸二甲雙胍500mg的二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)；同時恩格列凈的每日總劑量與原治療方案近似，分為每日2次隨餐服用。
-如果患者是從恩格列凈與二甲雙胍的聯合用藥更換為二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)，則應保持恩格列凈和二甲雙胍每日總劑量與原治療方案一致。
每日2次隨餐服用，逐漸遞增劑量，以減輕二甲雙胍的胃腸道不良反應。
應該根據治療的有效性以及耐受性調整劑量，但是不可以超出每日推薦的最大劑量（鹽酸二甲雙胍2000mg和恩格列凈25mg）。
在腎功能損害患者中的推薦劑量
在開始服用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)之前建議評估腎功能，之后還需定期評估。
二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)禁用于eGFR＜45mL/min/1.73m2的患者（參見[禁忌]以及[注意事項]）。
因碘造影劑成像造成的停藥
由于二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)含有二甲雙胍，因碘造影劑成像相關停藥要求詳細如下所示：
對于eGFR在45～60mL/min/1.73m2之間的患者；有肝病、酒精中毒或心力衰竭史；或者將接受動脈內注射碘造影劑的患者，必須在碘造影劑成像檢查時或者檢查開始前停止使用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)。在成像檢查后48小時，應該重新評價eGRF；如果腎功能穩定，可以重新開始使用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)。
肝損害患者
二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)一般應避免用于存在臨床或實驗室肝病證據的患者（參見[注意事項]）。
【二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)禁忌】
二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)禁用于下列患者：
·中度至重度腎功能損害（eGFR＜45mL/min/1.73m2）、終末期腎病或透析（參見[注意事項]）。
·急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病酮癥酸中毒應該用胰島素治療（參見[注意事項]）。
·對恩格列凈、二甲雙胍或者二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)的任何輔料成分有嚴重過敏史（參見[注意事項]）。
注意事項：
乳酸酸中毒
二甲雙胍上市后已有乳酸酸中毒病例報告，包括死亡病例。這些病例在最初期通常難以察覺，僅伴有不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡增加等非特異性癥狀；但是，已在重度酸中毒患者中觀察到低體溫、低血壓和頑固性緩慢型心律失常。二甲雙胍乳酸酸中毒的特征為血乳酸濃度升高（>5mmol/L）、陰離子間隙酸中毒（無酮尿或酮血證據）以及乳酸鹽/丙酮酸鹽比值增加；而且血漿二甲雙胍濃度一般>5μg/mL。二甲雙胍減緩了肝臟對乳酸的攝取，增加了血乳酸水平，這可能會增加乳酸酸中毒風險，尤其是有危險的患者。
如果懷疑發生二甲雙胍相關乳酸酸中毒，應該立即到醫院開始一般支持性措施，而且應該立即停用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)。在確診或強烈懷疑乳酸酸中毒的二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)治療患者中，建議立即進行血液透析，以糾正酸中毒和去除蓄積的二甲雙胍（鹽酸二甲雙胍是可透析的，在良好的血液動力學條件下，清除率高達170mL/min）。血液透析通常能逆轉乳酸酸中毒癥狀，并且恢復。
教育患者及其家屬關于乳酸酸中毒的癥狀；指導他們在發生這些癥狀時停用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)，并且向他們的醫療保健提供者報告這些癥狀。
對于二甲雙胍相關乳酸酸中毒的任何已知和潛在危險因素，降低和控制二甲雙胍相關乳酸酸中毒風險的建議如下：
腎功能損害：
二甲雙胍上市后乳酸酸中毒病例主要在有嚴重腎功能損害的患者中發生。因為二甲雙胍主要通過腎臟排泄，所以二甲雙胍蓄積和二甲雙胍相關乳酸酸中毒風險隨腎功能損害嚴重度的增加而增加。基于患者腎功能的臨床建議包括（參見[用法用量]、[藥代動力學]）：
在開始服用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)之前，應確認腎小球濾過率估計值（eGFR）。
二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)禁用于eGFR＜45mL/min/1.73m2的患者（參見[禁忌]）。
對于所有服用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)的患者，至少每年評估一次eGFR。在腎功能損害風險增加的患者（如老年人）中，應該更頻繁地評估腎功能。
藥物相互作用：二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)與某些藥物合并用藥可能會增加二甲雙胍相關乳酸酸中毒風險：損害腎功能、導致血流動力學明顯改變、干擾酸堿平衡或增加二甲雙胍蓄積的藥物（參見[藥物相互作用]）。因此，這種情況下應該考慮更頻繁地監測患者。
年齡≥65歲：
二甲雙胍相關乳酸酸中毒風險隨患者年齡的增高而增加，因為老年患者發生肝功能、腎功能或心臟功能損害的可能性高于年輕患者。在老年患者中，應該更頻繁地評估腎功能（參見[老年用藥]）。
使用造影劑的放射成像檢查：
對接受二甲雙胍治療的患者進行靜脈注射碘造影劑可導致急性腎功能下降以及發生乳酸酸中毒。因使用造影劑的停藥要求詳見[用法用量]。
手術和其他操作：
手術或其他操作期間禁食禁水可能會增加血容量不足、低血壓和腎功能損害風險。在患者禁食禁水時，應該暫時停用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)。
缺氧狀態：
在急性充血性心力衰竭（尤其是伴有低灌注和血氧不足時）的背景下報告了數例上市后二甲雙胍相關乳酸酸中毒病例。循環衰竭（休克）、急性心肌梗死、膿毒癥以及其他與低氧血癥相關的狀況均可與乳酸酸中毒有關，而且也可能會導致腎前性氮質血癥。當發生此類事件時，停止使用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)。
過度飲酒：
酒精可能會增強二甲雙胍對乳酸代謝的影響，這可能會增加二甲雙胍相關乳酸酸中毒風險。告誡患者在服用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)時不要過度飲酒。
肝功能損害：
已有肝功能損害患者發生二甲雙胍相關乳酸酸中毒病例。這可能是因為乳酸清除率下降，導致血乳酸水平增高。因此，對于有臨床或實驗室證據表明患有肝病的患者，應該避免使用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)。
低血壓
恩格列凈可引起血容量下降。使用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)后可能發生癥狀性低血壓（參見[不良反應]），尤其是腎損害患者、老年人、收縮壓較低的患者和接受利尿劑的患者。開始使用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)前，應評估血容量下降情況，如有血容量下降，應糾正容量狀態。開始治療后，應監測低血壓的體征和癥狀，如遇預期可發生血容量下降的臨床情況，應增加監測。
酮癥酸中毒
在接受鈉-葡萄糖共轉運體-2（SGLT2）抑制劑（包括恩格列凈）的1型和2型糖尿病患者的上市后監測中曾報告酮癥酸中毒，這是一種需要緊急住院治療的危及生命的嚴重疾病。服用恩格列凈的患者中已有報告酮癥酸中毒致死性病例。二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)不適用于治療1型糖尿病患者。
接受二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)治療的患者，如出現與重度代謝性酸中毒一致的體征和癥狀，無論血糖水平如何，均應評估酮癥酸中毒情況。因為即使血糖水平低于250mg/dL，也可能存在二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)相關酮癥酸中毒。如果懷疑是酮癥酸中毒，應停用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)，對患者進行評價，并應及時開始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、輸液和碳水化合物替代。
在許多上市后報告中，尤其是1型糖尿病患者中，可能無法及時發現酮癥酸中毒，并可能延遲治療，因為其血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒通常預期的血糖水平（通常低于250mg/dL）。疾病呈現的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。在部分病例，但不是全部病例中，確認了酮癥酸中毒的易感因素，如胰島素劑量降低、急性發熱性疾病、因疾病或手術而減少熱量攝入、提示胰島素缺乏的胰腺疾病（如，1型糖尿病、胰腺炎或胰腺手術史）和酗酒。
開始二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)治療前，應考慮患者病史中酮癥酸中毒的可能易感因素，包括胰腺胰島素因任何原因而分泌不足、熱量限制和酗酒。在接受二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)治療的患者中，如發生已知易感酮癥酸中毒的臨床情況（如，因急性疾病或手術而長期禁食），應考慮監測酮癥酸中毒的情況，并暫時停用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)。
急性腎損傷和腎功能損害
恩格列凈會引起血容量下降（參見[注意事項]），并可能引起腎功能損害（參見[不良反應]）。SGLT2抑制劑（包括恩格列凈）上市后報告過患者發生急性腎損傷，有些需要住院及透析；有些報告為65歲以下的患者。
在開始使用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)之前，須考慮可能使患者容易出現急性腎損傷的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭及伴隨用藥（利尿劑、ACE抑制劑、ARB、NSAID）。若經口攝入減少（例如急性疾病或禁食）或存在體液丟失（例如胃腸道疾病或高溫暴曬），須考慮暫時停用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)；監測患者是否出現急性腎損傷的癥狀和體征。如果出現急性腎損傷，則立即停用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)，并開始治療。
恩格列凈可增加血清肌酐，并降低eGFR。低血容量患者可能更容易出現這些改變。在開始使用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)后，可能出現腎功能異常（參見[不良反應]）。開始使用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)前應評價腎功能，之后應定期監測。建議對eGFR＜60mL/min/1.73m2的患者進行更頻繁的腎功能監測。eGFR＜45mL/min/1.73m2的患者禁用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)（參見[用法用量]、[禁忌]）。
尚未確立恩格列凈在重度腎功能損害患者、ESRD患者或接受透析的患者中的有效性和安全性。預計恩格列凈不能有效治療這些患者人群。
在腎功能下降的患者中，恩格列凈25mg的降血糖獲益降低。隨著腎功能的下降，腎功能損害、容量不足不良反應和尿路感染相關不良反應的風險增加。
尿膿毒癥和腎盂腎炎
SGLT2抑制劑（包括恩格列凈）上市后監測中已有報告患者發生嚴重尿路感染，包括尿膿毒癥和需要住院治療的腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染的風險。如有指征，應評估患者尿路感染的體征和癥狀，及時給予治療（參見[不良反應]）。
聯合胰島素和胰島素促泌劑相關低血糖
恩格列凈
已知胰島素和胰島素促泌劑可導致低血糖。當恩格列凈與胰島素促泌劑（如，磺脲類藥物）或胰島素聯合使用時，低血糖風險增加（參見[不良反應]）。因此，當與二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)聯合使用時，可能需要降低胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低低血糖風險。
二甲雙胍
患者在常規情況下接受二甲雙胍單獨用藥時不會發生低血糖，但在熱量攝入不足時、補充的熱量不能補償劇烈運動時或者與其他降血糖藥物（如磺脲類藥物和胰島素）或乙醇合用時，可能會發生低血糖。老年患者、身體虛弱患者或營養不良患者以及腎上腺或垂體功能減退或者酒精中毒患者尤其容易發生低血糖。在老年人以及正在服用β-腎上腺素能阻斷劑的患者中，可能很難發現低血糖。應監測這些患者是否需要降低二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)的劑量，將低血糖風險降至最低。
會陰部壞死性筋膜炎（Fournier’s壞疽）
在服用SGLT2抑制劑（包括恩格列凈）治療的糖尿病患者的上市后監測中，有報告會陰部壞死性筋膜炎（也稱為Fournier’s壞疽）的病例。這是一種罕見但嚴重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術干預。女性和男性中均有報告。嚴重后果包括可導致住院治療、多次手術和死亡。
接受二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)治療的患者，如出現伴隨著發熱或不適的生殖器或會陰部的疼痛或壓痛、紅斑、腫脹，應進行壞死性筋膜炎評估。如果懷疑為壞死性筋膜炎，應立即使用廣譜抗生素治療，必要時進行外科清創。同時停止服用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)，密切監測血糖水平，并采用適當的替代療法控制血糖。
生殖器真菌感染
恩格列凈可增加生殖器真菌感染風險（參見[不良反應]）。有慢性或復發性生殖器真菌感染病史的患者更可能發生生殖器真菌感染。應根據需要進行監測和治療。
超敏反應
在恩格列凈（二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)的一種成分）上市后有患者服用恩格列凈發生嚴重超敏反應的報告（如血管性水腫）。如發生超敏反應，應停止服用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)，按照標準醫療方案積極采取措施，并應密切觀察直至癥狀消失。二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)禁止用于對二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)的活性成分或任何輔料有嚴重超敏反應病史的患者（參見[禁忌]）。
維生素B12水平
在為期29周的二甲雙胍臨床對照試驗中，發現大約有7％使用二甲雙胍治療的患者其血清中維生素B12水平由原來的正常降低到正常水平之下，且無臨床癥狀。這些降低可能是由于干擾了維生素B12-內因子復合物對維生素B12的吸收，然而，由于臨床試驗的持續時間較短（<1年）很少伴有貧血或神經系統表現。這種風險可能更多地是與患者長期使用二甲雙胍治療有關，且在上市后已有血液和神經系統不良反應的報告。當停用二甲雙胍或使用維生素B12補充劑后，維生素B12水平的降低似乎可被迅速逆轉。建議使用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)的患者每年檢測血液學參數，并對任何明顯異常進行適當的觀察和處理。某些個別患者（維生素B12或鈣的攝入或吸收不足者）似乎易于發生維生素B12低于正常水平。可對這些患者每2-3年進行一次血清維生素B12常規檢測。
低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高
恩格列凈會使LDL-C升高。應該進行監測和適當治療。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
妊娠期
不建議在妊娠中期及晚期使用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)。
孕婦使用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)或恩格列凈的可用數據有限，不足以確定藥物相關的嚴重出生缺陷和流產風險。有關妊娠期內使用二甲雙胍的已發表研究沒有二甲雙胍與嚴重出生缺陷或流產風險之間存在明確關系的報告。妊娠期血糖控制不佳會對母體和胎兒產生相關的風險。
文獻報道，在HbA1c>7％的孕前糖尿病女性中，嚴重出生缺陷的背景風險估計為6-10％，但在HbA1c>10％的女性中，該風險高達20-25％。二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)適用人群中流產的背景風險估計值不詳。對于美國的普通人群，在臨床上已證實的孕婦中嚴重出生缺陷和流產的背景風險估計值分別為2-4％和15-20％。
臨床考慮
疾病相關的母體和/或胚胎/胎兒風險：妊娠期內糖尿病控制不佳增加母體的糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自然流產、早產、死產和分娩并發癥風險。糖尿病控制不佳增加胎兒的嚴重出生缺陷、死產和巨大兒相關發病率風險。
人體數據來自上市后研究的已發表數據沒有妊娠期間使用的二甲雙胍與嚴重出生缺陷、流產或母體或胎兒不良結局存在明確關系的報告。但是，由于方法的局限性，包括樣本量小以及對照組不一致，所以這些研究不能明確得出不存在二甲雙胍相關風險的結論。
哺乳期
尚無二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)或恩格列凈是否會隨人類乳汁分泌、對哺乳嬰兒的影響或者對乳汁生成影響的信息。有限的已發表的研究報告，二甲雙胍會分泌到人體乳汁中。但是，二甲雙胍對哺乳嬰兒的影響信息有限，而且尚無關于二甲雙胍對乳汁生成影響的可用信息。由于人腎臟成熟發生在子宮內以及可能會存在哺乳暴露的出生后初始2年內，所以可能會對人體腎臟發育產生風險。
鑒于可能會對哺乳嬰兒產生嚴重不良反應，包括恩格列凈可能會影響出生后腎臟發育，因此，不建議哺乳期婦女使用二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)。
研究數據已發表的臨床哺乳期研究報告，二甲雙胍可隨乳汁分泌，導致嬰兒暴露劑量約為母體體重校正劑量的0.11％至1％，而且母乳/血漿濃度比值在0.13至1之間。但是，由于樣本量小，而且在嬰兒中收集的不良事件數據有限，所以這些研究不能對哺乳期內使用二甲雙胍的風險得出明確結論。
育齡期女性
應該與絕經前婦女討論意外懷孕的可能性，因為一些不排卵婦女接受二甲雙胍治療可能會導致排卵。

兒童用藥：
尚未建立二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)在年齡小于18歲的兒科患者中的安全性和有效性。

老年用藥：
恩格列凈治療可能會引起腎功能異常，而二甲雙胍主要通過腎臟排泄，而且年齡增長會引起腎功能下降，所以在老年患者中用藥時應更頻繁地評估腎功能。
恩格列凈
不建議根據年齡進行劑量調整。在評估恩格列凈用于改善2型糖尿病患者的血糖控制療效的研究中，接受恩格列凈治療的患者共有2721例（32％）≥65歲，491例（6％）≥75歲。預期恩格列凈在腎功能損害的老年患者中的降血糖療效降低。接受安慰劑、恩格列凈10mg和恩格列凈25mg的75歲及75歲以上患者中血容量不足相關不良反應的風險增加至
2.1％、2.3％和4.4％。安慰劑組、恩格列凈10mg組和恩格列凈25mg組的75歲及75歲以上患者中尿路感染的風險分別增加至10.5％、15.7％和15.1％（參見[注意事項]、[不良反應]）。
鹽酸二甲雙胍
鹽酸二甲雙胍的對照臨床研究中的老年患者數量不足，不能確定老年患者的治療反應是否不同于年輕患者，但報告的其他臨床經驗未發現老年患者與年輕患者之間的治療反應存在差異。一般說來，為老年患者選擇劑量應慎重，通常以劑量范圍的下限作為起始劑量，因為這些患者肝功能、腎功能或心臟功能降低的發生率較高、合并疾病或使用其他藥物治療的頻率更高，且乳酸酸中毒的風險更高。在老年患者中用藥時，應更頻繁地評估腎功能（參見[禁忌]、[注意事項]、[藥代動力學]）。

藥物過量：
如果發生二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)藥物過量，醫生應當根據患者的臨床情況采用常規支持治療措施（如清除胃腸道內未吸收的物質、采用臨床監測以及開始支持性治療）。尚未進行血液透析是否可清除恩格列凈的研究。但是，二甲雙胍是可透析的，在良好的血流動力學條件下，清除率高達170mL/min。因此，如果懷疑二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)藥物過量，血液透析可以從患者體內有效清除一部分蓄積的二甲雙胍。
鹽酸二甲雙胍
已發生過鹽酸二甲雙胍藥物過量，包括服藥量大于50g。大約10％的病例報告了低血糖，但尚未確立與鹽酸二甲雙胍的因果關系。在鹽酸二甲雙胍藥物過量病例中，大約32％的病例報告了乳酸酸中毒（參見[注意事項]）。
【二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)性狀】
二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)為薄膜衣片，除去包衣后，顯白色或類白色。
【二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)有效期】
36個月
【二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)批準文號】
國藥準字H20213448
【二甲雙胍恩格列凈片(Ⅰ)生產企業】
杭州中美華東制藥有限公司