系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種較常見的累及多系統、多器官的自身免疫性疾病，腎臟累及率30%～90%。狼瘡性腎炎(LN)是SLE最常見的臨床表現之一，LN及進行性腎功能損害是SLE的主要死亡原因之一。已有的研究顯示，在誘導治療階段LN病情是否緩解對于患者遠期預后、合并癥的發生率等影響深遠。環磷酰胺(CTX)聯合糖皮質激素作為傳統誘導治療LN的方法，雖能部分緩解臨床癥狀，但CTX毒副作用較大，獲得緩解時間較長，且停藥后易復發，使得它在誘導治療LN的地位已受到置疑。探索新的合理的誘導治療方案成為進一步提高本病的生存率和改善生活質量的趨勢所在。普樂可復(他克莫司膠囊)(FK506)是一種新型免疫抑制劑。通過抑制T細胞介導IL-2的轉錄，顯著抑制Th2細胞因子白介素10(IL-10)的分泌來發揮其強大的免疫抑制作用。鑒于普樂可復(他克莫司膠囊)獨特的強效免疫抑制作用，應用于LN的誘導治療是一個較好的選擇。因此本課題前瞻性、對照性觀察了普樂可復(他克莫司膠囊)聯合激素誘導治療LN的臨床療效。

　　1 資料與方法

　　1.1 研究對象 收集2002年1月-2007年5月湘潭市第三人民醫院腎內科就診的LN患者60例，均符合以下條件：(1)診斷符合1982年美國風濕病學會修訂的SLE分類標準;(2)尿蛋白>1.5g/24h，血肌酐(SCr)≤142mmol/L;(3)腎活檢病理類型按ISN/RPS(2003)分型為Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型;(4)近3月來未接受環磷酰胺(CTX)等細胞毒藥物或環孢素(cyclosporine，CsA)治療。須排除下列情況：(1)伴嚴重并發癥，如感染、中樞神經系統癥狀;(2)持續性肝功能異常，糖代謝異常;(3)孕婦。

　　1.2 治療分組 上述患者隨機分為兩組：(1)普樂可復(他克莫司膠囊)治療組，30例患者中，女27例，男3例，年齡14～52歲，腎活檢病理類型為LN Ⅲ型7例，Ⅳ型20例，Ⅴ型3例，應用普樂可復(他克莫司膠囊)+潑尼松治療;(2)傳統療法治療組，30例患者中，女26例，男4例，年齡15～54歲，腎活檢病理類型為LN Ⅲ型6例，Ⅳ型21例，Ⅴ型3例，應用環磷酰胺+潑尼松治療。

　　1.3 治療方案 (1)激素治療方案：口服潑尼松，劑量為1mg/(kg•d)，8周后減量，每2周減5mg，至30mg/d后，每2周減2.5mg，至15mg/d維持。(2)普樂可復(他克莫司膠囊)治療方案：口服普樂可復(他克莫司膠囊)，起始劑量為0.1mg/(kg•d)，分2次，空腹服用，服藥3天后檢測全血藥物谷濃度，其后每月檢測血藥濃度，根據血藥濃度調整藥物劑量，以維持普樂可復(他克莫司膠囊)血藥濃度在5～15ng/L，療程≥6個月。(3)環磷酰胺(CTX)治療方案：CTX每月靜滴1g，共6次，后改為每3個月1g靜滴，總療程2年。以上兩組病例均觀察3個月和6個月末的療效。

　　2 結果

　　2.1 一般情況

　　普樂可復(他克莫司膠囊)組在治療3個月內有3例退出(病理Ⅲ型1例、Ⅳ型2例)，女25例，男2例，平均年齡28.6歲，平均24h尿蛋白2.1g，平均血清肌酐106.4μmol∕L;傳統療法組在治療的3個月內有4例退出(病理Ⅲ型1例、Ⅳ型2例、Ⅴ型1例)，女24例，男2例，平均年齡29.8歲，平均24h尿蛋白2.4g， 平均血清肌酐98.7μmol/L。共有53例患者完成本研究，其中普樂可復(他克莫司膠囊)組27例，傳統療法組26例，兩組患者臨床基本情況差異無顯著性(P>0.05)。表1 普樂可復(他克莫司膠囊)組和傳統療法組臨床情況比較

　　2.2 臨床療效

　　(1)普樂可復(他克莫司膠囊)組：在治療3個月時，27例患者中有13例完全緩解(48.1%)，10例部分緩解(37.0%)，總有效率85.2%，無效4例(14.8%);在治療6個月時，完全緩解為19例(70.4%)，部分緩解6例(22.2%)，總有效率92.6%，無效2例(7.4%)。

　　(2)傳統療法組：在治療3個月時，26例患者中有7例完全緩解(26.9%)，5例部分緩解(19.2%)，總有效率46.2%，無效14例(53.8%);在治療6個月時，有13例完全緩解(50%)，7例部分緩解(26.9%)，總有效率76.9%，無效6例(23.1%)。普樂可復(他克莫司膠囊)組和傳統療法組療效比較，顯示治療3個月時，普樂可復(他克莫司膠囊)組的有效率明顯高于傳統療法組(85.2% vs 46.2%， P<0.05)，差異具有顯著性;治療6個月時，普樂可復(他克莫司膠囊)組的有效率高于傳統療法組(92.6% vs 76.9% ， P>0.05)，但兩組間差異無顯著性。

　　2.3 觀察指標變化

　　普樂可復(他克莫司膠囊)組患者在3個月末水腫已消退，尿蛋白在3個月末明顯下降，6個月末下降更顯著;而血尿出現率在3個月末由81.5%下降為33.3%，在6個月末已降為7.2%;血清白蛋白在治療3個月后即升至正常，血清ANA陽性率在治療6個月有明顯減少，血清抗ds-DNA陽性率在治療3個月后即明顯降低，6個月后降至11.1%。與傳統療法組比較，在治療3個月后，普樂可復(他克莫司膠囊)組在水腫消退、尿蛋白下降、血ALB升高諸方面差異均有顯著性(P<0.05);在治療6個月后，普樂可復(他克莫司膠囊)組在水腫消退、尿蛋白下降、血尿出現率下降諸方面與傳統療法組比較，差異有顯著性(P<0.05)。

　　2.4 副反應

　　普樂可復(他克莫司膠囊)組30例患者中，治療的副反應累積17例次，其中1例因反復腹瀉和惡心、嘔吐而退出，1例因嚴重肺部感染退出，1例因血小板減少明顯退出。其余27例經普樂可復(他克莫司膠囊)減量和對癥處理后副反應逐步消退而完成本研究。傳統療法組30例患者中，治療的副反應累積29例次。其中2例因轉氨酶明顯升高退出，1例因血白細胞降至2000/mm3退出，1例因嚴重肺部感染退出。其余26例經對癥處理后副反應逐步消退而完成本研究。傳統療法組出現的副反應明顯多于普樂可復(他克莫司膠囊)組，但差異無顯著性(見表4)。表4 普樂可復(他克莫司膠囊)組與傳統療法組副反應比較 (例)

　　3 討論

　　3.1 普樂可復(他克莫司膠囊)誘導治療LN的療效 有關研究顯示，合理有效的誘導治療方案以期迅速控制LN活動、獲得臨床緩解是治療LN尤其是重癥LN的關鍵。對誘導治療的早期反應預示著LN患者較好的腎臟遠期預后。普樂可復(他克莫司膠囊)作為一種新型的強效免疫抑制劑，曾被廣泛用于肝、腎等器官移植術后免疫排斥反應的預防和治療。近期，國內外也有少數研究將其用于治療LN。本研究結果顯示：普樂可復(他克莫司膠囊)組治療3個月時有效率(CR+PR)已達到85.2%，明顯高于傳統CTX療法組(46.2%)。治療6個月時普樂可復(他克莫司膠囊)組的有效率為92.6%，亦較傳統療法組高(76.9%)， 表明普樂可復(他克莫司膠囊)起效快，能迅速有效地誘導LN的緩解。此外，普樂可復(他克莫司膠囊)可以迅速降低蛋白尿、使血清白蛋白升高，自身抗體水平降低，其臨床療效較傳統CTX治療方案更顯著。本研究顯示，普樂可復(他克莫司膠囊)組出現的副反應明顯少于傳統CTX療法組，這也更接近LN的理想治療目標。

　　3.2 普樂可復(他克莫司膠囊)誘導治療LN的機制多起研究表明，普樂可復(他克莫司膠囊)對LN異常的細胞和體液免疫的強大抑制作用是其治療LN取得明顯臨床療效的主要機制，通過阻抑IL-2基因的轉錄，而抑制T細胞的活化增殖，抑制免疫反應早期淋巴細胞的聚集，并能阻止已聚集的淋巴細胞對其他炎癥細胞的趨化。這使得普樂可復(他克莫司膠囊)不僅可以用于預防免疫反應的發生，還可用于治療已發生的免疫反應及自身免疫性疾病。另外，普樂可復(他克莫司膠囊)還可顯著抑制Th2細胞因子白介素10(IL-10)的分泌，從而減少B細胞產生自身抗體，減少原位免疫復合物的形成。應用普樂可復(他克莫司膠囊)治療新西蘭黑/白雜交配鼠(New Zealang black/white F1)，結果顯示抑制了IL-2基因轉錄，并減少了致病性自身抗體在腎組織的沉積。從動物實驗及臨床觀察都進一步顯示了普樂可復(他克莫司膠囊)在治療LN中的良好前景。

　　3.3 普樂可復(他克莫司膠囊)血藥濃度在本研究中也發現，普樂可復(他克莫司膠囊)血藥濃度受多種因素影響，個體差異較大，同一個體相同劑量，不同時間藥物濃度也不同，因此在臨床上需定期檢測普樂可復(他克莫司膠囊)血藥濃度，將其維持在5～15ng/L比較合適，并根據其血藥濃度來調整藥物劑量，降低副反應，達到發揮其最大療效的目的。總之，與傳統療法CTX方案比較，普樂可復(他克莫司膠囊)聯合激素治療LN能取得更高更快的完全緩解率，且副作用較傳統療法CTX少見，安全性較好。對于這一治療方案可在未來臨床工作中進一步深入研究。

　　參考來源：

　　徐安平，賴德源。《大劑量丙球靜注沖擊治療重癥系統性紅斑狼瘡》。[J].中山大學學報：醫學科學版, 2003,24(3S):87-89.

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