沁心青專題 >> 考來烯胺散對膽汁酸合成的基因調(diào)節(jié)作用
考來烯胺散對膽汁酸合成的基因調(diào)節(jié)作用
- 來源： 百濟(jì)新特藥房網(wǎng) 發(fā)布時間：2009-7-21 10:15:00
邱冬妮 孫旭 鐘良 毛奇琦 孫大裕
【摘要】 目的 研究考來烯胺散促進(jìn)肝內(nèi)膽汁酸合成的基因凋節(jié)機(jī)制。方法 20只新西蘭白兔分為考來烯胺散組(考來烯胺散每天1 g／kg，灌胃2周)和對照組，每組10只。測定兩組2周后的血清膽固醇水平、總膽汁酸水平、肝組織膽固醇7a-羥化酶(CYP7A1)活性及其mRNA、法尼酯衍生物x受體(FXR)的靶基因短異源二聚體伴侶受體(SHP)mRNA和膽鹽輸出泉(BSEP)mRNA、低密度脂蛋白受體LDL一R)mRNA表達(dá)。結(jié)果 考來烯胺散組血清膽固醇水平較對照組下降10.25%，而血清總膽汁酸水平無明顯改變；肝臟CYP7A1活性及其mRNA表達(dá)較對照組顯著升高(P﹤0.05)，F(xiàn)XR靶基閡SHP mRNA和BSEP mPNA表達(dá)較對照組顯著降低(P<0.05)，LDI -R mRNA 表達(dá)較對照組顯著升高(P<0.05)。結(jié)論 考來烯胺散通過抑制回腸膽汁酸重吸收，減少回流人肝臟的膽汁酸(FXR配體)，從而抑制肝內(nèi)FXR，激活CYP7AI．促進(jìn)肝內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸，繼而維持體內(nèi)膽汁酸池穩(wěn)定，降低血清膽固醇水平。
20世紀(jì)末，法尼酯衍生物x受體(FXR)被發(fā)現(xiàn)并證實為肝細(xì)胞核內(nèi)生理性膽汁酸受體，在膽汁酸／膽固醇代謝和膽汁酸腸肝循環(huán)中起重要調(diào)節(jié)作用。膽固醇7a-羥化酶(CYP7A1)是膽固醇合成膽汁酸途徑中的限速酶，F(xiàn)XR是CYP7A1強(qiáng)有力的轉(zhuǎn)錄抑制因子。短異源二聚體伴侶(SHP)和膽鹽輸出泵(BSEP)是FXR正向調(diào)節(jié)靶基因。約95%的膽汁酸在回腸被主動重吸收入肝臟。考來烯胺散為陰離子交換樹脂，與膽汁酸形成絡(luò)合物從糞便排出，可減少回腸膽汁酸重吸收。已有研究發(fā)現(xiàn)考來烯胺散可使血清膽固醇水平下降。本實驗旨在驗證考來烯胺散是否通過抑制FXR激活CYP7A1途徑促進(jìn)膽汁酸合成，從而降低血清膽固醇水平。
結(jié) 果
20世紀(jì)末，法尼酯衍生物x受體(FXR)被發(fā)現(xiàn)并證實為肝細(xì)胞核內(nèi)生理性膽汁酸受體，在膽汁酸／膽固醇代謝和膽汁酸腸肝循環(huán)中起重要調(diào)節(jié)作用。膽固醇7a-羥化酶(CYP7A1)是膽固醇合成膽汁酸途徑中的限速酶，F(xiàn)XR是CYP7A1強(qiáng)有力的轉(zhuǎn)錄抑制因子。短異源二聚體伴侶(SHP)和膽鹽輸出泵(BSEP)是FXR正向調(diào)節(jié)靶基因。約95%的膽汁酸在回腸被主動重吸收入肝臟。考來烯胺散為陰離子交換樹脂，與膽汁酸形成絡(luò)合物從糞便排出，可減少回腸膽汁酸重吸收。已有研究發(fā)現(xiàn)考來烯胺散可使血清膽固醇水平下降。本實驗旨在驗證考來烯胺散是否通過抑制FXR激活CYP7A1途徑促進(jìn)膽汁酸合成，從而降低血清膽固醇水平。
結(jié) 果
一、膽汁酸和膽固醇水平
兩組白兔在考來烯胺散治療過程中均未出現(xiàn)腹瀉或便秘。2周后，考來烯胺散組和對照組血清總膽固醇水平分別為(2.83±0.07)mmol／L 和(3.22±0.13)mmol／L，考來烯胺散組較對照組下降11 (P<0.05)�？紒硐┌飞⒔M血清膽汁酸水平為(7.21±0.27)umol／L，對照組為(7.23±0.37)umol／L ，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。
二、肝組織CYP7A1活性及其mRNA表達(dá)
2周后，考來烯胺散組和對照組肝組織CYP7A1活性分別為(1.350±0.206)ug／ml和(0.861±0.103)ug／ml(P<0.05)，考來烯胺散組較對照組升高57%。實時RT-PCR亦顯示治療組肝組織CYP7A1 mRNA的表達(dá)較對照組顯著升高，相對值為對照組的3.7倍。
三、肝組織SHP mRNA和BSEP mRNA的表達(dá)
2周后實時RT-PCR顯示，治療組FXR靶基因SHP mRNA 和BSEP mRNA表達(dá)較對照組顯著降低，SHP mRNA相對值較對照組下降89%，BSEP mRNA相對值較對照組下降61%，提示肝臟組織FXR活性受到抑制。
四、肝組織LDL—R mRNA 的表達(dá)
2周后，實時RT-PCR顯示，考來烯胺散組LDL-R表達(dá)較對照組顯著升高，LDL—R mRNA 相對值為對照組的3.1倍。
討論
膽汁酸腸肝循環(huán)是維持體內(nèi)膽汁酸池內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要環(huán)節(jié)，也是膽汁酸合成速率的重要機(jī)制。合成膽汁酸是膽固醇降解的主要通路，約50%的膽固醇在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)限速酶CYP7A1經(jīng)典途徑合成初級膽汁酸，由BSEP泵入膽小管進(jìn)入膽囊，再分泌入小腸，在腸道細(xì)菌的作用下轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸，在回腸被回腸刷狀緣鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)化體（ASBT）主動重吸收如小腸黏膜細(xì)胞，與膽汁酸結(jié)合蛋白（IBABP）結(jié)合后經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，再經(jīng)BSEP泵入膽囊，形成膽汁分泌。腸道中95%的膽汁酸被重吸收，5%誰糞便排出，這部分丟失的膽汁酸有肝內(nèi)膽固醇合成膽汁酸來補(bǔ)充，這就是經(jīng)典的膽汁酸腸道循環(huán)。
FXR定位于哺乳動物的肝細(xì)胞核內(nèi)，作為核膽汁酸受體，被會流入肝臟的膽汁酸激活，直接參與多種膽汁酸/膽固醇代謝和膽汁酸腸肝循環(huán)相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，已知的主要靶基因包括CYP7A1、SHP、BSEP、IBABP等。SHP是FXP正向調(diào)節(jié)靶基因，F(xiàn)XP被激活后，誘導(dǎo)SHP轉(zhuǎn)錄，繼而使肝受體同源物-1(LRH-1,CYP7A1的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子)失活，從而抑制CYP7A1轉(zhuǎn)錄。
考來烯胺散在腸道與膽汁酸螯合，顯著影響膽汁酸在回腸的重吸收。本實驗結(jié)果表明，白兔回流入肝臟的膽汁酸（FXR激動性配體）大大減少，導(dǎo)致FXR失活，這一點可由肝組織中FXR靶基因SHP mRNA和BSEP mRNA的表達(dá)較對照組顯著降低表現(xiàn)出來。FXR是CYP7A1強(qiáng)有力的轉(zhuǎn)錄抑制因子；FXR失活后，對CYP7A1的抑制作用解除。故本實驗中考來烯胺散組肝組織CYP7A1 mRNA的表達(dá)較對照組顯著升高，CYP7A1活性亦升高，從而使肝臟膽汁酸合成增加。肝細(xì)胞表面LDL受體是清除循環(huán)LDL的主要途徑，其合成速率與細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量呈負(fù)相關(guān)。本實驗結(jié)果顯示，考來烯胺散組LDL-R的表達(dá)較對照組顯著升高，說明增加的膽汁酸合成消耗了肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇，激活肝臟LDL受體，肝臟從循環(huán)中攝取膽固醇增加，從而使血清膽固醇水平下降。因此可以認(rèn)為考來烯胺散降低血清膽固醇水平的機(jī)制可能是通過抑制FXR，繼而激活CYP7A1刺激膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸。除考來烯胺散外，已有報道回腸ASBT抑制劑SC-435也可激活CYP7A1，降低血清膽固醇水平，其機(jī)制也是促進(jìn)膽汁酸合成。
本實驗應(yīng)用考來烯胺散后，盡管回腸膽汁酸重吸收顯著減少，回流入肝臟的膽汁酸相應(yīng)減少，但考來烯胺散組血清膽汁酸水平與對照組相比無明顯變化。我們認(rèn)為，雖然經(jīng)腸道重吸收的膽汁酸減少，但肝內(nèi)由膽固醇合成膽汁酸增多，彌補(bǔ)了由腸道丟失的膽汁酸，使膽汁酸肝腸循環(huán)建立新的平衡，保持了體內(nèi)總膽汁酸池大小不變。類似由膽汁酸重吸收障礙激活肝臟膽汁酸合成，從而降低血清膽固醇水平的情況可見于回腸切除患者。
綜上所述，回流入肝臟的膽汁酸能激活FXR，從而調(diào)節(jié)肝臟CYP7A1 的活性和膽汁酸的合成�？紒硐┌飞⒛軠p少回流入肝臟的膽汁酸，使肝臟FXR失活，繼而解除對CYP7A1轉(zhuǎn)錄的抑制，促進(jìn)肝內(nèi)膽汁酸合成，從而維持體內(nèi)膽汁酸池平衡。同時，膽汁酸合成增加消耗了體內(nèi)膽固醇，使血清膽固醇水平下降。
兩組白兔在考來烯胺散治療過程中均未出現(xiàn)腹瀉或便秘。2周后，考來烯胺散組和對照組血清總膽固醇水平分別為(2.83±0.07)mmol／L 和(3.22±0.13)mmol／L，考來烯胺散組較對照組下降11 (P<0.05)�？紒硐┌飞⒔M血清膽汁酸水平為(7.21±0.27)umol／L，對照組為(7.23±0.37)umol／L ，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。
二、肝組織CYP7A1活性及其mRNA表達(dá)
2周后，考來烯胺散組和對照組肝組織CYP7A1活性分別為(1.350±0.206)ug／ml和(0.861±0.103)ug／ml(P<0.05)，考來烯胺散組較對照組升高57%。實時RT-PCR亦顯示治療組肝組織CYP7A1 mRNA的表達(dá)較對照組顯著升高，相對值為對照組的3.7倍。
三、肝組織SHP mRNA和BSEP mRNA的表達(dá)
2周后實時RT-PCR顯示，治療組FXR靶基因SHP mRNA 和BSEP mRNA表達(dá)較對照組顯著降低，SHP mRNA相對值較對照組下降89%，BSEP mRNA相對值較對照組下降61%，提示肝臟組織FXR活性受到抑制。
四、肝組織LDL—R mRNA 的表達(dá)
2周后，實時RT-PCR顯示，考來烯胺散組LDL-R表達(dá)較對照組顯著升高，LDL—R mRNA 相對值為對照組的3.1倍。
討論
膽汁酸腸肝循環(huán)是維持體內(nèi)膽汁酸池內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要環(huán)節(jié)，也是膽汁酸合成速率的重要機(jī)制。合成膽汁酸是膽固醇降解的主要通路，約50%的膽固醇在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)限速酶CYP7A1經(jīng)典途徑合成初級膽汁酸，由BSEP泵入膽小管進(jìn)入膽囊，再分泌入小腸，在腸道細(xì)菌的作用下轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸，在回腸被回腸刷狀緣鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)化體（ASBT）主動重吸收如小腸黏膜細(xì)胞，與膽汁酸結(jié)合蛋白（IBABP）結(jié)合后經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，再經(jīng)BSEP泵入膽囊，形成膽汁分泌。腸道中95%的膽汁酸被重吸收，5%誰糞便排出，這部分丟失的膽汁酸有肝內(nèi)膽固醇合成膽汁酸來補(bǔ)充，這就是經(jīng)典的膽汁酸腸道循環(huán)。
FXR定位于哺乳動物的肝細(xì)胞核內(nèi)，作為核膽汁酸受體，被會流入肝臟的膽汁酸激活，直接參與多種膽汁酸/膽固醇代謝和膽汁酸腸肝循環(huán)相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，已知的主要靶基因包括CYP7A1、SHP、BSEP、IBABP等。SHP是FXP正向調(diào)節(jié)靶基因，F(xiàn)XP被激活后，誘導(dǎo)SHP轉(zhuǎn)錄，繼而使肝受體同源物-1(LRH-1,CYP7A1的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子)失活，從而抑制CYP7A1轉(zhuǎn)錄。
考來烯胺散在腸道與膽汁酸螯合，顯著影響膽汁酸在回腸的重吸收。本實驗結(jié)果表明，白兔回流入肝臟的膽汁酸（FXR激動性配體）大大減少，導(dǎo)致FXR失活，這一點可由肝組織中FXR靶基因SHP mRNA和BSEP mRNA的表達(dá)較對照組顯著降低表現(xiàn)出來。FXR是CYP7A1強(qiáng)有力的轉(zhuǎn)錄抑制因子；FXR失活后，對CYP7A1的抑制作用解除。故本實驗中考來烯胺散組肝組織CYP7A1 mRNA的表達(dá)較對照組顯著升高，CYP7A1活性亦升高，從而使肝臟膽汁酸合成增加。肝細(xì)胞表面LDL受體是清除循環(huán)LDL的主要途徑，其合成速率與細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量呈負(fù)相關(guān)。本實驗結(jié)果顯示，考來烯胺散組LDL-R的表達(dá)較對照組顯著升高，說明增加的膽汁酸合成消耗了肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇，激活肝臟LDL受體，肝臟從循環(huán)中攝取膽固醇增加，從而使血清膽固醇水平下降。因此可以認(rèn)為考來烯胺散降低血清膽固醇水平的機(jī)制可能是通過抑制FXR，繼而激活CYP7A1刺激膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸。除考來烯胺散外，已有報道回腸ASBT抑制劑SC-435也可激活CYP7A1，降低血清膽固醇水平，其機(jī)制也是促進(jìn)膽汁酸合成。
本實驗應(yīng)用考來烯胺散后，盡管回腸膽汁酸重吸收顯著減少，回流入肝臟的膽汁酸相應(yīng)減少，但考來烯胺散組血清膽汁酸水平與對照組相比無明顯變化。我們認(rèn)為，雖然經(jīng)腸道重吸收的膽汁酸減少，但肝內(nèi)由膽固醇合成膽汁酸增多，彌補(bǔ)了由腸道丟失的膽汁酸，使膽汁酸肝腸循環(huán)建立新的平衡，保持了體內(nèi)總膽汁酸池大小不變。類似由膽汁酸重吸收障礙激活肝臟膽汁酸合成，從而降低血清膽固醇水平的情況可見于回腸切除患者。
綜上所述，回流入肝臟的膽汁酸能激活FXR，從而調(diào)節(jié)肝臟CYP7A1 的活性和膽汁酸的合成�？紒硐┌飞⒛軠p少回流入肝臟的膽汁酸，使肝臟FXR失活，繼而解除對CYP7A1轉(zhuǎn)錄的抑制，促進(jìn)肝內(nèi)膽汁酸合成，從而維持體內(nèi)膽汁酸池平衡。同時，膽汁酸合成增加消耗了體內(nèi)膽固醇，使血清膽固醇水平下降。
本文節(jié)選自：《考來烯胺散對膽汁酸合成的基因調(diào)節(jié)作用》 邱冬妮 孫旭等 《肝臟》2008.13(5)：390-392
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TAG： 考來烯胺散 膽汁 膽固醇
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