嗎替麥考酚酯(驍悉)在腎移植中的研究新動(dòng)態(tài)。(來(lái)自2006年世界移植大會(huì)的報(bào)道)

     2006年7月22日至27日在美國(guó)波士頓召開了世界移植大會(huì)(WTC 2006)。此次會(huì)議內(nèi)容涉及多種器官移植的臨床研究進(jìn)展,現(xiàn)就腎移植中應(yīng)用嗎替麥考酚酯(驍悉)的兩項(xiàng)新研究結(jié)果介紹如下。       

 

      TranCept是一項(xiàng)對(duì)至少術(shù)后6個(gè)月才改用嗎替麥考酚酯的腎移植受者的全球前瞻性臨床觀察研究。   

       目前已有臨床證據(jù)表明,嗎替麥考酚酯對(duì)腎移植有良好的長(zhǎng)期效果,但對(duì)于那些移植后即采用其他療法,卻由于多種原因在移植后的不同時(shí)期轉(zhuǎn)而使用嗎替麥考酚酯患者的療效,至今尚無(wú)詳細(xì)報(bào)告,為此美國(guó)、德國(guó)、瑞士等學(xué)者進(jìn)行了TranCept研究,其首要目的是為那些改用嗎替麥考酚酯4年后的病例提供相關(guān)資料。    

     該研究中期采用描述統(tǒng)計(jì)和修正線性斷點(diǎn)分析法評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過(guò)率(計(jì)算方法:4參數(shù)MDRD方程)的時(shí)程變化情況。    

      該研究結(jié)果顯示,可評(píng)價(jià)病例共1777例,其中最長(zhǎng)的隨訪時(shí)間為4年。參與該研究病例更換藥物的主要原因是腎功能降低(占全部病例的42%),其次是患者對(duì)初始治療難以耐受(占全部病例的24%)。38%的患者在改用嗎替麥考酚酯后,因鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(CNI)引起的不良反應(yīng)有所減輕或消失;50%的患者在改用嗎替麥考酚酯后腎功能有所改善(與換藥前相比P<0.001)。在斜率分析中,整體病例在藥物更換點(diǎn)的斜率改變可達(dá)2.8 ml/(min·year),同時(shí)藥物更換點(diǎn)后的斜率轉(zhuǎn)變?yōu)檎��?P<0.001)。對(duì)那些CNI不良反應(yīng)消退[斜率改變可達(dá)4.1 ml/(min·year)]和早期即更換藥物的病例而言,斜率改變更大。但是,即使移植5年或更長(zhǎng)時(shí)間(中位時(shí)間9年)后再換用嗎替麥考酚酯,其斜率改變?nèi)钥梢允钦�值。�?duì)那些無(wú)明確腎功能下降,僅因?yàn)閷?duì)初始療法耐受不良而更換藥物的病例而言,這種斜率的改變并不明顯。受試患者使用嗎替麥考酚酯后未出現(xiàn)嚴(yán)重的耐受不良事件或急性排斥反應(yīng);使用嗎替麥考酚酯4年后移植物喪失功能的總報(bào)告率為8%。     總之,即使是在移植數(shù)年后再使用嗎替麥考酚酯也有益于患者的腎功能,尤其有益于那些換藥前已有腎功能下降以及用藥后CNI不良反應(yīng)表現(xiàn)減輕或消失的患者。   

 

     2006年7月24日在瑞士巴塞爾首次公布了Symphony研究的1年結(jié)果,這是一項(xiàng)涉及1645例腎移植患者的前瞻性、多中心(15個(gè)國(guó)家)、隨機(jī)、對(duì)照、開放式研究,目的是比較以嗎替麥考酚酯(驍悉,CellCept)為基礎(chǔ)聯(lián)用小劑量鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(CNI,如環(huán)孢素、他克莫司等)或不使用CNI與標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療(常規(guī)劑量環(huán)孢素+驍悉+糖皮質(zhì)激素)對(duì)腎移植患者1年的影響,即在研究進(jìn)行到12個(gè)月時(shí),對(duì)反映腎功能的指標(biāo)——腎小球?yàn)V過(guò)率( GFR)進(jìn)行分析。    

      該研究將患者分為4組:常規(guī)劑量環(huán)孢素+驍悉+糖皮質(zhì)激素組、抗CD25單抗(daclizumab)+小劑量環(huán)孢素+驍悉+糖皮質(zhì)激素組、抗CD25單抗+小劑量他克莫司+驍悉+糖皮質(zhì)激素組和抗CD25單抗+小劑量西羅莫司+驍悉+糖皮質(zhì)激素組。    

      結(jié)果顯示,抗CD25單抗+驍悉+小劑量他克莫司+糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療可顯著提高患者的腎功能15%(P<0.0001),并降低早期排斥反應(yīng)發(fā)生率35%, 增加器官存活率6%。4組相比GFR和經(jīng)活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)(BPAR)有顯著差異(P<0.0001,表1)。這一結(jié)果提示,如果所有首次接受腎移植的患者都采用這種聯(lián)合治療方案,移植術(shù)后第1年將挽救近2500個(gè)移植器官。該聯(lián)合治療方案可預(yù)防移植腎的排斥反應(yīng),最大限度地發(fā)揮移植器官的功能和延長(zhǎng)生存期,并使患者處于更健康的生活狀態(tài)。    

      安全性分析顯示,抗CD25單抗+小劑量他克莫司+驍悉+糖皮質(zhì)激素組的安全性良好。常見不良反應(yīng)主要是腹瀉,與其他3組相比糖尿病的發(fā)生率亦有所增加。    

總之,抗CD25單抗、標(biāo)準(zhǔn)劑量的驍悉與小劑量他克莫司和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療,可以實(shí)現(xiàn)治療功效與藥物毒性之間的最佳平衡。  

 (參考文獻(xiàn)略)     

 

專家點(diǎn)評(píng)    

     上海長(zhǎng)征醫(yī)院泌尿外科閔志廉教授認(rèn)為,TranCept研究充分證實(shí)了以嗎替麥考酚酯(驍悉)為基礎(chǔ)的免疫移植劑所具有的獨(dú)立腎臟保護(hù)作用,這一結(jié)果對(duì)我國(guó)醫(yī)生合理選擇免疫抑制劑有重要的指導(dǎo)意義。   

    上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院唐孝達(dá)教授認(rèn)為,SYMPHONY研究比較了標(biāo)準(zhǔn)劑量驍悉和不同劑量CNI的4種不同治療方案所產(chǎn)生的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、GFR和人/腎生存率。1年研究結(jié)果顯示,在應(yīng)用抗CD25單抗(daclizumab首劑2 mg/kg,以后1 mg/kg每2周1次,共4次)誘導(dǎo)治療下,小劑量他克莫司和驍悉(1g,bid)及糖皮質(zhì)激素聯(lián)用效果最好。急性排斥反應(yīng)發(fā)生率低提示療效好,GFR和腎存活率高提示腎毒性小,達(dá)到療效與毒性之間的平衡。該研究以科學(xué)的方法闡述了長(zhǎng)期應(yīng)用上述藥物的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì),指出CNI的毒性問(wèn)題,可指導(dǎo)移植后患者的用藥劑量問(wèn)題。該研究尚在進(jìn)行中,不久將得到進(jìn)一步結(jié)果。