2006年,風濕病學的臨床及基礎(chǔ)研究均有很多新進展。研究熱點主要集中在發(fā)病機制、遺傳易感性、生物制劑的療效及安全性、治療新靶標的研究及實驗室診斷等方面。以下對近1年來發(fā)表的文獻、2006年歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)年會及美國風濕病學會(ACR)年會等國際會議的代表性研究進行復(fù)習及簡要綜述,供風濕病學界及相關(guān)學科同行參考。

 

 

     類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)的臨床及基礎(chǔ)研究仍然是風濕病學界研究的熱點之一,其中具有代表性的進展包括蛋白瓜氨酸化及肽酰精氨酸脫亞氨基酶(PAD)在RA發(fā)病中的作用,生物制劑的多中心大樣本研究,治療新靶標的發(fā)現(xiàn)及遺傳易感性等幾個方面。

 

     臨床研究

 

     1. 抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體對于RA診斷的價值

 

     一項對5年來PUBMED、EMBASE、OVID及CNKI等數(shù)據(jù)庫中相關(guān)文獻的薈萃分析表明,抗CCP抗體對于診斷RA具有較高的敏感性與特異性。近1年來,抗CCP抗體對于早期、非典型、類風濕因子(RF)陰性的RA患者的診斷價值受到學術(shù)界廣泛關(guān)注。

 

     Heidari等發(fā)現(xiàn),抗CCP抗體可以作為區(qū)分炎性關(guān)節(jié)炎與RA的特異性指標之一。另有學者發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體、RF及腫瘤壞死因子α(TNF-α)具有顯著相關(guān)性,表明CCP及其抗體可能是RA致病因素之一。

 

     此外,抗CCP抗體對于判定RA疾病活動和預(yù)后及指導(dǎo)治療也有重要作用。還有學者發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體可變體可能診斷RA敏感性更好。

 

     2. 蛋白瓜氨酸化及PAD在RA發(fā)病中的作用

 

     隨著PAD的發(fā)現(xiàn),RA患者體內(nèi)的瓜氨酸化現(xiàn)象越來越受到學者的關(guān)注。

 

     瓜氨酸化是蛋白質(zhì)翻譯后修飾的一種形式,在Ca2+存在下,PAD催化蛋白中的精氨酸殘基脫亞氨基,轉(zhuǎn)變?yōu)楣习彼釟埢?導(dǎo)致蛋白質(zhì)所帶正電荷減少,分子內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,使原先隱藏的基團得以暴露。另外,由于正電荷減少,瓜氨酸化蛋白與MHC-Ⅱ類分子(如HLA-DRB1*0404)的親合力增高約100倍,使其更容易被提呈,抗原性增強。因此,蛋白質(zhì)瓜氨酸化可能與RA自身T細胞活化、抗體形成和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

 

     加拿大Hill及國內(nèi)趙義等的研究顯示,抗瓜氨酸化纖維蛋白原抗體的檢測診斷RA的敏感性分別為75%和67.21%,特異性分別為98%與84.84%。

 

     同時,多種瓜氨酸化抗原蛋白(如波形蛋白、中間絲相關(guān)蛋白等)的相應(yīng)抗體也是近年的研究熱點。

 

     3. 手關(guān)節(jié)磁共振成像(MRI)檢查對于影像學診斷RA的評價

 

     在2006 ACR年會上,關(guān)于RA手關(guān)節(jié)MRI檢查相關(guān)報告的提出是本年度的重要事件之一,報告指出,手關(guān)節(jié)MRI對RA診斷雖具有較高的敏感性,但特異性不強;RA骨關(guān)節(jié)的侵蝕及功能下降與X線檢查關(guān)系更為密切;MRI可能對于在常規(guī)檢查、疾病活動度評判后仍無法決定干預(yù)方案時更為有用。

 

     4. 生物制劑的有效性、安全性及其作用機制的研究

 

 

 

     5. 甲氨蝶呤(MTX)的藥物代謝及患者基因型對其療效的影響

 

     研究發(fā)現(xiàn)AMPD1、ATIC與ITPA的基因多態(tài)性與患者對MTX的良好反應(yīng)性有關(guān);具有MTHFR 1298AA及MTHFR 677CC基因型者MTX臨床療效好,而MTHFR 1298C等位基因與藥物毒性有關(guān)。

 

     6. 其他

 

     2006 ACR年會上提出了治療未分化關(guān)節(jié)炎(UA)的新觀點,認為其治療應(yīng)等同于RA。在預(yù)后監(jiān)測方面,抗CCP抗體仍被認為是可靠指標之一。此外HLA-DRB1、IL-4R多態(tài)性也可以作為RA預(yù)后判斷的指標。

 

   

 

 

     基礎(chǔ)研究主要集中于兩個方面:遺傳易感性及疾病相關(guān)的基因多態(tài)性、RA發(fā)病環(huán)節(jié)中新分子的發(fā)現(xiàn)。

 

     1. 遺傳易感性及疾病相關(guān)的基因多態(tài)性

 

     研究發(fā)現(xiàn),髓樣細胞的MHC-Ⅱ分子表達是早期RA疾病進展的預(yù)測指標;此外MHC-Ⅰ類分子也可能在RA中扮演重要角色,如HLA-C3和吸煙與RA血管炎的發(fā)生有關(guān)。多個基因的多態(tài)性被發(fā)現(xiàn)與RA相關(guān),如蛋白酪氨酸磷酸酶N22(PTPN)多態(tài)性與抗CCP抗體對預(yù)測RA進展有特異性意義;TNF-α的單核苷酸多態(tài)性與血清學陽性的RA患者放射學進展相關(guān);早期RA與阿糖腺苷旁路因子的多態(tài)性相關(guān);IL-4受體多態(tài)性與快速進展性RA有關(guān)。

 

     2. RA發(fā)病環(huán)節(jié)中新分子的發(fā)現(xiàn)可能為RA治療提供新靶標

 

     Nakajima等采用抗類風濕滑膜抗體進行篩選,成功克隆出滑膜素(synoviolin,一種E3泛素連接酶),并證明其在RA滑膜中高表達,過表達滑膜素的小鼠可自發(fā)關(guān)節(jié)炎。

 

     Devauchelle等發(fā)現(xiàn)叢生蛋白(clusterin)在RA滑膜組織中表達下降,RA的成纖維細胞樣滑膜細胞中clusterin的過表達可使成纖維細胞樣滑膜細胞在24小時內(nèi)凋亡,而以小干擾RNA(siRNA)使其低表達可以增加IL-6及IL-8的產(chǎn)生。

 

     此外,TNF樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑(TWEAK)、Mcl、IL-32、MAPKAβ激酶、CD64等也被發(fā)現(xiàn)與RA發(fā)病有關(guān),目前已有學者進行TWEAK單抗、siRNA、CD64靶向免疫毒素等研究,有望找到治療RA的藥物新靶標。