導讀：在藥物使用過程中，因藥物本身或/及其代謝產物或由于特殊體質對藥物的超敏感性或耐受性降低所導致的肝臟損傷稱為藥物性肝損傷，亦稱藥物性肝病，臨床上可表現為各種急慢性肝病，輕者停藥后可自行恢復，重者可能危及生命、需積極治療、搶救。

　　在我國肝病中，藥物性肝損傷的發生率僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），發生率較高，但由于臨床表現不特異或較隱匿，常常不能被發現或不能被確診。

　　藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）的診斷是以間接證據為基礎，依靠診斷評分系統，其診斷缺乏“金標準”，因此，在臨床上，不同的醫務工作者對DILI的認識也有所不同。

　　一、藥物性肝損傷的臨床診斷

　　藥物性肝損傷的臨床表現多樣，一般可分為急性和慢性。急性DILI是指第一次發病，肝功能異常持續半年以內的肝損傷；發病2次以上或肝功能異常持續半年以上則為慢性DILI。其臨床表現缺乏特異性，常有乏力、納差、黃疸、血清轉氨酶的升高等表現，血清膽紅素升高和凝血酶時間延長與肝損傷的嚴重程度密切相關。以過敏反應為主的DILI還可以伴有發熱、關節痛、淋巴結腫大等表現。以膽汁淤積為主的DILI可表現為黃疸、皮膚瘙癢和血清堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶的增高。由于DILI的臨床表現無特異性，且無統一的診斷標準，常容易被誤診為病毒性肝病或肝硬化，若能夠早期識別DILI，停用相應肝損傷藥物后，病變常可逆轉。

　　20世紀90年代早期，Danan和Benichou[2]在國際共識性會議上提出了RUCAM評分系統，由于此系統具有較高的可靠性、可重復性以及特異性，現多數沿用至今。2004年美國消化疾病周（Digestive Disease Week，DDW）會議上，日本肝病學者提出了新方案，在Danan方案基礎上增加藥物淋巴細胞刺激試驗，其方法是分離外周血單核細胞，暴露于某種藥物，3H-TdR檢測淋巴細胞增殖情況，并根據這一客觀指標提出另一臨床量表DDW-J，并認為該量表用于日本DILI的患者比RUCAM評分系統有更高的敏感性，但目前尚缺乏大樣本量的臨床數據的證實。

　　為獲得與藥物反應特征有關的臨床標識性證據，中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組根據急性DILI的主要臨床特點，將其診斷線索歸納為：（1）排除肝損傷的其他病因；（2）具有急性藥物性肝損傷血清學指標改變的時序特征；（3）肝損傷符合該藥已知的不良反應特征。

　　根據上述臨床線索，則列出3種DILI的關聯性評價：

　　（1）診斷標準：①有與藥物件肝損傷發病規律相一致的潛伏期；②有停藥后異常肝臟指標迅速恢復的臨床過程；③必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷；④再次用藥反應陽性。符合以上診斷標準的①+②+③，或前3項中有2項符合，加上第④項，均可確診為藥物性肝損傷。

　　（2）排除標準：①不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期；②停藥后肝臟異常升高指標不能迅速恢復；③有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據。如具備第③項，且具備第①、②項中的任何1項，則認為藥物與肝損傷無關。

　　（3）疑似病例：①用藥與肝損傷之間存在合理的時序關系，但同時存在可能導致肝損傷的其他病因或疾病狀態；②用藥與發生肝損傷的時序關系評價沒有達到相關性評價的提示水平，但也沒有導致肝損傷的其他病因或臨床證據。對于疑似病例，應采用國際共識意見的RUCAM評分系統進行量化評估。

　　二、DILI的發病機制及藥物治療

　　藥物導致的肝損傷機制目前尚未完全闡明，目前認為與細胞色素P450酶（CYP450）代謝激活、細胞內鈣穩態破壞、線粒體損傷、細胞凋亡、自身免疫激活、膽汁淤積和膽小管損傷等機制有關。

　　藥物性肝病的治療原則首先應立即停用肝損傷藥物，且應盡量避免使用化學結構或藥理作用于致病藥物相同或相似的藥物。對于停用肝損傷藥物的時機，目前尚存在爭議。有學者認為在肝酶譜水平升高，AST或ALT > 3 ×正常值上限（ULN）或堿性磷酸酶> 1.5 × ULN），同時伴有膽紅素水平升高（> 3 × ULN），可能意味著嚴重的肝損傷并且應立即停止使用可疑致病藥物。根據上述意見，FDA提出：當ALT > 8 × ULN，或ALT > 5 × ULN持續2周，或ALT > 3 × ULN同時伴有血清膽紅素> 2 × ULN，PT-INR > 1.5 × ULN，或者出現肝損傷癥狀時意味著有嚴重的肝臟毒性，建議立即停止使用肝損傷藥物。而對于誤食、誤服大量致肝損傷藥物的患者，6h內可通過洗胃、導瀉、吸附等手段清除胃腸道殘留的藥物；也可通過利尿、血液透析等方法促進藥物的排泄和清除。以下就結合DILI的發病機制簡要談談該病的治療策略。

　　肝細胞膜損傷與穩定肝細胞膜的藥物治療：以CCl4導致的藥物性肝損傷為例，CCl4代謝過程中可形成具有高反應性的自由基CCl3+和CCl3+O。這些氧自由基能引起多不飽和脂肪酸過氧化及肝細胞膜破裂，使Ca2+跨膜內流增加。細胞內大量涌入的Ca2+聚集于線粒體內，造成線粒體膜電勢喪失，呼吸鏈功能障礙，電子傳遞鏈電子外漏增加，促進了氧自由基的產生，導致線粒體內的脂質過氧化物的產生，進而誘導線粒體膜上的線粒體通透性轉換孔的開放，引起線粒體跨膜電位的喪失，最終導致線粒體腫脹、破裂，并由此激活細胞凋亡通路導致肝細胞死亡。由此可見，DILI的細胞膜損傷機制與細胞內鈣穩態破壞密切相關。

　　針對DILI中細胞膜損傷機制的治療藥物，目前主要有多烯磷脂酰膽堿（PPC）。該藥是從大豆中提取的一種磷脂，其主要活性成分為二亞酰磷脂酰膽堿，其化學結構與內源性卵磷脂相同。在藥物代謝過程中，由于藥物毒性代謝產物及氧自由基可破壞細胞膜結構的穩定性，并由此誘發線粒體膜通透性改變以及細胞凋亡。因此，在藥物性肝損傷時，PPC可進入肝細胞，并以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜相結合，以維護肝細胞膜性結構的流動性和穩定性，改善線粒體膜的等電位和通透性，減少因線粒體跨膜電位下降而導致CYP從線粒體溢出到細胞質，以降低caspase-3活性并上調抗凋亡蛋白Bcl-xL的表達而實現抗肝細胞凋亡作用。

　　此外，PPC還可增強過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽還原酶的活性，以減弱肝臟的氧化應激；另外PPC所提供的不飽和長鏈磷脂酰膽堿可節省機體對S-腺苷蛋氨酸的消耗，從而恢復S-腺苷蛋氨酸使谷胱甘肽得到補充，也達到了減輕肝臟氧化應激的作用。由此可見，PPC具有穩定肝細胞膜的作用，并通過穩定細胞膜達到抗氧化應激、抑制肝細胞凋亡及肝組織炎癥等作用，因此被《急性藥物性肝損傷診治建議》推薦為首選的抗肝細胞損害的保肝藥物。

　　2. 氧化應激與抗氧化還原反應的藥物治療：藥物在代謝過程中可產生自由基、親電子基、氧基等有害活性物質，可通過與還原性谷胱甘肽（GSH）結合而解毒，并不產生肝臟損害。但是，當上述有毒活性物質超過了肝內GSH的代償水平，即可發生肝細胞壞死。有研究結果顯示，在藥物性肝損傷時，外源性補充GSH可以減輕氧化應激和脂質過氧化反應，減輕在藥物代謝過程中產生的活性氧對腫瘤壞死因子α的誘導表達、降低Bax、Caspase-3蛋白的表達，上調Bel、核因子-κB、P65的表達，抑制肝細胞的凋亡，減輕藥物對肝細胞的損害。還原型谷胱甘肽的用量是600～1200 mg，靜脈給藥。不良反應少見，偶可見惡心、嘔吐、頭痛及皮疹發生，停藥后不良反應消失。對乙酰氨基酚對肝臟的損傷與該藥的毒性代謝產物N-乙酰苯丙琨亞胺有關。N-乙酰苯丙醌亞胺可通過耗竭肝細胞內的GSH，導致肝組織內氧化與抗氧化平衡的破壞，肝細胞壞死。N-乙酰半胱氨酸是一種小分子物質，可特異性應用于對乙酰胺基酚引起肝功能衰竭的治療。N-乙酰半胱氨酸在進入細胞內后經脫去乙酰基形成GSH的前體，促進GSH的合成，提高組織細胞內的GSH的水平，從而增強機體抗自由基及抗藥物、毒物損傷的能力，同時阻斷各種氧化應激導致的細胞凋亡。

　　此外，N-乙酰半胱氨酸在體內還可作為一氧化氮分子的載體，促進微循環血管擴張，有效增加血液對氧的輸送和釋放，糾正組織細胞缺氧，降低多器官功能不全的發生。

　　3. CYP450代謝激活致細胞凋亡機制與抑制凋亡的藥物治療：CYP450是參與藥物代謝的主要酶系。DILI的發生與肝組織內CYP450的活性水平密切相關。藥物在經過CYP450代謝的過程中可產生自由基、氧基、親電子基等親電子物質。上述親電子物質與內質網膜上的巰基結合，打破細胞內鈣平衡，引起細胞內鈣超載，并導致細胞死亡。

　　此外，藥物在經過CYP450代謝過程中產生的中間代謝物可與多種蛋白質結合，形成抗原，引起自身免疫性肝損傷。而甘草甜素制劑在DILI中可通過抑制CYP450，達到抑制肝細胞凋亡，減輕肝細胞損害的作用。

　　研究結果顯示，甘草酸類藥物既能抑制增毒的CYP同工酶活性，減少毒性藥物和致癌物的代謝活化，又能顯著誘導葡萄糖醛酸轉移酶1、葡萄糖醛酸轉移酶2和谷胱甘肽巰基轉移酶活性，增加毒性藥物與II相酶的結合，加快體內毒性藥物和致癌物的排出，減少其對肝細胞的損害。

　　在藥物性肝損傷中，甘草酸類藥物可以抑制CYP450的表達及阻斷CYP2E1、CYP1A1對前體毒性藥物的活化，減少毒性產物的生成。此外，甘草酸類藥物還具有類固醇樣抗炎作用，阻礙可的松與醛固酮的滅活，通過競爭類固醇代謝酶△4-5β-還原酶，下調白三烯等炎癥介質的產生，從而抑制炎癥反應。由此可見，甘草甜素還通過抗氧化作用、保護溶酶體及線粒體膜、選擇性增強輔助性T淋巴細胞的增殖能力和活性，實現對抗藥物的肝損傷作用。

　　4. 膽小管損傷致膽汁淤積與利膽保肝的藥物治療：藥物在CYP450等藥酶的作用下產生的部分代謝產物可與載體蛋白或核酸結合，形成抗原，通過激發自身免疫反應，造成肝細胞膜Na+-K+-ATP酶和毛細膽管膜的Mg2+-ATP酶的活性下降，毛細膽管周圍的肌動蛋白纖維受損，影響肝細胞膜的通透性和毛細膽管轉運體，導致肝內膽汁酸排泄障礙，損傷肝臟。

　　有研究結果顯示，用S-腺苷蛋氨酸對CCl4所致的肝纖維化小鼠模型進行干預治療，其結果提示未治療組的GSH水平顯著低于治療組，CCl4所致的肝纖維化小鼠經S-腺苷蛋氨酸的治療后，其GSH水平可恢復至正常。S-腺苷蛋氨酸在DILI中具有減輕肝內膽汁淤積的作用，其作用機制如下：（1）轉甲基作用：S-腺苷蛋氨酸通過轉甲基作用，促進細胞膜磷脂的合成，增加Na+-K+-ATP酶的活性，以達到恢復肝細胞膜流動性和改善肝細胞膜骨架的目的，增加膽汁的流動性和排泄；（2）通過恢復丙氨化作用，促進肝細胞的增殖和再生；（3）增強轉硫基作用，減少對GSH的耗竭，達到抗氧化還原反應、解毒保肝的作用。

　　人體內源性膽汁酸以疏水性膽汁酸為主，當膽汁酸排泄障礙發生后，疏水性膽汁酸與脂質高度親和，溶解破壞細胞膜和線粒體膜結構，致使細胞凋亡或死亡，加重肝臟損傷。熊去氧膽酸是人體內源性親水性膽汁酸，可促進內源性膽汁酸的代謝，并抑制其重吸收，取代疏水性膽汁酸成為總膽汁酸的主要成分，提高膽汁中膽汁酸和磷脂的含量，改變膽鹽成分，從而減輕疏水性膽汁酸的毒性，起到保護肝細胞膜和利膽作用。

　　糖皮質激素在DILI，尤其是藥物所致肝衰竭中的治療作用是值得肯定的。但關于糖皮質激素在肝衰竭中的治療時機及治療療程目前仍有爭論。傳統觀點認為，糖皮質激素的推薦使用方法為先使用琥珀酸氫化可的松200～300 mg/d，靜脈滴注，持續1～2周，再過渡為口服強的松龍。而有報道指出早期糖皮質激素（出現肝衰竭癥狀的10 d以內）可能是防止病情惡化的治療方案，其原因可能與肝細胞大面積壞死有關，而延遲10 d以上時給予糖皮質激素抑制炎癥反應已經無效。

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