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肝病研究熱點快遞-來自第43屆EASL年會報道
- 來源： 中國醫學論壇報 作者：百濟動態 瀏覽： 發布時間：2008-5-21 9:16:00
2008年4月23日, 第43屆歐洲肝臟研究學會(EASL)年會在素有世界時尚之都之稱的意大利米蘭舉行。本次大會規模超過了以往各屆,是繼剛結束的亞太肝臟研究學會年會(APASL)之后,肝病工作者的又一次盛會。
本次大會帶來了當前肝病研究的最新進展和熱點，下面我們一起來關注：
乙型肝炎
替諾福韋可有效治療HBeAg陰性慢性乙肝
法國學者Marcellin報告的一項多國多中心研究證實,替諾福韋(TDF)連續治療48周后,繼續應用仍可進一步抑制病毒。在阿德福韋(ADV)治療48周后,轉為應用TDF,也可產生明顯的病毒抑制,而且患者對72周TDF治療的耐受性良好。
受試者為HBeAg陰性的慢性乙型肝炎(CHB)單純感染者,將其以2:1的比例雙盲隨機分配至TDF組(250例)或 ADV組 (125例)接受48周治療。48周后,通過肝活檢選出合適的患者轉為或繼續接受TDF治療,為期4年。
結果顯示,有112例最初被分配至ADV組的患者在48周后轉為接受TDF治療,其中35例在換藥之前HBV DNA>400 copies/ml。在轉為TDF治療24周后,112例受試者中有108例HBV DNA<400 copies/ml,2例HBV DNA>400 copies/ml,2例患者失訪。
病毒半衰期與病毒載量強烈相關
采用數學模式的HBV動力學分析可以揭示HBV感染以及宿主反應機制的一個新側面。在本屆大會上,由德國學者Dandri報告的一項研究結果顯示,宿主的防御機制和病毒載量造成了慢性攜帶者HBV衰變動力學的不同。
研究者認為,既然快速清除動力學可以保護肝臟細胞,使其避免再感染,那么對影響清除率的因素進行鑒定對于將來抗病毒藥物的發展將是十分重要的。
在接受過核苷酸類似物治療的HBV感染者中，替諾福韋治療效果令人滿意
最近的一些對照研究證實,在未經治療的HBeAg陽性或陰性患者中,替諾福韋(TDF)具有很強的活性。但是,對于那些接受過核苷酸類似物治療的患者,TDF的有效性還是未知。在本屆大會上,德國學者van B?觟mmel報告了一項對接受過核苷酸類似物治療的單純性HBV感染者開展的研究,結果顯示,替諾福韋療效令人滿意,且患者對其耐受性良好。
該項研究在德國和荷蘭的15個醫學中心實施,127例患者接受了中位治療期為20個月的治療。有6例患者是首次接受治療,121例患者曾經接受過治療。治療12個月后,在接受持續觀察的103例患者中,HBV DNA水平平均下降了(4.1±1.3)log,85%( 88例)的患者HBV DNA水平降至不能檢測到,未觀察到病毒學突破,有12例(16%)患者發生了HBeAg血清學轉換,1例(1%)患者出現了HBsAg丟失。
替諾福韋治療伴肝硬化的慢性乙肝療效佳
在本屆大會上,西班牙學者Buti報告了2項關于替諾福韋(TDF)安全性和有效性的3期注冊試驗結果發現,TDF表現出高度的有效性、患者的良好耐受性以及優于阿德福韋(ADV)的HBV DNA抑制能力。
研究共招募了123例肝硬化患者,將其按照2:1的比例隨機雙盲分配至TDF 300 mg或者ADV 10 mg治療組中,每日給藥一次,治療48周。結果提示,在肝硬化亞組,TDF有效性應答的比例高,其中組織學應答為79%,抑制HBV DNA<400 copies/ml比例達85%,血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)正常者為69%。與ADV相比,TDF抑制HBV DNA<400 copies/ml的比例更高(P<0.001),且兩組的組織學和ALT反應是可比的。
非酒精性脂肪性肝病
一組有價值的生物學診斷標志物
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的肝組織活檢費用昂貴,且存在一定的風險,故尋求其非損傷性生物學診斷標志物尤為重要。近年的研究顯示,凋亡和脂肪細胞因子在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的發病過程中起重要作用。美國學者Younossi等開展了一項相關研究,共納入101例接受肝活檢的NASH患者,結果提示,NASH完全可通過血漿中的一組生物學標志物水平來預測:① CK-18片段;② 壞死標志物(完整CK-18去除CK-18片段而得);③ 脂聯素;④ 抵抗素。這組標志物檢測的靈敏度為95.45%,特異性為70.21%,其診斷NASH的曲線下面積(AUC)為0.908(P<0.0001)。研究者認為,這組標志物能夠準確區分NASH與單純性脂肪變性,可有效用于NAFLD診斷。
丙型肝炎
與基因型相比，快速病毒應答能更好預測SVR
基因型(GT)通常被看作持續病毒學應答(SVR)最重要的治療前預測因子,而4周和12周的病毒清除也可預知SVR。美國北卡羅來納州學者Fried等的一項研究報告,不管基因型如何,那些獲得快速病毒學應答(RVR)的患者獲得SVR的可能性更大。
1383例丙型肝炎患者被納入研究,并接受24周(GT2/3)或者48周(GT1/4)的聚乙二醇干擾素α-2a 180 μg/w聯合800 mg/d (GT2/3)或1000/1200 mg/d (GT1/4) 利巴韋林治療。
結果顯示,GT對于治療應答及SVR有影響,但是,在獲得RVR的各基因型患者中,SVR率相似。多因素邏輯回歸分析證實,RVR可預測SVR [優勢比(OR)7.5, 95% 可信區間(CI)5.6~10.2, P<0.0001],但GT并不是SVR的顯著預測因子。
膽汁酸可促進基因1型HCV復制
法國學者Scholtes的一項研究證實,在病毒性肝炎,尤其是丙型肝炎病毒(HCV)感染者中,膽酸水平高不僅是獲得SVR失敗的預測因素,而且與病毒復制水平直接相關。
利用亞基因組模型,研究者發現,初級膽酸和次級膽酸可直接導致基因1型HCV RNA的復制增強10倍以上。在Huh7細胞系中,這種上調作用只發生于游離膽酸,而親水結合膽酸則沒有此作用。事實上,所有的FX受體(FXR)激動劑均會刺激HCV復制,一種天然FXR拮抗劑——guggulsterone可阻斷膽酸的活性,使HCV復制水平下降至原來的1/10。這種抑制HCV復制的作用獨立于1型干擾素,而且它們的作用是相加的。但是,膽酸和guggulsterone不影響JFH1基因2a型的復制,這可以解釋為何相對于基因2型,基因1型病毒在暴露于膽酸后對干擾素治療反應差。
PROVE 2中期分析結果證實：Telaprevir聯合治療的抗病毒效應更強
Telaprevir (TVR)是一種NS3-4A蛋白酶抑制劑,它具有快速、持久地降低丙型肝炎病毒(HCV)RNA表達水平的作用。為了評價在未治療的無肝硬化慢性丙型肝炎基因1型患者中,采用TVR短期治療的安全性和有效性,目前正在開展一項PROVE 2研究。在本屆大會上,英國學者Dusheiko公布了該項研究的進一步中期分析結果,證實了在基因1 型丙型肝炎患者的短期治療中,與單獨聚乙二醇干擾素α-2a(P)/利巴韋林(R)治療相比,Telaprevir聯合P/R可產生明顯更強的抗病毒效應。而且TVR/P的抗病毒效能要比TVR/PR低。在TVR/PR組中,皮膚不良事件、貧血較為常見,皮疹也較為嚴重。
肝硬化門脈高壓
辛伐他汀用于門脈高壓肝硬化的治療
肝硬化患者的竇狀內皮機能障礙會進一步增加肝內阻力和肝門壓力。有研究顯示,他汀類藥物可改善肝硬化患者肝臟血管內皮機能,從而提示,他汀類藥物可能成為門脈高壓(PHT)有效的治療方法。西班牙學者Abraldes報告了一項隨機對照試驗,評估了肝硬化門脈高壓患者中,連續辛伐他汀治療對肝靜脈壓力梯度(HVPG)的影響。結果顯示,對于肝硬化門脈高壓患者,辛伐他汀有巨大的治療潛力。
研究共納入 59 例肝硬化及門脈高壓患者(HVPG=12 mmHg),在雙盲情況下,隨機接受1個月的辛伐他汀或安慰劑治療,并根據患者是否正在接受β受體阻滯劑,進行分層分析。結果顯示,辛伐他汀顯著降低了HVPG,且對系統血流動力學無副作用,這可能與肝血管阻力的下降有關。受試者無論是否正在應用β受體阻滯劑,其門脈壓力均有所下降。此外,辛伐他汀還可改善有效肝臟灌注。
在接受安慰劑的患者中,未見到明顯改變。兩組患者不良事件的發生頻率相似,辛伐他汀組為21%, 安慰劑組為30%。沒有患者因不良事件撤出試驗。
替諾福韋可有效治療HBeAg陰性慢性乙肝
法國學者Marcellin報告的一項多國多中心研究證實,替諾福韋(TDF)連續治療48周后,繼續應用仍可進一步抑制病毒。在阿德福韋(ADV)治療48周后,轉為應用TDF,也可產生明顯的病毒抑制,而且患者對72周TDF治療的耐受性良好。
受試者為HBeAg陰性的慢性乙型肝炎(CHB)單純感染者,將其以2:1的比例雙盲隨機分配至TDF組(250例)或 ADV組 (125例)接受48周治療。48周后,通過肝活檢選出合適的患者轉為或繼續接受TDF治療,為期4年。
結果顯示,有112例最初被分配至ADV組的患者在48周后轉為接受TDF治療,其中35例在換藥之前HBV DNA>400 copies/ml。在轉為TDF治療24周后,112例受試者中有108例HBV DNA<400 copies/ml,2例HBV DNA>400 copies/ml,2例患者失訪。
病毒半衰期與病毒載量強烈相關
采用數學模式的HBV動力學分析可以揭示HBV感染以及宿主反應機制的一個新側面。在本屆大會上,由德國學者Dandri報告的一項研究結果顯示,宿主的防御機制和病毒載量造成了慢性攜帶者HBV衰變動力學的不同。
研究者認為,既然快速清除動力學可以保護肝臟細胞,使其避免再感染,那么對影響清除率的因素進行鑒定對于將來抗病毒藥物的發展將是十分重要的。
在接受過核苷酸類似物治療的HBV感染者中，替諾福韋治療效果令人滿意
最近的一些對照研究證實,在未經治療的HBeAg陽性或陰性患者中,替諾福韋(TDF)具有很強的活性。但是,對于那些接受過核苷酸類似物治療的患者,TDF的有效性還是未知。在本屆大會上,德國學者van B?觟mmel報告了一項對接受過核苷酸類似物治療的單純性HBV感染者開展的研究,結果顯示,替諾福韋療效令人滿意,且患者對其耐受性良好。
該項研究在德國和荷蘭的15個醫學中心實施,127例患者接受了中位治療期為20個月的治療。有6例患者是首次接受治療,121例患者曾經接受過治療。治療12個月后,在接受持續觀察的103例患者中,HBV DNA水平平均下降了(4.1±1.3)log,85%( 88例)的患者HBV DNA水平降至不能檢測到,未觀察到病毒學突破,有12例(16%)患者發生了HBeAg血清學轉換,1例(1%)患者出現了HBsAg丟失。
替諾福韋治療伴肝硬化的慢性乙肝療效佳
在本屆大會上,西班牙學者Buti報告了2項關于替諾福韋(TDF)安全性和有效性的3期注冊試驗結果發現,TDF表現出高度的有效性、患者的良好耐受性以及優于阿德福韋(ADV)的HBV DNA抑制能力。
研究共招募了123例肝硬化患者,將其按照2:1的比例隨機雙盲分配至TDF 300 mg或者ADV 10 mg治療組中,每日給藥一次,治療48周。結果提示,在肝硬化亞組,TDF有效性應答的比例高,其中組織學應答為79%,抑制HBV DNA<400 copies/ml比例達85%,血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)正常者為69%。與ADV相比,TDF抑制HBV DNA<400 copies/ml的比例更高(P<0.001),且兩組的組織學和ALT反應是可比的。
非酒精性脂肪性肝病
一組有價值的生物學診斷標志物
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的肝組織活檢費用昂貴,且存在一定的風險,故尋求其非損傷性生物學診斷標志物尤為重要。近年的研究顯示,凋亡和脂肪細胞因子在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的發病過程中起重要作用。美國學者Younossi等開展了一項相關研究,共納入101例接受肝活檢的NASH患者,結果提示,NASH完全可通過血漿中的一組生物學標志物水平來預測:① CK-18片段;② 壞死標志物(完整CK-18去除CK-18片段而得);③ 脂聯素;④ 抵抗素。這組標志物檢測的靈敏度為95.45%,特異性為70.21%,其診斷NASH的曲線下面積(AUC)為0.908(P<0.0001)。研究者認為,這組標志物能夠準確區分NASH與單純性脂肪變性,可有效用于NAFLD診斷。
丙型肝炎
與基因型相比，快速病毒應答能更好預測SVR
基因型(GT)通常被看作持續病毒學應答(SVR)最重要的治療前預測因子,而4周和12周的病毒清除也可預知SVR。美國北卡羅來納州學者Fried等的一項研究報告,不管基因型如何,那些獲得快速病毒學應答(RVR)的患者獲得SVR的可能性更大。
1383例丙型肝炎患者被納入研究,并接受24周(GT2/3)或者48周(GT1/4)的聚乙二醇干擾素α-2a 180 μg/w聯合800 mg/d (GT2/3)或1000/1200 mg/d (GT1/4) 利巴韋林治療。
結果顯示,GT對于治療應答及SVR有影響,但是,在獲得RVR的各基因型患者中,SVR率相似。多因素邏輯回歸分析證實,RVR可預測SVR [優勢比(OR)7.5, 95% 可信區間(CI)5.6~10.2, P<0.0001],但GT并不是SVR的顯著預測因子。
膽汁酸可促進基因1型HCV復制
法國學者Scholtes的一項研究證實,在病毒性肝炎,尤其是丙型肝炎病毒(HCV)感染者中,膽酸水平高不僅是獲得SVR失敗的預測因素,而且與病毒復制水平直接相關。
利用亞基因組模型,研究者發現,初級膽酸和次級膽酸可直接導致基因1型HCV RNA的復制增強10倍以上。在Huh7細胞系中,這種上調作用只發生于游離膽酸,而親水結合膽酸則沒有此作用。事實上,所有的FX受體(FXR)激動劑均會刺激HCV復制,一種天然FXR拮抗劑——guggulsterone可阻斷膽酸的活性,使HCV復制水平下降至原來的1/10。這種抑制HCV復制的作用獨立于1型干擾素,而且它們的作用是相加的。但是,膽酸和guggulsterone不影響JFH1基因2a型的復制,這可以解釋為何相對于基因2型,基因1型病毒在暴露于膽酸后對干擾素治療反應差。
PROVE 2中期分析結果證實：Telaprevir聯合治療的抗病毒效應更強
Telaprevir (TVR)是一種NS3-4A蛋白酶抑制劑,它具有快速、持久地降低丙型肝炎病毒(HCV)RNA表達水平的作用。為了評價在未治療的無肝硬化慢性丙型肝炎基因1型患者中,采用TVR短期治療的安全性和有效性,目前正在開展一項PROVE 2研究。在本屆大會上,英國學者Dusheiko公布了該項研究的進一步中期分析結果,證實了在基因1 型丙型肝炎患者的短期治療中,與單獨聚乙二醇干擾素α-2a(P)/利巴韋林(R)治療相比,Telaprevir聯合P/R可產生明顯更強的抗病毒效應。而且TVR/P的抗病毒效能要比TVR/PR低。在TVR/PR組中,皮膚不良事件、貧血較為常見,皮疹也較為嚴重。
肝硬化門脈高壓
辛伐他汀用于門脈高壓肝硬化的治療
肝硬化患者的竇狀內皮機能障礙會進一步增加肝內阻力和肝門壓力。有研究顯示,他汀類藥物可改善肝硬化患者肝臟血管內皮機能,從而提示,他汀類藥物可能成為門脈高壓(PHT)有效的治療方法。西班牙學者Abraldes報告了一項隨機對照試驗,評估了肝硬化門脈高壓患者中,連續辛伐他汀治療對肝靜脈壓力梯度(HVPG)的影響。結果顯示,對于肝硬化門脈高壓患者,辛伐他汀有巨大的治療潛力。
研究共納入 59 例肝硬化及門脈高壓患者(HVPG=12 mmHg),在雙盲情況下,隨機接受1個月的辛伐他汀或安慰劑治療,并根據患者是否正在接受β受體阻滯劑,進行分層分析。結果顯示,辛伐他汀顯著降低了HVPG,且對系統血流動力學無副作用,這可能與肝血管阻力的下降有關。受試者無論是否正在應用β受體阻滯劑,其門脈壓力均有所下降。此外,辛伐他汀還可改善有效肝臟灌注。
在接受安慰劑的患者中,未見到明顯改變。兩組患者不良事件的發生頻率相似,辛伐他汀組為21%, 安慰劑組為30%。沒有患者因不良事件撤出試驗。
TAG：肝病 研究熱點 EASL 替諾福韋
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