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胸腺肽α1治療肝病具有哪些優勢?

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008-6-24 10:45:00

解放軍302醫院醫學博士劉士敬（100039）

1．合法的權威性

胸腺肽α1是最新2008版《亞太地區慢性乙型肝炎(CHB)治療指南》中確定的治療乙肝的一線藥物，也是我國2005版《慢性乙肝防治指南》明確的可以用于治療乙肝的藥物，而這些權威的指南并沒有將這種“許可證”頒發給任何其他的胸腺肽制劑。各國的肝病防治指南是在大量的循證醫學證據基礎上制定的，具有一定的權威性和合法性，也是各國醫生臨床用藥參照和遵循的行業標準。胸腺肽α1上市10余年以來，經過與其他不斷涌現的新藥的比較和研究，能夠依然確立在治療乙肝的一線藥物中地位，是對其療效的認同和肯定。

2．公認的有效性

（1）治療乙肝病毒e抗原陽性病例有效。胸腺肽a1在國內通過16個醫療單位（包括上海華山醫院、瑞金醫院、北京友誼醫院、地壇醫院、佑安醫院、302醫院等及廣州、重慶等地各大醫院）治療慢性乙型肝炎有數百例的經驗，它與干擾素聯合用藥可使HBeAg及HBVDNA的陰轉率分別達到64.8%和70.3%，若單用胸腺肽a1亦有40%左右的療效。由臺灣長庚醫學中心廖運范等所作的研究對98例進行分析，其中用藥組66例，對照組32例。停藥一年后完全反應率（即e抗原及DNA同時陰轉）達41%，對照組9%。肝活檢分析確實用藥組有組織學上改善。值得注意的是用藥組病人停藥后，病毒清除率有向上的趨勢。其中一病例在停藥后7月ALT發生波動，達330IU/L；在隨后的隨訪中DNA轉陰、e抗原血清轉換、ALT復常，說明胸腺肽a1有較強的后續力。

（2）治療乙肝病毒e抗原陰性乙肝有效。意大利Andreone 最早報導，胸腺肽a117例與a干擾素16例(5百萬單位每周3次)治療6個月比較。完全反應定義為HBV DNA陰性及ALT復常。治療結束時，完全反應在胸腺肽a1組及干擾素分別為29.4%及43.8%。隨訪6個月，胸腺肽a1組為41.2%而干擾素組為25%。香港陳滿堂使用胸腺肽a1(半年)與拉米夫定(1年)聯合療法，治療12個月結束時，所有20例患者均DNA陰性。停藥后3個月，有70%患者其DNA仍持續性。廣東李紹光單用胸腺肽a1有12例，治療6個月結束時完全應答率50%，隨訪9個月，一例復發，另2例應答；3年隨訪的持續應答率為58.3%。對照組干擾素6百萬單位每周3次6~9月，治療結束時應答率為60%，3年隨訪的持續應答率為33.3%。最近土耳其報導21例聯用胸腺肽a1每周二次連用半年及1千萬單位干擾素每周三次連用一年的結果。治療52周時，88%患者有應答；隨訪半年，仍有76%患者有持續應答。有應答者，組織學上亦得到改善。

（3）治療失代償期肝硬化有效。病者肝功能失代償，主要表現是黃膽升高，凝血時間延長，或出現腹水。此類病人如果使用a干擾素，常導致白血球或血小板計數急降而需停藥。廣州中山三院用胸腺肽a1治療33例乙肝后肝硬化患者，其中15例合并肝癌，均為失代償性乙肝后肝硬化，曾經或當時有腹水、自發性腹膜炎、肝性腦病，食道或胃底靜脈曲張等并發癥。所有患者在保肝退黃，補充人血白蛋白的基礎上，用胸腺肽a1每日一次，4天后改為每周二次，總療程為16周。結果33例患者臨床癥狀有不同程度的改善，70%患者ALT恢復正常。30%抗原陰轉，33%患者HBV DNA陰轉，AFP下降50%以上者占63%，肝纖維化四項指標有不同程度下降，以NA下降明顯，未見嚴重不良反應。說明本品治療活動性乙肝后肝硬化具有抑制乙肝病毒復制，抑制肝癌生長和抗肝纖維化作用，且安全有效。深圳市人民醫院黃自存在10例失代償期肝硬化，有腹水感染的病例中加用胸腺肽a1，配合其它綜合治療，全部病例腹水消退，感染受到控制。全部病例存活出院。

（4）治療重型肝炎有效。重型肝炎時，治療前血中內毒素、TNF、IL-2R、IL-6等水平均增高，經胸腺肽a1處理后它們的活性均降低，說明胸腺肽a1是一種良好的抗炎因子，能降低重型肝炎時的內毒素水平，抑制TNF、IL-6等炎性細胞因子的活性，減低肝臟損傷的程度。綜合千禧年全國胸腺肽a1會議所收錄文章分析，共24個醫療單位應用胸腺肽a1治療346例，成功搶救249例，存活率72%。提示胸腺肽a1早期用藥可能對慢重肝有良好的治療作用，細菌感染也較易控制。

（5）用于治療干擾素失敗病例依然有效。重慶醫科大學肝炎研究所張定鳳教授報導2例難治性乙肝病例，單獨使用胸腺肽a1的療效特別優異。2例e抗原及HBV DNA均轉陰，1例出現于第4個月，1例出現于第5個月。意大利Rasi教授在96年報告應用胸腺肽a1并用干擾素來治療慢乙肝，15例患者包括11例以前曾用a干擾素但無效者，病人接受6個月療程和隨訪12個月。60%患者(9/15)，包括6例曾用a干擾素無效者，對治療作出有效反應，乙肝病毒DNA陰轉和ALT水平復常。9例有反應者，7例乙肝e抗原陰轉，6例乙肝表面抗原陰轉，沒有任何顯著的付作用出現。北京地壇醫院徐道振教授報導經a干擾素3-6百萬單位4-6個月治療無效的慢乙肝8例，用胸腺肽a1聯合療法后，3例ALT復常，2例HBeAg及HBV DNA陰轉。在這些干擾素無效病例，聯合療法的陰轉率仍有25%。

（6）治療乙肝相關腫瘤有效。意大利首先報導用胸腺肽a1治療肝硬化患者的肝腫瘤（HCC）的成功經驗，應用肝動脈栓塞化療（TACE）同時加用胸腺肽a1每周2次共半年，患者3年存活率顯著地提高，提示胸腺肽a1在這方面可能有重大的潛在應用價值。據此，美國FDA于2000年5月給予胸腺肽a1孤兒藥地位，聯合TACE治療肝癌。國內使用胸腺肽a1治療肝癌的經驗正在累積中，上海長海醫院用胸腺肽a1聯合TACE法治療32例肝癌病人，除所有癥狀如肝區疼、食欲、乏力等得到改善外，一年存活率有78%。上海中山醫院肝癌研究所報導8例肝癌病人，用TACE法介入化療，同時用胸腺肽a1，每周打5天，每天1支，為期半年，病人主觀感覺良好，其中2例達到完全緩解。

（7）治療慢性丙肝有效。在98年4月號Hepatology肝病學雜志上，美國Sherman教授發表了他們的研究成果。110例病者分為3組，胸腺肽a1干擾素聯合用藥組，單用干擾素及空白組，共103例完成了６個月的療程。聯合用藥組41.9%完全應答，及12.9%部份應答，總療效是54.8%，單用干擾素組及空白組的總療效分別是33.3%及2.7%。Sherman亦報導10例對干擾素治療無效者，給予胸腺肽a1聯合療法6個月。結果4例轉氨酶ALT復常，3例作出完全反應，血清中不檢出病毒。80%（8/10）病者病毒滴度下降大于50%。意大利Rasi亦用胸腺肽a1聯合療法治療慢丙肝。共15例完成試驗。治療12個月結束時，11例(73%)包括2例曾用干擾素無效者，血清HCV RNA陰轉。11例有應答者，8例ALT復常，2例下降超過50%。隨訪6個月后，11例有應答者，6例HCV RNA仍持續地陰轉�？傆嬘�40%患者在治療18個月后，血清HCV RNA持續陰轉，病情緩解。6例中5例ALT復常。此外，Rasi亦報導6例因為不能耐受干擾素的丙肝病者。單用胸腺肽a112個月后，4例取得完全應答，隨訪6個月后，3例仍持續應答。2002年4月，賽生公司在美國開展超過40個中心的慢丙肝三期臨床。預計入選1千例對干擾素治療無效的丙肝患者。治療方案聯用胸腺肽a1及羅氏藥廠長效干擾素。

（8）與拉米夫定聯合使用可以提高療效。美國芝加哥Loyola醫學中心Van Thiel教授已開始這聯合用藥方案治療慢乙肝的研究。香港陳滿堂和梁英杰亦有聯用的經驗。據廣州中山三院所作研究指出，聯用組31例，單用拉米夫定組37例，每天口服100mg為期一年，聯用組加用胸腺肽a1每周二次療程半年。治療52周時，聯用組e抗原轉陰率為51.6%(16/31)，明顯高于拉米夫定組5.4%(2/37)。停藥一年，持續的HBeAg血清轉換率分別為42%(13/31)和8%(3/37)。治療過程中，兩組HBV DNA定量明顯下降，聯合組下降更顯著，但停藥后反彈。

3．極高的安全性

選用胸腺肽α1治療不必擔心副作用以及病毒變異耐藥等問題是該藥醫大亮點。合理用藥的四原則之首就是要強調用藥的安全性�？v觀目前治療乙肝的其他一線藥物都存在較多的安全問題，例如：干擾素存在的諸多不良反應，有可能致使治療無法開展或半途而廢。、核苷類似物治療的病例越來越多，但是由此而引發的病毒變異耐藥問題逐漸凸現出來，例如拉米夫定以每年15%左右的速度發生YMDD等形式的變異，替比夫定和阿德福韋發生變異的概率也不小，處理這些問題相當棘手，一旦發生耐藥變異，需要進行“補救治療”，“補救治療”，意味著治療費用倍增以及病毒發生變異耐藥的風險增大。而使用胸腺肽α1就沒有這些問題。

胸腺肽α1是一個小分子量的蛋白質分子，由人體胸腺所分泌，正常地流通在人體血循環內。外源性本品注入人體內是極安全的。已有超過100000名各種病人注射過胸腺肽a1，其診斷包括各種晚期癌癥、肝炎、病毒及細菌感染；兒童和壯年原發性免疫缺陷等；由兒童到老年病者；血液透析病者。已應用的劑量范圍由0。6mg/m2，用藥期從一天到一年或更長時間（一般每周注射2次），并曾與化療藥物、放療或淋巴因子（干擾素，白介素2）聯合應用，均未見與本藥治療有關的明顯局部或全身不良反應。

自1997年在中國上市后，數以萬計病者使用過本品，約少于0。5%病者出現過敏性皮疹，及偶爾在注射部位疼痛的報告。

在活體內，胸腺肽α1廣泛地用于各種動物和人類細胞的急性試驗，旨在尋找其毒性。在那些老鼠和美洲猴使用高于人類推薦劑量435倍的胸腺肽a1劑量，也沒有動物死亡或是臨床上的副反應發生。使用于大白鼠和狗（劑量11倍高于人類推薦劑量）亦如是。此外，使用43倍人類劑量于老鼠和美洲猴的亞急性和慢性試驗，也沒有動物死亡或副作用發生。胸腺肽a1亦沒有在生殖系統，基因毒性或是免疫毒性試驗中，出現顯著性的副作用。本品是一個小分子量的蛋白質分子，由人體胸腺所分泌，正常地流通在人體血循環內。外源性本品注入人體內是極安全的。已有超過10,000名各種病人注射過胸腺肽a1，其診斷包括各種晚期癌癥，老年患者，血液透析者，肝炎，免疫缺陷，病毒感染，兒童和壯年原發性免疫缺陷等。已應用的劑量范圍為0.6mg/m2到9.6mg/m2，用藥期從一天到一年或更長時間（一般每周注射2次）并曾與化療（順鉑，鬼臼乙叉苷，阿糖胞苷，異環磷酰氨，Dacarbazine 及表阿霉素）放療或淋巴因子（干擾素，白介素2）聯合應用，均未見與本藥治療有關的明顯局部或全身不良反應。在中國約7000例用藥者，僅6例出現過敏性皮疹，及偶爾在注射部位疼痛的報告。

“一般來說，本藥的耐受性良好。在超過990例各種年齡患者的臨床試驗，沒有任何由于本藥引起副作用的報告，在一早期試驗使用與目前配方不同的Tα1制劑，3例出現注射處有灼熱感和1例作短暫性失去肌質。所有4病例都是使用同一批號藥物和當轉用另一新批號時所有癥狀均消失。在一單劑量范圍試驗；一例接受2.4 mg/m2劑量后出現高熱，2例接受4.8和9.6 mg/ml劑量后有惡心。這些劑量都是超過推薦劑量900 ug/m2。正如其它新藥一樣，某些極稀少發生的副作用可能在大量商業銷售使用后被發現。而這些副作用在小規模臨床試驗下均未能觀察出。慢乙肝病人接受本藥治療時，可能ALT水平短暫上升到基礎值的兩倍(ALT波動)以上，當ALT波動發生時本藥通常繼續使用，除非有肝衰竭的癥狀和預兆出現”。（選自該藥使用說明書）

在其他肝病用藥遇到無法克服的一些自身缺陷的對比下，胸腺肽α1贏陳和顯現上有效和安全性能兼顧的優勢。

4．療效的后勁十足

這是一個非常值得關注的問題，目前乙肝抗病毒治療的主要藥物，例如干擾素、核苷類似物等，有這樣的特點：治療早期效果較好，可以在短時間內見到成效，這具有相當大的吸引力，不少醫生和患者都喜歡看到立竿見影的效果，但是隨著治療時間的延長，后續效果逐漸不好，如病毒耐藥變異、病毒學突破等等，使得前功盡棄。胸腺肽α1則不同，治療開始階段，成效尚無充分顯現出來，隨著治療時間的延長，療效日益體現出來，可謂是“路遙知馬力，日久見藥效”。匯萃分析收錄單用胸腺肽a1治療慢乙肝的5個臨床研究；其中美國兩個，臺灣、新加坡及意大利各一個，共353例。分析結果顯示，胸腺肽a1治療時療效并不顯著，但在停止治療后，病毒清除率有上升的趨勢。結論是胸腺肽a1是一抑制乙肝病毒的有效藥物，且有很強的后續效應。

5．廣泛的適應癥

胸腺肽α1可以用以治療慢性乙肝、慢性丙肝、肝炎后肝硬化（包括代償期和失代償期）、原發性肝癌、病毒性重型肝炎。幾乎所有肝病都可以使用胸腺肽α1。

6．較少的禁忌癥

在選擇治療各種肝病用藥時，必須考慮到藥物使用的禁忌癥。例如治療乙肝或丙肝選擇干擾素，就有許多禁忌癥，包括：1.絕對禁忌癥：包括妊娠、精神病史、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒或吸毒、未經控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細胞計數＜1.0×109/L和治療前血小板計數＜50×109/L者。 2.相對禁忌癥：包括甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素＞51μmol/L，特別是以間接膽紅素為主者。這樣一來，屬于上述禁忌癥中任何一種情況的肝炎患者就不能使用干擾素了，這的確非常遺憾，因為符合以上禁忌癥的患者非常之多。而胸腺肽α1恰恰克服了這些弊端，該藥禁忌癥極少，在其使用說明書中寫道“禁用于那些有對Tα1或注射液內其它成份有過敏歷史的患者。因為本藥治療是通過增強患者的免疫功能，因此在那些行免疫抑制療法的病人(例如器官移植受者)是禁用的，除非治療帶來的好處明顯地大于危險”，除此之外有沒有什么太多擔憂了。

7．一藥多能性

根據臨床實際情況看，不少肝病患者和并有這樣或那樣的疾病，令人頭痛，例如肝源性糖尿病，根據統計乙肝患者合并肝源性糖尿病的患者比率達到7%左右，這些病人不能使用干擾素治療，如果選用胸腺肽α1治療不僅對肝病有積極療效作用，而且對糖尿病同樣有效。另外肝病患者還常常合并有慢性支氣管炎、腫瘤以及各種免疫性疾病，此時使用胸腺肽α1不僅可以治療基礎病也可以兼顧并發疾病的治療，真可謂是一箭多雕，一藥多用。胸腺肽a1的調節作用是雙向性的。對于那些有益的細胞因子例如干擾素、IL-2等，它可以上調；反之，它下調那些有害的炎癥因子，例如白介素質、白介素6、TFN等。在重癥肝炎和敗血癥休克等危急情況下的病人，他們的內毒素及有害細胞因子均處于高水平。臨床觀察證實了胸腺肽a1可以將高水平下調，甚至回到正常。成熟的T輔助淋巴細胞(CD4)經過誘導后，可以轉化成輔助細胞I型或輔助細胞II型。此兩種細胞分泌不同的細胞因子，在功能上也是互相拮抗。其中輔助細胞I型主要分泌IL-2與g干擾素。現已證實肝炎病毒的清除是與輔助細胞I型有關。其他過敏性疾病如哮喘、皮炎等，或糖尿病等，均與細胞I型及II型的失衡有關。本品促使更多輔助細胞I型的生成，其好處是明顯的。

8．老年以及小兒肝病患者同樣可以使用

干擾素和核苷類似物治療肝病都有一定的年齡限制，例如干擾素要求孕婦、乳母、兒童和老年人慎用。胸腺肽α1對于老人和兒童都是安全的。胸腺之父美國金斯汀博士：“據我所知，胸腺肽a1在小兒的安全度與成年人一樣。雖然目前經驗還不是太多，但還沒有有關腎上腺功能或胸腺受到抑制的報道。美國加州Irvine醫學中心采用胸腺肽a1治療胸腺發育不全綜合癥，美國耶魯大學醫學中心用胸腺肽a1治療患嚴重類風濕性關節炎的兒童；此外，胸腺第5組份曾應用于數十名兒童超過10年而沒有任何抑制腎上腺及胸腺的報告。深圳東湖醫院劉惠明聯用胸腺肽a1及干擾素治療小兒慢乙肝7例，未見不有良反應。

9．可以用于乙肝等疾病免疫接種的佐劑

不少健康的兒童和成人，為了預防乙肝，都積極進行乙肝疫苗接種，但是總有10%左右的人員不產生相應的抗體，如果沒有相應的抗體形成，就無法形成對乙肝的有效保護，這時如果使用胸腺肽α1作為免疫佐劑，對于機體產生乙肝病毒保護性抗體很有幫助。免疫損害病者的免疫增強劑免疫系統功能受到抑制者，包括接受慢性血液透析者和老年病患，本藥可增強病者對病毒性疫苗，例如流感疫苗或乙肝疫苗的免疫應答。對血液透析患者所作研究顯示，在接種流感疫苗后，應用本藥作為佐劑者有65%病人產生抗流感病毒抗體滴度水平增高4倍以上，安慰劑組只有24%患者作出此反應。

10．同類中的佼佼者

與其他胸腺肽相比，胸腺肽α1從化學結構、藥理實驗、臨床療效上講都有優勢。一般胸腺素制劑主要制備方法是從小牛胸腺抽取而制成的。由于不同廠家所用提取方法不一，使得不同廠家生產的制劑其內含物未能標準化。而且由于胸腺來源各異，即便同一廠家，不同的生產批號其成份含量也不盡相同。有別于由動物胸腺抽取，胸腺肽a1主成份是由人工化學合成。目前所用的胸腺素（肽）制劑都是來自動物胸腺的半純化粗提物，稱之為胸腺肽第5組（TF5）或較TF5更粗的TF5樣制劑。這TF5或TF5樣制劑大約含0.6~1%的活性成份（Ta1），不純雜質超過99%，其中大部份的分子結構未能被檢出。這些外源的動物蛋白可能是非常具抗原性，可能會引起過敏性休克，特別是重復給予高劑量靜注時。國內仿造的胸腺肽α1從分子結構、旋光度、國際認可程度以及臨床報道都無法與原產胸腺肽α1相比。胸腺五肽是目前國內治療乙肝使用較多的胸腺肽制劑，但是其作用也不及胸腺肽α1，胸腺肽α1與內源性胸腺肽α1的結構相同，而胸腺五肽只是內源性胸腺生成素Ⅱ（49肽）其中5個氨基酸組成的寡肽；胸腺肽α1的血清半衰期長達2小時，而胸腺五肽只有30秒。

11．改善肝病患者的基本癥狀

由于臨床上觀察到胸腺肽a1有止嘔吐作用，因此，在傳統輕微止吐方案下加入胸腺肽a1，可望改善病人的生活質量。此南京多中心研究成果已于2000年5月在美國全球腫瘤學會議上（ASCO）宣讀。與對照組相比，胸腺肽a1組病人不論在食欲、一般感受、睡眠、疲倦、日常活動、化療副作用及面部表情等7個指標上皆有顯著的改善。胸腺肽a1組54例中，產生II級及III級嘔吐惡心者占13例及1例，非胸腺肽a1組分別為19例及11例。然病毒指標例如表面抗原，e抗原，病毒DNA的陰轉等需要較長時間才能測出，但是大多數病者在用藥后一月主觀感覺良好，病者自覺精神愉快，食欲增進，疲倦減少，面容改善，鞏膜黃染減輕等。多數患者能回復正常工作。由于無明顯副作用，病人無需恐懼流感樣，發熱等癥狀出現。

12．胸腺肽α1是一些地區治療乙肝和丙肝的醫保乙類藥物

這樣一來患者自己只需要付較少的費用，就可以用得起胸腺肽α1了。

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