腫瘤的生物治療是在腫瘤免疫治療的基礎上發展起來的。在現代生物醫學理論的指導下，在生物高技術的支撐下，不僅賦予腫瘤免疫治療經許多新理論、新內容，發展出不少新的治療方法和措施，而且提出了生物免疫應答調節劑（BRM）的新概念，并進而將其納入生物學治療的范疇。在腫瘤外科治療、放射擊治療和化學治療發展的同時，腫瘤生物治療近年來日益受到重視，并已成為足以與手術、放療、化療并列的腫瘤的第四種治療模式，顯示良好的臨床應用前景。

　　生物技術的發展開創了腫瘤生物治療的新紀元。淋巴因子/細胞困子技術、免疫活性細胞繼承性輸注技術、單克隆抗體及其偶聯物技術和腫瘤疫苗技術是20世紀80年代提出的四大生物治療技術；90年代以來，基因治療技術已經顯示出新苗頭。腫瘤的基因治療就是應用基因工程技術直接糾正腫瘤細胞基因的結構及（或）功能缺陷，或者間接通過增強宿主對腫瘤的殺傷和防御能力來治療腫瘤；這是腫瘤生物治療的嶄新領域。這方面的研究方興未艾，思路日新月異。腫瘤基因治療是一個跨世紀的研究課題，是21世紀人類攻克腫瘤的新戰場。

　　在腫瘤外科治療、放射治療和化學治療發展的同時，以腫瘤病免疫治療為基礎的生物治療近年來日益受到重視，特別是現代腫瘤學、免疫學理論和生物技術飛速發展的推動下，已經顯示出良好的臨床應用前景。雖然腫瘤生物治療總地說來當前尚處于實驗研究和臨床試驗階段，它還是一種輔助性抗癌療法，但是它本質上是一種生理性的著眼于調動機體抗癌能力的、比較理想的新療法。可以預言，在不久的將來它可能成為腫瘤的第四大療法，并帶來日益巨大的社會效益和經濟效益。

　　（一）從免疫治療到生物治療

　　生物治療是在免疫治療的基礎上發展而來的。腫瘤的免疫治療經歷了90我年的歷史，20世紀80年代進入了蓬勃發展的新階段。這些進展包括：①抑制腫瘤機制的發現及其藥理調節；②對胸腺激素及其免疫生物學作用的了解，從免疫增強至免疫恢復，旱災一步發展為免疫調節概念；③發現作為對抗病毒攻擊的細胞產物干擾素既有抑瘤效應又是NK活性的誘導劑，從而開辟了細胞因子（CK）治療的整個新領域；④從某些營養因子的作用、高營養支持以及通過環核苷酸系統影響細胞代謝的因子，提出了營養療法及代謝療法；⑤通過DNA重組技術已可大量合成高純度的、有治療價值的多種效應分子；⑥白細胞介素II（IL-2）及（或）ALK細胞抗癌效應的證實和特異性Tc克隆等的持續增殖；⑦通過雜交瘤技術可以大量制備高滴度的特異性單克隆抗體；⑧從細胞增殖、分化的調控和癌基因、抗癌基因等在癌變、逆轉中的可能作用，探索和開發具有防癌、抗癌效應的腫瘤化抑制因子（包括對細胞生長、分化、成熟因子和各種誘導、促進、調節因子）等。它們不僅賦予腫瘤免疫治療以許多新的內容，發展出不少新的治療措施，而且引出了生物學應答調節劑（BRM）的機關報概念，并進而將它納入生物學治療的范疇。

　　腫瘤手術、放療、化療的基本著眼點都是借助"外力"直接用手術切除腫瘤或用電離輻射或化療藥物來殺傷腫瘤細胞。其主要問題也就在于：①通過手術或放療、化療不一定能完全切除和徹底消滅腫瘤細胞；②同時會損害正常組織細胞（如化療、放療的毒副作用）；而BRM和生物治療主要著眼于調動宿主自身抗癌能力，通過增強機體固有的抗癌機制而達到抑制、殺滅腫瘤細胞和根治腫瘤的目的。

　　大多數免疫調節劑，尤其是細胞菌制劑及其產物、干擾素及其誘生劑、均有免疫增強和免疫抑制的雙向作用，甚至有使免疫低下者功能增強而免疫亢進者功能下降的特點，所以稱之為免疫調節劑。在臨床中，免疫調節劑一直是應用最廣的一類BRM，其在癌癥的生物治療中，可以通過下述不同機理發揮作用：①通過投予細胞、自然的生物學物質或其合成的衍生物作為抗瘤應答的效應細胞或介質直接或間接增強宿主的防御能力；②通過加強或恢復效應機理或減輕宿主的有害反應來提高機體抗瘤應答；③用修飾了的腫瘤細胞或疫苗刺激更大的反應性以增強機體的應答的提高腫瘤細胞對宿主的防御機制的敏感性；④抑制惡性轉化及（或）促進腫瘤細胞的分化、成熟、逆轉；⑤干擾腫瘤細胞產生的生長促進因子；⑥降低或阻止腫瘤細胞的侵襲轉移能力；⑦提高癌癥患者對常規治療的耐受力或回速損傷的恢復；⑧用生物分子靶向腫瘤細胞或與之結合，以誘導更有效的細胞靜止性或細胞殺傷性、抗瘤活性等。

　　由于BRM研究特別是生物技術的進展，當代的生物治療概念已經擴展為"任何生物學物質或生物制劑的治療性應?quot;。

　　（二）免疫治療的基本概念

　　1、免疫系統與腫瘤抗原

　　（1）免疫系統的功能：免疫是機體識別、排除、消滅異物的一種功能，包括體液免疫和細胞免疫兩種。體液免疫由骨髓衍生的淋巴細胞即B細胞所介導，細胞免疫則是由胸腺衍生的淋巴細胞即T細胞所介導。

　　①體液免疫：主要成分為抗體和補體。當抗原進入機體后，先由巨噬細胞捕獲并將加工處理的抗原信息傳遞給淋巴細胞，B細胞初次接觸抗原1～2天以后即可產生低效價的抗體。以后如果再遇到相同抗原，B細胞在24小時內即可恢復對抗原信息的記憶而產生高濃度的抗原。補體是存在于體液中包括血清β-球蛋白在內的一系列復雜的蛋白系統，被抗原抗體反應激活，協助免疫壞蛋白消滅異物。免疫抗體在補體的協同下對依賴性抗體，抗體與淋巴細胞協同下對異物或腫瘤靶細胞發揮細胞毒作用，這類抗體稱補體依賴性抗體。此外，還有淋巴細胞依賴性抗體，抗體與淋巴細胞協同殺傷靶細胞，效應細胞為K細胞，而抗體在靶細胞和K細胞這間起接觸介導作用。

　　②細胞免疫：主要有兩類細胞參與，即致敏T淋巴細胞和巨噬z細胞。巨噬細胞吞唑加工抗原，抗原信息輸送到淋巴細胞后，在致敏B細胞的同時也致敏T細胞，致敏T細胞不但能直接殺傷靶細胞，而且能調動巨噬細胞一起破壞靶細胞。同時抗原再一次刺激致敏T細胞，可使之發生高代謝率及轉化，并分泌淋巴因子，多種淋巴因子聯合作用，可聚集吞噬細胞至抗原附近，抑制免疫活性細胞離開抗原區、促使非致敏淋巴細胞繁殖活化，從而加強了對其他異常細胞的吞噬作用。目前認為細胞免疫為機體抵抗腫瘤的最主要環節之一。

　　（2）人類腫瘤特異性抗原：近年來隨著免疫學技術的發展，人們運用體內體外的特異性的免疫學方法，已經獲得比產充足的實驗證據，并證明腫瘤特異性及相關性抗原的存在和機體免疫反應對腫瘤有抑制作用。

　　通過對患者進行免疫抗體的檢測，發現許多腫瘤病人存在著對腫瘤細胞起特異反應的抗體。例如從鼻咽癌細胞培養中分離出EB病毒，從患者血清中也發現有EB病毒外殼抗原、膜抗原、早期抗原和沉淀抗原的抗體，這些抗體能與培養的鼻咽癌細胞發生反應，證明了腫瘤抗原的存在和特異性。應用抗體免疫熒光技術從鼻咽癌組織中檢出EB病毒決定的核抗原，應用核酸分子雜交技術也證實鼻咽癌組織中含有EB病毒基因組。近年來，發現約1/3的黑色素瘤患者血清能識別自身腫瘤細胞抗原，但不能識別其他患者的瘤細胞和自身其他細胞，因此，判定腫瘤抗原為特異性抗原，能被自身抗血清識別。應用近代免疫學方法，相繼發現腎母細胞瘤、結腸癌、宮頸癌、神經母細胞瘤、淋巴瘤、胃癌、骨肉瘤等等許多腫瘤都存在著腫瘤抗原，這些發展都為腫瘤的免疫治療提供了依據。

　　腫瘤抗原這個名詞概括了細胞惡變過程中腫瘤細胞出現的許多表現有免疫原性分子的總和，由于缺乏理想的特異性對照細胞，而且，在測定抗原抗體反應過程中難以區別腫瘤特異性抗原組織的其他抗原成分，所以，對目前用上述技術方法揭示的腫瘤抗原的特異性仍有爭議。在這些方面，要想獲得直接的證據還有待進一步對抗原的分離提純和鑒定。

　　2、宿主與腫瘤間的相互作用

　　（1）宿主對腫瘤的免疫反應：人體抗腫瘤的免疫反應，主要是排斥腫瘤的作用，其中細胞免疫對腫瘤的排斥作用尤為重要。

　　①細胞免疫：致敏T淋巴細胞通過表面特異的抗原受體與靶細胞接觸，直接發揮殺傷作用，這部分細胞稱殺傷T細胞，其對腫瘤細胞直接引起的殺傷和抑制作用發生性，特異性較高。細胞免疫殺傷腫瘤細胞的另一個途徑，就是通過致敏T細胞釋放的多種功能復雜的淋巴因子，協同參與腫瘤細胞的遏止和殺傷，擴大細胞免疫反應效應；其中促分裂因子和轉移因子可以引起免疫的連鎖反應，并使更多的T細胞參與反應；淋巴毒素直接破壞腫瘤靶細胞；巨噬細胞移因子、巨噬細胞武裝因子、趨化因子等能促使巨噬細胞聚集發揮協同作用。巨噬細胞的功能在細胞免疫中至關重要。除了在免疫反應初始階段吞噬處理傳遞抗原信息以外，巨噬細胞還具有抗體依賴性的細胞毒作用，借親細胞抗體與腫瘤靶細胞緊密接觸發揮殺傷細胞（NK細胞）的抗腫瘤細胞免疫機理，NK細胞是免疫監視的第一道防線，無需預先致敏即可迅速殺傷溶解細胞。

　　②體液免疫：被抗原致敏的B細胞分化成漿細胞，可產生對腫瘤靶細胞起破壞作用的抗體。一類是物體依賴性細胞毒性抗體，這種抗體在補體協同下破壞靶細胞，實驗證明淋巴瘤和白血病等病人血液中可以找到細胞毒抗體。第二類是淋巴細胞依賴性抗體，其Fc段與K細胞結合，Fab段與腫瘤細胞結合，介導K細胞殺傷瘤細胞。此外，還有一類親細胞抗體，介導巨噬細胞對瘤細胞的細胞毒作用。在體液中存在著非特異性體液因子，如干擾素、備解素、調理素、補體等，在殺傷腫瘤細胞中也具有一定的促進作用。

　　（2）腫瘤逃避免疫監視的機理：在機體一系列免疫系統的監視下，腫瘤仍然可以持續生長，這說明腫瘤存在著某種逃避宿主免疫破壞的途徑。腫瘤可以通過以下因素來實現其免疫逃避。

　　①可溶性腫瘤抗原：腫瘤的抗原成分以可溶性形式釋放至細胞外液，與腫瘤局部的特異抗體結合，使致敏淋巴細胞失去對瘤細胞的識別和攻擊作用，抑制和麻痹局部引流淋巴結的免疫功能造成腫瘤細胞的局部逃避。當腫瘤進一步生長后又能釋放更多的可溶性抗原進入淋巴、血液循環，導致腫瘤的全身逃避。腫瘤抗原和抗原抗體復合物也可以同致敏T細胞、K細胞和巨噬細胞表面的特異受體結合，使這些細胞推動對瘤組織的特異破壞作用。

　　②封閉因子：這種因子存在于腫瘤病人血清中，當其覆蓋在腫瘤細胞表面抗原上時，可保護腫瘤細胞免受致敏淋巴細胞的破壞。在帶瘤情況下，封閉因子的封閉活性較明顯，切除腫瘤后，封閉活性可消失。最初人們認為封閉因子是宿主產生的一種抗體，稱為"封閉抗體"，但是與腫瘤切除后封閉因子可迅速消失的現象不相符合。Hellstrom等后來修改了：封閉抗體"的概念，認為封閉因子是腫瘤抗原與抗體的復合物。

　　③非特異性免疫抑制因子：近年來大量的實驗結果及臨床觀察都證明腫瘤細胞能產生免疫抑制因子，并能全面抑制機體的免疫反應，包括細胞免疫和體液免疫，這種抑制作用主要通過抑制T細胞和B細胞甚至T-B細胞之間的協同功能完成的，這降低腫瘤免疫功能的非特異因素之一。經過葡聚糖凝膠G-50和十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳分析，推測免疫抑制因子可能是分子量60000的蛋白質。淋巴細胞和腫瘤細胞在體外培養時都能產生免疫抑制因子。

　　（三）免疫治療的臨床應用

　　1、免疫治療的選用條件

　　目前腫瘤免疫治療仍處于動物實驗和臨床探索階段，下面介紹的是選擇免疫治療所能參考的因素。

　　①腫瘤與機體的比勢：一般認為在腫瘤負荷量小的時候選擇免疫治療效果較好。腫瘤細胞數在106以下時，腫瘤直徑在1mm，一般屬于臨床上很難發現的亞臨床期腫瘤，最多不超過108為免疫治療有效的治療時機，或者僅作為手術或放療后的殘余腫瘤的治療和預防轉移的治療。因此，免疫治療應作為惡性腫瘤治療的一種輔助療法，通過化療、放療和手術切除將腫瘤組織最大限度地減量，使機體居于有利的優勢狀態下給以免疫治療，這是腫瘤免疫治療的重要對象。

　　②血清封閉作用：在治療前應進行血清封閉性的檢查。因為血清封閉作用在客觀上保護腫瘤細胞使之免受免疫反應的攻擊，是對免疫治療效果的一個十分不利的因素。在可能的情況下應盡量克服血清的這種封閉作用。現階段所能選擇的方法有，采取化療、放療或手術使瘤組織減量以減少和根絕封閉因子的來源；利用腫瘤恢復期病人血清中去封閉因子拮抗封閉因子的作用；應用蛋白A等免疫吸附劑清除血清封閉因子。
③機體免疫狀太：在機體免疫反應良好的情況下進行免疫治療才能收到預期的效果。在帶瘤狀態下，機體可因為腫瘤對免疫系統的抑制和化療對免疫的破壞，使免疫治療難以奏效。因此，設法解除機體的免疫抑制狀態，才能發揮免疫治療的療效。

　　④腫瘤細胞的抗原性：增強腫瘤細胞的抗原性，激發較強的免疫反應性，是打破腫瘤免疫耐受性、提高機體免疫抵抗力的一種手段。選擇抗原性較強的腫瘤如惡性黑色素瘤、絨毛膜上皮癌、子宮內膜癌、神經母細胞瘤、乳腺癌、白血病、腎癌等進行免疫治療，其治療效果已經在臨床上得到證實。對于抗原性較弱的腫瘤，可預先采用神經氨酸酶處理、附加蛋白攜體、放射線或者藥物處量等手段使隱蔽的腫瘤抗原暴露，增強腫瘤細胞的免疫原性。

　　2、免疫治療的方法

　　（1）免疫治療方法概述：免疫治療的方法總體上可以概括為特異性免疫和非特異性免疫兩大類，每一類又有主動免疫治療、被動免疫治療和過繼治療3項。

　　①主動免疫治療：將腫瘤組織制成瘤苗接種給患者，使部分患者產生具有抗腫瘤作用的特異性免疫，抑制腫瘤生長。常用瘤苗有自身瘤苗、異體瘤苗和培養瘤苗。近年來有人研究用放射線處理的同系或異系動物胚胎組織，預先給動物注射來增強動物對瘤細胞的抵抗綿力的報道。對于主動免疫治療，是設法提高瘤苗的免疫原性。經流感病毒或牛痘病毒處理的瘤苗，可以使抗原穩定，是一種新的特異性主動瘤苗。治療急性粒細胞性白血病可以用經霍亂弧菌神經氨酸酶處理的髓母細胞，治療惡性黑色素瘤可以用經過處理的惡性黑色素瘤細胞。在瘤苗注射時如果能配合使用免疫佐劑如卡介苗、短小棒狀桿菌、磨菇多糖等，既能延長抗原作用時間，又可以刺激單核吞噬細胞系統以增強機體的免疫反應。

　　②被動免疫治療：被動免疫治療是指用腫瘤組織勻漿免疫動物制備腫瘤特異性抗血清，然注射給患者。這種被動免疫的作用時間短，副作用較大，而且血清封閉因子有免疫促進作用，使大多數患者的治療效果不佳。近年來以抗體運載藥物和去封閉因子的應用得到了人們的重視。以腫瘤特異性抗體為載體，結合化療藥物或者細胞毒素，選擇性破壞腫瘤細胞，這種方法又稱作免疫化療。腫瘤被子切除或腫瘤消退患者的血清中存在著去閉因子，給同組織類型的腫瘤患者輸入這種血清，可以拮抗封閉因子的免疫抑制作用。

　　③過繼免疫治療：是用腫瘤患者的淋巴細胞被動的輸送給同類型腫瘤患者以治療腫瘤的一種方法，是目前免疫治療的一項新進展，其基本理論是腫瘤免疫以細胞免疫為主。這種方法既包含細胞的被動免疫又包含主動免疫。因為外來淋巴細胞在異體中存活的時間短，必須通過轉移因子或免疫核糖核酸（iRNA）將免疫信息傳遞給受體的淋巴細胞并使之致敏。轉移因子是從健康人或腫瘤痊愈者的白血病細胞中提取制備的，無免疫原性，能將其產生的特異性細胞免疫傳遞給受體，而不傳遞體液免疫。免疫核糖核酸是從致敏的淋巴細胞和巨噬細胞中提取的，無抗原性和種屬特異性，與未致敏的淋巴細胞一起孵育進可使后者轉化為致敏狀態，因此，用免疫核酸傳遞免疫活性給受體淋巴細胞用來治療腫瘤，可以不受種屬障礙的限制，而且能進行大量的制備和處理。

　　（2）非特異性免疫治療：

　　①卡介苗（BCG）：用瘤內注射、口服、皮膚劃痕的方法接種BCG，有抑制腫瘤生長的作用，在臨床中輔助治療惡性黑色素瘤和白血病患者中收到一定療效。BCG的主要作用是單核吞噬細胞系統的活化、T細胞活化及NK細胞誘導，其中巨噬細胞及T細胞的活化是其作用的中心環節。接種BCG，在局部首先出現急性炎癥反應，以后逐漸地轉化含多量激活巨噬細胞的慢性肉芽腫樣病變，在全身能促進單核-吞噬細胞系統增生應產生淋巴細胞激活因子，使T、B細胞參與抗腫瘤免疫反應。在BCG應用中不適當的用法、劑量、時機等，均可引發機體產生封閉因子或刺激血清封閉活力，保護腫瘤細胞不受免疫攻擊。正常而充分的細胞免疫是BCG發揮作用的基礎。除此之外，還應當考慮BCG免疫治療的有效瘤細胞限量，腫瘤細胞超過一定的數量則BCG可能喪失抗腫瘤作用。

　　②干擾素（IFN）：是宿主細胞對病毒、內毒素或模擬病毒RNA反應產生的一種具有抗病毒作用的蛋白質。它對多種病毒性疾病和惡性腫瘤有肯定的療效。根據細胞來源可為分α-IFN（白細胞或淋巴細胞）、β-IFN（纖維母細胞）和γ-IFN（免疫IFN）。IFN的作用機理有以下幾種：a、通過與靶細胞結合，解除抗蛋白基因的阻遏，靶細胞形成病毒狀態，使病毒誘導宿主細胞癌變的環節中斷，從而抑制致瘤病毒的生長；b、抑制腫瘤生長因子的生物合成或拮抗其分裂效應，破壞腫瘤細胞癌基因編碼的正性自分泌機理，抑制腫瘤增殖；c、抑制C-myc、c-Ha-ras等多種癌基因的表達，使腫瘤細胞生長停滯。β-IFN可選擇性抑制伯基特淋巴瘤細胞內C-myc、的mRNA的合成，從而影響癌基因的調控與表達，為IFN治療惡性瘤提供了依據；d、改變腫瘤細胞表面形成，如促進分化抗原的表達，使瘤細胞惡性表型出現逆轉，或增強腫瘤相關抗原的表達或出現新抗原，易被免疫監視細胞識別排斥；e、全面調節體免疫功能，對細胞免疫主要影響抗體及補體的形成，維持正常的免疫功能；f、活化細胞因子，促進NK細胞的殺傷活性，IFN的這種作用與劑量呈正相關，可能是IFN解除了某些抑制因素對NK細胞的抑制作用從而使其細胞毒活性得以充分表達和發揮。

　　③短小棒狀桿菌：是一種非特異性免疫刺激劑，靜脈注射時具有較強的巨噬細胞激活作用，此外，還能激發體液免疫，激活補體，增強NK細胞活力。對于細胞免疫反應，短小棒狀桿菌能抑制T細胞免疫。常用于腹腔注射控制惡性腹水、在轉移性乳腺癌治療中輔助化療均可取得明顯療效。因為應用短小棒狀桿菌有較強的發熱反應，限制了其在臨床中的應用。

　　④左旋咪唑：左旋咪唑 能增強機體免疫功能，使T細胞的前體細胞分化為成熟細胞，促進巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬能力。應用于支氣管肺癌患者可以防止血行播散,減少胸腔內復發，對于腫瘤I、II期的病人可以爭取手術切除者，輔助應用左旋咪唑能收到較好的療效。

　　⑤多糖類藥物及中草藥：蘑菇多糖、云芝多糖、豬苓多糖、酵母多糖、呋喃果聚糖、人參、刺五加、黃芪等多糖類藥物和中草藥，均具有非特異性免疫刺激作用和抗腫瘤效應來達到抑制腫瘤生長的作用。

　　（四）生物技術與生物治療

　　具備BRM效應，能用于腫瘤治療的生物學物質和生物制劑范圍極廣，其中有許多是自自然界的物質，也不乏常規的生物制劑。當前生物療法高科技產品按其化學本質大體可分為核酸產品、蛋白質產品、細胞產品3類，它們也正是生命體內關鍵的3類物質。

　　1、細胞因子及細胞因子療法

　　（1）細胞因子：廣義的細胞因子（CK）是指一類由免疫細胞和相關細胞產生的調節細胞功能的高活性、多功能蛋白質多肽，包括以往的淋巴因子和單核因子等（不包括免疫球蛋白、補體以及一般生理性細胞產物）。它們通過自分泌或旁分泌方式完成細胞自身的功能，參加復雜的細胞一細胞調節網絡。目前與腫瘤生物治療有關的CK主要屬于下面五大類群，即干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、轉化生長因子。

　　（2）細胞因子療法的現狀與進展：按抗癌機理，可以將細胞因子分為殺傷性細胞因子與調節性細胞因子。殺傷性細胞因子起直接作用，調節性細胞因子起間接作用。目前發現的細胞因子基本均具有調節作用，包括細胞因子之間的相互調節作用及激活抗癌效應細胞以及促進后者分泌抗癌效應分子。此外，造血細胞因子本身雖然無明顯的直接或間接抗癌作用，但是，由于它們對造血的刺激和調控，也有利于腫瘤的臨床治療。下面介紹幾種常用的細胞因子。

　　①干擾素（IFN）：在腫瘤細胞因子治療方法中，IFN是應用最早、最多、最廣、療效最為肯定的一種細胞因子類群。它能通過多種途徑直接和間接地發揮抗癌作用，包括抑制腫瘤病毒的繁殖、轉化作用，增強N細胞、K細胞以至細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的活性，抑制腫瘤細胞增殖，誘導其分化，調節其表面抗原等。IFN對血液系統、泌尿系統、胸部腫瘤有較好的療效，特別是對毛細胞白血病的效果顯著，緩解率高達80%～ 90%，迄今尚未發現比IFN治療效果更好的制劑。近年來，IFN對腫瘤細胞的基因調節、血管生成的抑制以及IFN與其他特質的并用的效果令人注目。如與氟尿嘧啶合用治療晚期胃腸道癌，特別是結腸癌和食管癌等，總反應率過63%，平均存活期也明顯延長；IFN抑制胸腺嘧啶脫氧核苷的活性及合成，促進氟尿嘧啶代謝為其活性產物5-dump，且與氟尿嘧啶的劑量曲線不同，可保護正常組織免受氟尿嘧啶的損害并增加氟尿嘧啶的活性。

　　②白細胞介素-II（IL-2）：IL-2對某些瘤患者有一定的治療效果。20世紀80年代初，Rosrnberg SA研究組首次報道IL-2/LAK療法治療晚期惡性腫瘤獲得成效，可以說這對腫瘤生物治療的推動做出了歷史性的貢獻。最近Rosrnberg等報道了單獨應用大劑量IL-2或與LAK細胞并用，共治療181例晚期轉移癌患者和前瞻性隨機臨床試驗結果（中位隨訪時間63.2個月）表明除對腎細胞癌外單用大劑量IL-2就是對黑色素瘤也未獲得明顯的療效，同時與治療有關的死亡率過3.3%（死亡6例，其中3例死于心肌梗死）。因而認為過高劑量IL-2不僅類似于化療，有明顯毒性，而且主要是通過刺激低親和力IL-2受體活性，并不能導致全身性免疫，應予以放棄。相反，局部應用低劑量的IL-2，包括漿膜腔注射治療惡性胸腹水、淋巴管周圍注射治療頭頸部癌、直接瘤內注射治療膀胱癌、局部動脈內注射治療原發或繼發性肝腫瘤等，卻獲得了較顯著的療效，而且毒副反應輕。IL-2與其他細胞因子（如IFN及TNF）的聯合應用以及與放療、化療等綜合應用動物腫瘤型中能提高療效，臨床學試驗也在仔細評價中。

　　③腫瘤壞死因子（TNF）：TNF是從Coley毒素（可以認為是最早的BRM）到BCG和LPS這一研究思路而終獲腫瘤壞死因子命名的一種抗癌性細胞因子。其除瘤內注射或局部注射對皮膚的惡性腫瘤、黑色素有一定效果，毒副反應較輕（發熱、寒戰、局部紅腫痛等），尚能耐受，但全身給藥毒副作用（發熱、寒戰、特別是急性低血壓）明顯，且療效不滿意。

　　④集落刺激因子（CSF）：是一類造血生長因子，除Multi-CSF能直接作用于淋巴細胞和造血前體細胞外，M-CSF、G-CSF、GM-CSF直接作用于骨髓內相應的造血前體細胞，促進其增殖、分化從而形成定向成熟細胞克隆。它們各有其特異的、沒有交叉反應的細胞膜受體，并通過與相應受體的結合而發揮其生物學作用。1991年初重組人G-CSF和GM-CSF，它們在體內能相應地明顯改善骨髓造血功能，特別是人G-CSF對于治療各種原因引起的粒細胞減少癥狀具有極其重要的實用價值。而且即使是經靜脈使用較高的生理劑量，也沒有明顯毒副作用。GM-CSF的作用更為廣泛，不僅作用于粒細胞，對紅細胞系及巨核細胞系的前體細胞也起作用，而且對血細胞系以外的組織細胞也有作用，甚至有可能促使白血病狀態惡化，刺激骨肉瘤、乳腺癌細胞增殖，促進人大腸癌細胞株集落形成等。因此，在惡性腫瘤患者應用GM-CSF時應特別慎重。

　　2、繼承性細胞免疫治療

　　腫瘤的繼承性細胞免疫治療（ACI）原來以輸注自身或同種特異性或非特異性腫瘤殺傷細胞為主，因而曾被納入被動免疫治療的范疇（與輸注抗體進行被動免疫治療相對應）；但應該承認，可供輸注起治療作用的免疫活性細胞并不限于效應細胞，其獲致抗瘤效應的機理也當不限于靠輸注的腫瘤殺傷細胞的直接殺傷作用，它還涉及生物治療的其他機理，因此，對ACI的概念似乎應適當地作某些廣義的理解。特別是隨著介導免疫細胞間相互作用的細胞因子（CK）的不斷發現與重組成功，使得現代ACI已經發展成為主要采用由這些CK激活的免疫細胞進行免疫治療的方法，這不僅可彌補或糾正細胞免疫功能的低下，并可直接及（或）間接地發揮抗腫瘤作用；同時ACI還可與其他生物治療措施和腫瘤常規療法進行聯合治療。

　　自20世紀80年代初IL-2LAK療法問世以來，腫瘤的ACI受到全世界極大的重視，并認為可能是最有潛力的癌癥生物療法之一。
TIL/TDAK：腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）或腫瘤來源的激活殺傷細胞（TDAX）的抗癌作用及其在臨床的應用，實際上代表著20世紀70年代以前早就發現的CTL在癌癥患者首次成功的ACI的臨床試驗。盡管動物實驗表明TIL/TDAK的特性的抗癌效應與LAK有明顯的不同的優點（其體內抗瘤作用強，有一定的腫瘤特異性，較少依賴IL-2，而且可通過與IFN、IL-4、TNF等其他細胞因子或環磷酰胺、放療聯合應用而增強）。

　　3、單克隆抗體及其偶聯物的抗癌療法

　　從生物治療角度來看，雜交瘤技術和單城鎮隆抗體（McAb）研究的進展，使腫瘤的被動免疫（抗體）治療局面發生了改觀。單克隆抗體在腫瘤治療中的應用，基本上有兩種方式：一是單克隆抗體的單獨應用，包括：①抗腫瘤單克隆抗體的細胞毒效應；②調節效應（單克隆抗體與腫瘤細胞表面對腫瘤生長或增殖重要的各種相應的受體或抗原結合，從而使腫瘤細胞不能分裂或不能生存）；③免疫效應；另一種是用單克隆抗體與其偶聯物進行免疫導向治療（即反謂的"魔彈"或"生物導彈"療法），其主要是以單克隆抗體為特異性導向的載體崦將與其偶聯的放射性核素、抗癌藥物、毒素（物）、酶和其他類型生物制?quot;攜運"至腫瘤部位，發揮相應的抗瘤效應。單克隆抗體除可以在體內應用外，在體外也可以用相應單克隆抗體處理骨髓，使骨髓凈化，以便于自體或同種（異體）骨髓移植。

　　（1）McAb可單獨應用于腫瘤治療：20年較大規模的臨床實驗已呈現出一定希望。所用McAb除抗腫瘤的McAb外，也可以是針對正常分化抗原的或抗獨特型的McAb。主要結果表明：

　　①McAb與放射性核素的偶聯物：用放射性核素標記的單克隆抗體進行腫瘤導向治療的基礎在于McAb對腫瘤細胞表面相應抗原的高特異性和腫瘤細胞對電離輻射的高敏感性。這在腫瘤導向治療中使用最多。其特點是：應用方便；標記方法簡單易行；既可顯像又可治療；容易測定體內的分布、代謝、半衰期、在腫瘤及其他部位的濃集量；主要依靠電腦輻射的殺傷作用，所以不僅可以破壞與McAb直接結合的腫瘤細胞，還可以破壞周圍未與McAb結合的腫瘤細胞（殺傷直徑可達50個細胞或更多），而這一點正是藥物、毒素、酶等所不及的。

　　放射性核素標記McAb的應用發展很快，已應用于消化道腫瘤、中樞神經系統腫瘤、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、內臟腫瘤、黑色素瘤等多種腫瘤的診斷和治療，效果與評價不一。在放射性核素一單克隆抗體偶聯物對腫瘤定位診斷基礎上發展起來的放射免疫導向手術治療，在手術中可輔助判斷淋巴結是否轉移及指導手術清掃的范圍，這也是藥物、毒素、酶-單克隆偶聯物所辦不到的。

　　②McAb與藥物的偶聯物：這稱為藥物免疫偶聯物。McAb與藥物結合的方法有兩種：一是抗體與化學反應基因直接連接；另一種是用天然蛋白（如白蛋白、纖維蛋白、α-球蛋白）及合成聚合物（如右旋糖酐、聚氨基酸、羧甲基纖維素）作為載體。兩種方法比較，后者優點較多。
化療藥物對瘤細胞的殺傷強度取決于藥物劑量。殺傷一個瘤細胞常需幾十個甚至幾百個藥物分子。藥物與McAb結合的目的是在一個McAb分子上盡可能多地帶上藥物分子，同時不影響McAb對腫瘤靶細胞的親和性。

　　根據臨床使用抗癌藥物的經驗，可按腫瘤類別選擇與MTX、ADM、VDS、MMC等偶聯的單克隆抗體。應用較多的是：791T/36McAb（是抗成骨肉瘤細胞株791T的IgG2b抗體，其抗原決定簇為相對分子質量72000的糖蛋白）與MTX-白蛋白的偶聯物，T101（一種抗T細胞McAb）與ADM-右旋糖酐偶聯物，以及VDS-抗CEA-McAb偶聯物和MMC一抗Αfp-McAb偶聯物等。結果表明這些藥物免疫偶聯物的半數有效劑量明顯降低，毒性減輕，在抑制腫瘤生長方面優于洲離的藥物或藥物加抗體的混合物。對化療藥物敏感的是處在分裂過程中的細胞，、而對那些生長緩慢的腫瘤則療效較差，但藥物與抗體結合能減少其在正常組織和血中的滯留，延長藥物在瘤細胞上滯留的時間，從而使毒性大為降低并收到較好的療效。

　　③McAb與毒素的偶聯物：McAb與蛋白毒素之類生物制劑的偶聯物稱為免疫毒素（IT），它們能導向靶細胞引起細胞死亡。盡管前述核素、化療藥物等對細胞也有毒性，但IT一般還是限于那些具有核糖體抑制蛋白毒性成分的偶聯物，它們主要通過酶促反應抑制蛋白合成而發揮毒性治療作用。能用于這方面的有植物毒素如蓖麻毒蛋白、相思豆毒蛋白（紅豆堿）、皂角苷、天花粉蛋白，微生物毒素如白喉毒素、假單孢菌外毒素、破傷風毒素、真菌毒素和動物毒素等，這些都是存在于自然界中的。最近用基因工程制備重組毒素已獲成功。

　　④McAb與酶的偶聯物：McAb-酶偶聯物常用于預先導向以期增加腫瘤部位的細胞毒藥物濃度提高殺瘤效應并降低全身毒性。這是一種抗體導向酶藥物前體療法（ADEPT），已在臨床試驗。其原理是用McAb-酶結合物來催化許多無毒的藥物前體轉變為有毒性的藥物。先注射一種抗體片段與非哺乳動物酶連接的結合物，使之在腫瘤處濃集。隔一段時間后，再注射一種藥物前體，即一種失活的細胞毒藥物，它僅被非哺乳動物的酶激活。該藥物前體在酶作用下轉化為高毒性藥物，通過細胞外液擴散入體細胞內，提高局部藥物濃度。

　　（3）單克隆抗體療法的展望：抗體技術經歷了多克隆抗體、單克隆抗體發展到基因工程抗體的新階段，其最新、最突出的是噬菌體抗體庫技術的建立。該技術用PCR方法把全套可變區基因擴增出來，重組至原核表達載體中，并通過單鏈噬菌體外殼蛋白形成融合蛋白，把Fad 段或單鏈抗體表達在噬菌體的表面，形成噬菌體抗體庫，這樣可用親和層析的方法，通過"吸附、洗脫、擴增"的過程，篩選特異性抗體的可變區基因。因此，基因工程抗體技術可以通過基因操作來改造已知的抗體，也可以不經細胞融合及免疫動物直接從基因水平制備抗體，是繼雜交瘤技術之后抗體產生技術的又一次革命，對腫瘤抗原研究、腫瘤被動免疫治療及導向治療的發展具有重大的推動作用，并預示著良好的前景。1994年在希臘召開的第十一屆國際Hammersmith單克隆抗體應用進展會議上集中討論了由DNA重組技術生產的新分子；人源化抗和嵌合抗體在臨床試驗中的使用已較為普遍；對許多其他新型抗體正在進行臨床試驗前的動物模型評估。一些小組采用噬菌體抗體庫技術已經生產了抗腫瘤抗體，通過修飾sFv分子進一步改變其功能（包括導向功能、雙特異性功能等）。這些新出現的基因工程McAb，有可能將腫瘤的治療推向一個新的高度。

　　4、腫瘤疫苗及主動特異性免疫治療

　　20世紀80年代以前大量的實驗研究為增強肝瘤相關抗原（TAA）的免疫原性和促進腫瘤細胞的異種化或打破同體對腫抗原的免疫耐受提供了一些有效的方法；80年代以來堅持了對某些腫瘤（如黑色素瘤、結腸癌、肺癌等）進行瘤苗免疫治療的臨床試驗與客觀評價，并獲得了令人鼓舞的陽性結果。特別是近年來隨著免疫學、腫瘤免疫學理論和生物工程技術的發展，使得腫瘤疫苗技術和瘤苗ASI的研究重新受到重視，并展現出相當良好的前景。

　　我國學者在研究中藥莪術的抗癌作用及其原理的過程中，用抗癌中藥莪術及其有效成分（β-欖香烯）處理L612等腫瘤細胞制備瘤苗，進行主動免疫，獲得了明顯的免疫保護效應；后者有腫瘤特異性，可通過反復攻擊增強并可通過脾細胞被動傳遞；合并應有痘苗病毒感染，可使β-欖香烯瘤苗主動免疫效應拉強；而無胸腺小鼠不能誘發此類主動免疫效益，并且已經優化出一套用β-欖香烯、MMC、病毒（痘苗病毒、VV、NDV、新城雞瘟病毒）等綜合處理瘤苗的方案。在20金年實驗研究的基礎上，開展了β-欖香烯/NDA或MMC瘤苗的I、II期臨床試驗，初步結果表明本療法安全、易行、實用并可部分恢復患者的細胞免疫功能；同時結合腫瘤病免疫和瘤苗ASI理論的進展，提出了腫瘤異種化、免疫、基因治療研究的新設想。

　　眾所周知，腫瘤的常規療法（手術、放療、化療）往往難以獲得根治，難以解決轉移和復發，且常有明顯的損傷和毒副作用；而如果激發增強機體對腫瘤的主權力免疫排斥反應（像排異反應那樣）則有可能達到根治腫瘤的目的，而且這在本質上屬于一種生理性治療措施，這又是瘤苗免疫抗癌研究的構思和理論根據。從同種器官（如肝、腎等）的移植排斥以及自身免疫病的發病機制來看，機體對非已的或自身的組織器官確可產生十分強烈、有效的排斥能力，提示這種瘤苗免疫抗癌免疫抗癌療法可以具有巨大的潛能，值得進行深入的研究、開發的應用。

　　對于腫瘤疫苗開發的前景應該說還是樂觀的，有的還并非遙遠。就與腫瘤發生有關的病毒疫苗來說，在發展中國家，由于與乙型肝炎病毒甚至丙型肝炎病毒有關的原發性肝癌及比較明確的與乳頭瘤病毒有關的子宮頸癌的高發病率，使得病毒誘發腫瘤占全部腫瘤死亡的40%～50%。因此，在這些發展中國家，半數的腫瘤可通過使用合適的病毒疫苗來預防。那些已經制備出來的疫苗，如乙型肝炎疫苗，每年可保護近一百萬人免患腫瘤而死亡。在進一步了解局部免疫和細胞介導致免疫與E-B病毒有關的腫瘤作用的基礎上，如果能制備一種有效的疫苗來對抗這種病毒，就可在發展中國家保護成千上萬的人避免致命疾病如鼻咽癌或淋巴瘤的侵襲。因此，實際上已經將腫瘤的疫苗預防列入日程。有人預言，隨著因素影響或原先罹患者過惡性腫瘤的腫瘤高危人群帶來福音。

　　（五）腫瘤的基因治療

　　1、腫瘤基因治療的基本策略

　　腫瘤的基因治療就是應用基因工程技術直接糾正腫瘤細胞基因的結構及（或）功能缺陷，或者間接通過增強宿主對腫瘤的殺傷能力和機體的防御能力來治療腫瘤；這是腫瘤生物治療的一個嶄新領域，這方面的研究方興未艾，思路日新月異，模式越來越多，有的已經在體外或動物體內顯示了肯定的抗腫瘤作用，有的并已獲準進入臨床試驗，初步取得了良好的療效。

　　腫瘤基因治療的基本策略也不外乎基因修飾與基因轉移兩種。基因修飾是指原位修復腫瘤細胞的基因缺陷和糾正其功能的異常，包括對突變的癌基因及抗癌基因進行基因切除、同源重組，或用反義核酸等阻斷癌基因表達，抑制腫瘤細胞的增殖，設法恢復抗癌基因的功能及（或）促使細胞凋亡，以及相關基因的誘導與激活等來治療腫瘤。盡管腫瘤的基因修飾療法還剛剛起步，但已顯示出一定的苗頭，并代表著腫瘤基因治療的一大方向。目前，腫瘤的基因治療大多集中于基因轉移，是應用物理、化學和生物學方法，將目的基因轉移入受體細胞內，進行基因替代治療或基因添加治療。用于腫瘤基因治療的目的是基因一般具有如下效應：①逆轉腫瘤細胞表型，如抗癌基因等；②增加具有抗癌效應的細胞和細胞因子的數量和活性，如TNF、INF、IL-2等基因等；③增加腫瘤細胞對化療的敏感性；④增加造血系統再生能力使之抵抗放療損傷或耐用受化療藥物治療。而在腫瘤基因治療中作為受體細胞，則應具備如下條件：易于獲取，易于體外培養擴增，易于接受基因轉移和易于回輸體內并能穩定地表達。目前應用于腫瘤基因治療的受體細胞主要有三大類：①抗癌效應細胞，包括腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）、CTL等；②名類自體或異體的腫瘤細胞；③造血干細胞。

　　2、幾種主要的腫瘤基因療法

　　（1）細胞因子基因療法 這是目前研究最多的一類基因療法，可將細胞因子基因①轉染免疫活性細胞，主要是TIL、CTL等抗癌效應細胞； ②轉染腫瘤細胞（實際上是一類得組細胞因子的腫瘤疫苗療法）；③轉染造血干細胞；④轉染其他正常細胞以發揮細胞因子的直接或間接抗瘤效應。當前各主要類群的細胞因子基因療法幾乎均在研究試驗中，并已獲得不同程度的療效。

　　（2）腫瘤疫苗基因療法 包括重組病毒疫苗、重組細胞因子瘤苗等，還有近年來，用基因工程技術①促使腫瘤細胞MHC（人類主要組織相容復合體，又稱人白細胞抗原）基因的誘導和表達增強，或將MHCI類或II類抗原基因轉入腫瘤細胞；②將能增強腫瘤細胞免疫原性、協同刺激T細胞的因子如B7等的基因或B7基因與MHC2II類抗癌基因一并導入腫瘤細胞；③用癌基因特異產物等腫瘤抗原基因導入腫瘤細胞以誘導特異性抗瘤CTL的產生等均可被信為是屬于疫苗基因療法；甚至還可能根據抗原肽-MHC-TCR三元體這一特異性免疫應答的理論進展，進行采用基因工程技術的真正的腫瘤肽特異性免疫防治對T細胞治療的有效探索。

　　（3）腫瘤藥物基因療法 將基因治療技術與化療藥物結合起來，選擇性地殺傷腫瘤細胞，可增強化療的效果。已經發現有不少基因可用于這一目的，它們可歸納為3類：①腫瘤藥物敏感基因，當將其轉入腫瘤細胞捷，能使低毒或無毒性的藥物轉化為細胞毒性藥物，使腫瘤細胞對無毒性的藥物前體產生高度敏感性，從而選擇性地殺傷腫瘤細胞；②腫瘤藥物增敏基因，將這類基因轉入腫瘤細胞后，能使其對某類抗瘤化療藥物的敏感性增加，降低其耐藥性，以增加化療藥物的療效；③腫瘤藥物耐受基因，能使細胞對腫瘤化療藥物產生耐受性，當將它們轉化正常骨髓細胞后，可保護骨髓造血功能，從而可以加大化療劑量以期盡可能地殺傷腫瘤細胞。腫瘤藥物基因療法，不僅為腫瘤化療開拓了新路，而且有助于腫瘤其他療法更有效地實施。

　　（4）調控細胞遺傳系統的基因療法 癌基因的激活和抗癌基因的失活是腫瘤發生的內在物質基礎，因此，可對突變的癌基因及抗癌基因進行原位修復或基因置換，或用信息藥物來降低特定基因的表達。

　　盡管近年對腫瘤基因治療的探索已取得了一定的進展，但也有一些問題有待解決。如至今沒有一種載體能將某個目的基因插入到靶細胞基因組的特定位點上；由于其插入到靶細胞基因組是隨機的，因而可能阻斷靶細胞內功能基因表達，此外，外源性基因表達不穩定和表達水平低，作為基因轉移逆轉錄病毒可能與體內內源性病毒重組而損害機體等，仍是今后亟待解決的問題。隨著分子生物學和基因工程技術的發展和對腫瘤發生的分子機制的進一步了解，以及到本世紀人類基因組可能全部被闡明，腫瘤的基因療法將成為攻克腫瘤的一種新型治療措施。

　　機體內的三調節系統--神經、內分泌、免疫系統是密切相關。近年來BRM的研究已超越了原先局限于調節機體免疫應答的范圍，而開始注意其對神經、內分泌系統的影響以及對這三大系統相互關系的調節；同時在概念上也已相應擴大為生物調節因素和生物療法。綜上所述，腫瘤生物治療是伴隨現代分子生物學、免疫生物學、分子免疫學、腫瘤免疫學、生物工程學的飛速發展而興起的新療法。我國BRM與腫瘤生物治療的研究起步較晚，與國外水平有較大的差距。國外BRM和腫瘤生物治療研究戰略固然可供借鑒，但是，必須依據我國的國情，發揚自己的優勢，形成自己的特色，走自己的發展道路才能迎頭趕上。應該在優先發展生物高技術研究的同時，抓緊從細菌、病毒、植物等自然產物中開發新的BRM和生物制劑，而我國的傳統醫學（中醫中藥）在這方面是大有可為的。通過多學科協作，基礎與臨床結合（特別要強調基礎研究的創新和對臨床試驗的客觀評價）經及中西醫結合，這一有中國特色的腫瘤生物治療之路可能對根治腫瘤并對世界醫學做出貢獻。

 

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