原發(fā)性肝癌(以下簡稱肝癌)是臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一,在全世界范圍內(nèi),其發(fā)病率呈現(xiàn)出上升的趨勢,年發(fā)病人數(shù)已經(jīng)超過62萬, 死亡接近60萬。在歐美國家,肝癌已是第5位常見的惡性腫瘤;而我國是肝癌大國,即全球肝癌發(fā)病率和絕對數(shù)最高的國家,在常見腫瘤中僅次于肺癌,居第2位。由于乙型肝炎病毒(HBV)感染、黃曲霉素、水污染和酗酒吸煙等問題沒有得到有效的控制,我國的肝癌發(fā)病率仍處于上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計(jì),目前我國肝癌發(fā)病人數(shù)約35萬例/年,占全球的55%,而死亡人數(shù)約占全球肝癌死亡人數(shù)的45%,因此對人民健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。
由于肝癌起病隱襲,早期診斷困難,大多數(shù)患者在確診時(shí)已達(dá)局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,即便是手術(shù)切除后也易復(fù)發(fā),缺乏高效的治療藥物和手段。晚期肝癌的死亡率高,中位生存時(shí)間僅3—6月,素有“癌中之王”的稱號;雖然介入栓塞化療(TACE)、射頻消融等多種局部治療手段被廣泛應(yīng)用于臨床,但遠(yuǎn)期療效一般比較差,對患者生存期的改善很有限。對于不能手術(shù)又不能介入的患者,如門靜脈主干癌栓、彌漫性肝癌或肝外有轉(zhuǎn)移者,以及介入治療后復(fù)發(fā)的患者,臨床上至今尚無充足證據(jù)證實(shí)其生存益處,也沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。目前,在美國肝癌的平均5年存活率約為11%, 歐洲為8%,亞洲不到10%,而發(fā)展中國家僅為5%左右;因此如何提高肝癌的總體療效,依然是我們面臨的一個(gè)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。
進(jìn)入21世紀(jì)后,腫瘤的治療已進(jìn)入了分子靶向治療的新時(shí)代。所謂分子靶向治療就是針對腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵大分子,通過特異性阻斷腫瘤細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或阻止腫瘤血管生成,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖,發(fā)揮抗腫瘤作用。近年來,一系列的分子靶向新藥陸續(xù)問世,可以用于治療多種惡性腫瘤,從而引領(lǐng)腫瘤治療觀念發(fā)生革命性巨變,受到了整個(gè)醫(yī)學(xué)界乃至全世界的廣泛關(guān)注和高度重視。多吉美(索拉非尼)是第一個(gè),也是唯一被證實(shí)能改善晚期肝癌患者總生存期的分子靶向藥物。
多吉美(索拉非尼)為針對Raf/MEK/MAPK通路的多靶點(diǎn)多激酶抑制劑,可同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成,是唯一無需患者中斷其治療計(jì)劃的口服多激酶抑制劑。
在臨床前研究中,多吉美對于癌癥生長相關(guān)的兩個(gè)重要過程-細(xì)胞增殖(生長)和血管形成(血液供應(yīng))有關(guān)的兩類激酶成員具有明顯抑制作用。這些激酶包括RAF激酶、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-B、KIT、FLT-3和RET。臨床前模型還證明Raf/MEK/ERK在HCC中起重要作用,因此阻斷通過Raf-1的信號傳導(dǎo)可能帶來對HCC的治療效益。
多吉美目前已在近50個(gè)國家獲得批準(zhǔn),包括美國和歐盟,用于晚期肝癌、腎癌患者的治療。