乳腺癌界全球知名教授、眾多重要臨床研究首席研究者、美國得克薩斯州休斯頓腫瘤研究中心的斯蒂芬•瓊斯（Stephen Jones）教授于2009年11月7-12日期間，在北京、上海和廣州進行了巡回演講，就眾多乳腺癌內(nèi)分泌循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及其相關(guān)問題進行了系統(tǒng)盤點與點評，并對乳腺癌內(nèi)分泌治療最新研究結(jié)果作以介紹。現(xiàn)整理如下，與讀者共享。

內(nèi)分泌治療“金標(biāo)準(zhǔn)”：從TAM到AI 
    1998年發(fā)表于《柳葉刀》雜志上的一項薈萃分析顯示，他莫昔芬（TAM）能夠顯著提高早期乳腺癌患者的無病生存率（DFS）和總生存率（OS）。這一結(jié)果鞏固了TAM在乳腺癌內(nèi)分泌輔助治療的地位。直到2001年，TAM一直是內(nèi)分泌治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。 
    然而，自20世紀(jì)90年代后期以來，ATAC、BIG 1-98、IES等研究相繼證實：無論是芳香化酶抑制劑（AI）全程治療、TAM半程序貫AI或是全程TAM后以AI進行后期強化，在各種治療模式中AI均相對TAM顯示出顯著的DFS或無復(fù)發(fā)生存（RFS）優(yōu)勢，使AI取代TAM成為絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準(zhǔn)。 
    2007年圣加侖共識中AI臨床應(yīng)用策略部分，委員會明確傾向于TAM治療2～3年后換用AI，而幾乎無人認(rèn)可TAM治療5年后換用AI的臨床策略；對于已經(jīng)完成 5年TAM治療的患者，大部分委員支持淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者應(yīng)再接受一段時間AI治療的方案；對于高危或人表皮生長因子受體（HER2）陽性乳腺癌患者，更多委員則接受起始使用AI的臨床策略。

初診絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌治療決策 
    ATAC研究評價了絕經(jīng)后浸潤性乳腺癌患者手術(shù)與放化療相結(jié)合治療方案的療效。針對3116例TAM治療組和3125例AI治療組患者進行的6年隨訪結(jié)果顯示，AI在降低乳腺癌各種復(fù)發(fā)風(fēng)險方面優(yōu)于TAM，可顯著改善DFS。 
    BIG 1-98研究旨在比較TAM與AI進行全程治療的療效，后來又增加TAM→AI或相反順序序貫治療這兩種方案。 
    該研究單藥全程治療隨訪76個月的數(shù)據(jù)顯示，AI組DFS和至遠處復(fù)發(fā)時間（TDR）顯著優(yōu)于TAM組，且OS有延長趨勢。而對于TAM→AI序貫、AI→TAM序貫與來曲唑單藥組對比，目前并無顯著差距。 
    Jones教授認(rèn)為，由于此三組各僅有1500例左右的患者，樣本量相對較小，觀察到有統(tǒng)計學(xué)意義的事件量比較困難。但這三組目前對比的結(jié)論至少提示人們，如果正在接受AI治療的患者無法耐受，那么從AI轉(zhuǎn)回TAM繼續(xù)治療似乎不會帶來什么損失。 
    TEAM研究是目前最大型的國際多中心、隨機內(nèi)分泌治療研究，迄今共納入9775例絕經(jīng)后激素受體陽性的早期浸潤性乳腺癌患者。 
    該研究最初計劃對絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者以TAM或依西美坦（阿諾新）進行全程（5年）治療，主要終點為隨訪5年的DFS。由于IES研究證實TAM半程（2～3年）治療后換用依西美坦可顯著改善DFS并降低對側(cè)乳腺癌發(fā)生率，出于醫(yī)學(xué)倫理學(xué)考慮，TEAM研究者決定為所有TAM組患者換用依西美坦，并將2.75年隨訪的DFS列入主要終點。 
    2008年圣安東尼奧乳腺癌會議（SABCS）公布了TEAM研究隨訪2.75年的數(shù)據(jù)顯示了TAM和依西美坦治療2～3年的差異： RFS和至遠處轉(zhuǎn)移時間方面，依西美坦顯著優(yōu)于TAM；主要終點DFS方面，在刪除入組后未用藥者和未滿2.5年即由TAM改用依西美坦者的數(shù)據(jù)后，與TAM相比，依西美坦將復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低了17%［風(fēng)險比（HR）=0.83，P=0.02］。 
    Jones教授還特別指出，目前由于TAM交叉換組的頻繁發(fā)生（如來曲唑的BIG 1-98研究，阿那曲唑的ABCSG-8研究以及TEAM研究），人們需要認(rèn)真審視意向治療分析（ITT）結(jié)論的真正臨床參考價值。對此，他本人也表示，在將要到來的2009年SABCS上，將有專題對內(nèi)分泌研究中的刪除數(shù)據(jù)（censored）問題進行探討。 
    另外，兩組治療的耐受性均較好，無意外不良反應(yīng)發(fā)生。依西美坦組提前中止治療的患者比例低于TAM組，提示依西美坦治療依從性可能優(yōu)于TAM。 
    總之，TEAM研究證實：對絕經(jīng)后的激素受體陽性乳腺癌患者以依西美坦啟動內(nèi)分泌治療，可較TAM顯著改善用藥患者的DFS和RFS。該結(jié)果表明，在乳腺癌內(nèi)分泌治療早期，依西美坦即可產(chǎn)生更大的臨床益處，并且沒有意外的安全性問題，印證了依西美坦在內(nèi)分泌治療中相對于TAM的療效與安全優(yōu)勢。 
    Jones 教授提醒人們，TEAM研究5年隨訪數(shù)據(jù)將于2009年SABCS上公布。TAM→依西美坦和依西美坦全程治療的效果比較值得關(guān)注。

經(jīng)治絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌治療策略 
    IES031是一項重要的AI中途換藥的隨機對照臨床研究。中位隨訪55.7個月結(jié)果顯示，兩組DFS有顯著差異（HR=0.76，P=0.0001），無遠處轉(zhuǎn)移生存期（DDFS）也有顯著差異（HR=0.76，P=0.03），治療結(jié)束時依西美坦治療者DFS改善，絕對值增加3.3%。對于雌激素受體（ER）陽性或不明的患者，中途換用依西美坦的總生存情況也較TAM持續(xù)治療5年有顯著獲益。同時，中途換藥方案顯示了良好的安全性，能顯著降低血栓栓塞事件風(fēng)險，嚴(yán)重婦科事件發(fā)生率顯著低于TAM治療方案并可逆轉(zhuǎn)TAM引起的子宮內(nèi)膜增厚。應(yīng)用TAM出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚（>5 mm）的患者改用依西美坦治療后，50%轉(zhuǎn)為正常。 
    在不久前的第15屆歐洲癌癥大會暨第34屆歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)年會（ECCO 15-ESMO 34）上，IES研究更新了隨訪91個月的數(shù)據(jù)顯示，與TAM單藥相比，TAM治療2～3年后換用依西美坦不僅可顯著改善DFS，降低局部和遠處復(fù)發(fā)風(fēng)險，而且能顯著增加OS（HR=0.86，P=0.04，圖）。迄今為止，IES研究是唯一證實AI有OS獲益的大型國際多中心臨床研究。 
    Jones 教授指出IES031研究顯示，經(jīng)TAM治療2～3 年后改為依西美坦治療的患者，DFS在早期即可顯著改善，同時也小幅延長了OS。在不同的患者亞組中，依西美坦均具有總生存優(yōu)勢。另外，中途換藥方案具有良好的安全性，對低危至中危患者是很好的選擇。在發(fā)表該結(jié)果的同期《柳葉刀》雜志有評論指出，IES031研究證實，換藥治療有利于降低患者復(fù)發(fā)和死亡危險，經(jīng)長期隨訪后首次顯示藥物在治療結(jié)束后有持續(xù)益處，其作用與患者腫瘤類型無關(guān)。 
    對于“在臨床實踐中如何選擇AI”這一熱點問題，Jones教授介紹了他本人的經(jīng)驗：在目前仍缺乏頭對頭對比數(shù)據(jù)之前，建議臨床嚴(yán)格遵循不同研究的方案、結(jié)論，以循證醫(yī)學(xué)原則選擇藥物。 
    例如，對于高危患者他傾向于采取AI 全程（Upfront）方案。而目前的證據(jù)來源于TEAM、BIG 1-98和ATAC研究，故三種AI均可選用。而對于需要應(yīng)用換藥方案的患者，Jones教授稱其會更多考慮遵循目前最成熟的換藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)——IES031研究來指導(dǎo)用藥。

小結(jié) 
    Jones教授在演講中強調(diào)，上述大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，TAM→AI換藥方案可顯著降低乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險。由于ER陽性患者腫瘤復(fù)發(fā)高峰往往在治療后期出現(xiàn)，因此，內(nèi)分泌治療時程應(yīng)至少達到5年。對此，正在進行的MA17、B33研究可能會提供更多治療獲益證據(jù)。此外，Jones教授提醒人們，內(nèi)分泌治療對絕經(jīng)前患者療效確切，故臨床在考慮給與患者化療方案時，應(yīng)同時想到內(nèi)分泌治療策略。

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