1 藥理和毒理學(xué)
    1. 1 組方依據(jù)
    替吉奧膠囊（S-1）是FT，CDHP，OXO 以1∶0. 4∶1 的摩爾比組成的復(fù)方制劑。其中FT 是5-氟尿嘧啶（5-FU）的衍生物，口服吸收經(jīng)肝臟微粒體的細(xì)胞色素P-450 酶系統(tǒng)作用轉(zhuǎn)化為5-FU發(fā)揮抗癌作用。5-FU是目前應(yīng)用最廣的嘧啶類抗癌藥物，對(duì)消化道腫瘤及其他實(shí)體瘤有良好的療效，在腫瘤化療中占有重要地位。FT 的作用與5-FU相同，在體內(nèi)能干擾、阻斷DNA，RNA及蛋白質(zhì)的合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，其毒性只有5-FU的1/ 7～1/ 4；化療指數(shù)為5-FU的2倍。慢性毒性實(shí)驗(yàn)中未見嚴(yán)重的骨髓抑制，對(duì)免疫系統(tǒng)的影響亦較輕微。其原因在于FT形成5-FU分解代謝產(chǎn)物的可能性很小，從而大大減低了5-FU分解代謝產(chǎn)物的毒性。
    FT的活性代謝產(chǎn)物5-FU在體內(nèi)極不穩(wěn)定，易被正常器官和腫瘤組織產(chǎn)生的二氫嘧啶脫氫酶（DPD）快速降解（達(dá)85 %以上）而失活。正常組織和腫瘤組織中的DPD 活性與DPD mRNA 數(shù)量存在較明顯的個(gè)體差異，從而造成FT 的口服生物利用度變化范圍很大，可在0 %～77 % 的范圍內(nèi)波動(dòng)。這是引起氟尿嘧啶類藥物藥效差異的主要原因，直接抑制DPD 可能會(huì)減少這種差異。抑制對(duì)氟尿嘧啶敏感的機(jī)體組織如胃腸壁和骨髓中的DPD，能減少氟尿嘧啶副作用引起的劑量個(gè)體差異；抑制腫瘤組織中的DPD，能延長(zhǎng)氟尿嘧啶類藥物的作用時(shí)間。而且，當(dāng)腫瘤組織中的DPD活性增加，對(duì)5-FU的降解能力增加，從而獲得耐藥性時(shí)，也可通過抑制DPD，消除耐藥性。CDHP是一種DPD 抑制劑，其體外抑制DPD 作用是氟尿嘧啶的180倍，可減慢5-FU的分解速度，延長(zhǎng)藥物持效時(shí)間，減少個(gè)體藥效差異。
    FT的磷酸化代謝產(chǎn)物——氟尿嘧啶-磷酸脫氧尿苷（FdUMP）是重要的抗癌成分，但也是FT引發(fā)胃腸道毒性作用的主要物質(zhì)。OXO口服吸收后可在胃腸道選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，阻斷了5-FU磷酸化，減輕了FT引起的胃腸道副作用。試驗(yàn)結(jié)果表明，合用OXO可顯著降低FT 引發(fā)的腹瀉、食欲減退等胃腸道副作用。
    1. 2 藥代動(dòng)力學(xué)
    OXO口服吸收后主要分布于小腸，可抑制FT的活性產(chǎn)物5-FU磷酸化，從而減輕FT 對(duì)胃腸道產(chǎn)生的細(xì)胞毒作用。OXO在其他組織中分布甚少，因此不會(huì)干擾FT的抗腫瘤作用。OXO的代謝途徑主要有兩條：大部分OXO在腸道菌群的作用下轉(zhuǎn)化為終產(chǎn)物三聚氰酸（tricyanic acid）而排出體外，少部分也可在胃酸的作用下首先轉(zhuǎn)化為5-氮尿嘧啶，進(jìn)而經(jīng)黃嘌呤氧化酶或醛氧化酶代謝為三聚氰酸而排出體外。
    荷瘤大鼠分別單次灌胃給予替吉奧膠囊（S-1）和優(yōu)福定（尿嘧啶/替加氟片，UFT）。在給藥后0. 25，0. 5，1，2，4，8，12 及24 h 后分別測(cè)定血漿和腫瘤組織中5-FU的濃度及持效時(shí)間，RNA水平及腫瘤組織中胸苷酸合成酶的抑制作用等。試驗(yàn)結(jié)果表明，替吉奧膠囊（S-1）給藥組的血漿和腫瘤組織中的5-FU濃度和曲線下面積（AUC）分別為30μmol•h ^-1•L ^-1和95μmol •h ^-1•kg ^-1，為UFT 給藥組的2. 0和1. 8倍。替吉奧膠囊（S-1）給藥組對(duì)腫瘤組織中胸苷酸合成酶的抑制率比UFT 給藥組高5 %～8 %，RNA片段中摻入5-FU的量是UFT給藥組的1. 6倍。
    1. 3 藥效學(xué)
    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示，替吉奧膠囊（S-1）可顯著抑制移植到大鼠體內(nèi)的人結(jié)腸癌、胃癌、頭頸部癌和乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，且能有效地抑制腫瘤細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移。實(shí)驗(yàn)同時(shí)顯示，替吉奧膠囊（S-1）對(duì)動(dòng)物的胃腸道副作用較輕。在鼠Yoshida 肉瘤實(shí)驗(yàn)中，替吉奧膠囊（S-1）的ED50為5 mg•kg ^-1，在AH-130和Sato 肺癌動(dòng)物模型中，替吉奧膠囊（S-1）顯示出比UFT 更好的抑瘤效果。在鼠卵巢癌模型中，給予替吉奧膠囊（S-1）20 mg•d ^-1，抑制腫瘤生長(zhǎng)的反應(yīng)率為89 %，若與順鉑（1 mg•kg ^-1）聯(lián)合用藥，其抑瘤率可達(dá)99 %。
    Takechi等將人肺癌細(xì)胞移植到裸鼠體內(nèi)，分別給予替吉奧膠囊（S-1），UFT，5-FU及5-氟脲嘧啶脫氧核苷（5′-DFUR）14d，監(jiān)測(cè)其抗腫瘤活性及腫瘤細(xì)胞內(nèi)胸腺嘧啶核苷酸合酶、DPD、胸腺嘧啶脫氧核苷磷酸化酶（TP）、乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性。結(jié)果表明，替吉奧膠囊（S-1）的抑瘤活性明顯高于另外幾種藥物，薈萃分析結(jié)果表明，替吉奧膠囊（S-1）和UFT的抑瘤活性相似，其他三個(gè)藥屬于另一組。對(duì)于腫瘤細(xì)胞的4 種酶的活性，替吉奧膠囊（S-1）也顯示出最強(qiáng)的抑制能力。
    1. 4 毒理學(xué)
    Hayashi 等分別測(cè)定了大鼠、小鼠和狗的替吉奧膠囊（S-1），CDHP及OXO的單劑量毒性。結(jié)果表明：（1）替吉奧膠囊（S-1）的主要副作用為腹瀉、流涎和脫毛，嚴(yán)重時(shí)動(dòng)物可出現(xiàn)體重減輕、衰弱、自發(fā)性活動(dòng)減少、貧血、呼吸遲緩等癥狀。（2）對(duì)口服替吉奧膠囊（S-1）的動(dòng)物進(jìn)行病理檢查發(fā)現(xiàn)，部分動(dòng)物出現(xiàn)肺部充血及水腫，在腸系膜淋巴結(jié)處有暗紅色污點(diǎn)，胸腺和淋巴結(jié)可出現(xiàn)萎縮，脾臟和腸系膜淋巴結(jié)的淋巴細(xì)胞減少，骨髓細(xì)胞減少，胃腺體充血及在肺、肝或脾中出現(xiàn)細(xì)菌聚集。（3）替吉奧膠囊（S-1）以FT的含量計(jì)，小鼠、大鼠和狗的LD50估計(jì)值分別為549，441～551和53 mg•kg ^-1。（4）大鼠（兩性）和狗（雄性）的CDHP和OXO的LD₅₀不低于2 000 mg•kg^-1。（5）替吉奧膠囊（S-1）致死的原因可能與造血系統(tǒng)及淋巴結(jié)損害，以及呼吸系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)抑制有關(guān)。替吉奧膠囊（S-1）的毒性反映了5-FU的毒性，添加CDHP 和OXO之后未出現(xiàn)其他毒性。
    Kitajima等對(duì)狗的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)顯示，將狗分別口服替吉奧膠囊（S-1）0，0. 004 和0. 02 mg•kg ^-1•d^-152周，服藥期間動(dòng)物所出現(xiàn)不良反應(yīng)均在停藥后消失，僅有結(jié)膜改變、皮膚色素沉著及角膜混濁不能恢復(fù)。
    大鼠在妊娠前期和初期給藥實(shí)驗(yàn)表明，替吉奧膠囊（S-1）和OXO對(duì)胎鼠的發(fā)育具有抑制作用。OXO在雌性大鼠妊娠初期給藥還可以產(chǎn)生胚胎死亡和致畸作用。在大鼠和兔的胎兒器官形成期、圍產(chǎn)期和哺乳期給藥，替吉奧膠囊（S-1）和OXO都會(huì)產(chǎn)生新生兒發(fā)育遲緩和致畸作用。CDHP在上述實(shí)驗(yàn)中對(duì)動(dòng)物沒有影響。
    體外致突變實(shí)驗(yàn)顯示，替吉奧膠囊（S-1）無致突變作用，但對(duì)染色體有致畸作用。CDHP在體外沒有致突變和致染色體畸變作用。體外染色體畸變實(shí)驗(yàn)中OXO顯陽性，但在回復(fù)突變性實(shí)驗(yàn)中為陰性。
    2 臨床試驗(yàn)資料
    2. 1 臨床藥代動(dòng)力學(xué)
    在日本進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，替吉奧膠囊（S-1）代謝后在血中產(chǎn)生5-FU的持效時(shí)間保持較長(zhǎng)，其半衰期為（13. 1±3. 1）h，平均滯留時(shí)間為（13. 2±1. 7）h。口服常規(guī)劑量的替吉奧膠囊（S-1）后，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如表1和表2：

    C_max：最大血藥濃度、t_max：血藥濃度達(dá)峰時(shí)間、AUC：血藥濃度時(shí)間曲線下面積、MRT：平均滯留時(shí)間、V_dss：藥物分布容積、C_ltota：全身清除率、 F：吸收率、t_1/2：半衰期、NC：不能計(jì)算。

    Chu等進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，20名惡性腫瘤患者分3個(gè)劑量組分別為50，60 和70 mg•m^-2•d^-1，共服用72個(gè)療程（連續(xù)服藥4周，停藥1周為1個(gè)療程）。試驗(yàn)結(jié)果顯示，替吉奧膠囊（S-1）的劑量限制性不良反應(yīng)為腹部不適、絞痛后的腹瀉。一些受試者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、粘膜炎及皮疹，但癥狀多較輕，可耐受。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，其推薦劑量為50 mg•m^-2•d^-1。
    3. 2 安全性及療效
    Sugimachi 等在日本進(jìn)行了由24個(gè)臨床試驗(yàn)中心共同參加的評(píng)價(jià)替吉奧膠囊（S-1）治療晚期胃癌和結(jié)直腸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。31例胃癌患者和31例結(jié)直腸癌患者入選該項(xiàng)研究。每例患者至少給藥2個(gè)療程，每個(gè)療程包括：患者口服替吉奧膠囊（S-1） 75或50 mg•m^{- 2}•d ^{- 1}（以FT 計(jì)），每日2 次，連續(xù)28 d，間隔2 周后再進(jìn)行下一個(gè)療程。結(jié)果分別對(duì)28例胃癌患者和30例結(jié)直腸癌患者評(píng)價(jià)了替吉奧膠囊（S-1）的療效和安全性。試驗(yàn)顯示，胃癌患者和結(jié)直腸癌患者的總有效率分別為53. 6 %（15/28）和16. 7 %（5/30），90 %可信區(qū)間分別為38. 4 %～68. 1 %和8. 4 %～30. 5 %，存活時(shí)間中位數(shù)分別為298 和358 d。
    Sakata 等在一項(xiàng)有51 例晚期胃癌患者參加的開放性試驗(yàn)中，考察替吉奧膠囊（S-1）的抗腫瘤作用和不良反應(yīng)。患者飯后口服替吉奧膠囊（S-1）80 mg•m^-2•d^-1，每日2次，每一療程連續(xù)服藥28 d，間隔14 d。重復(fù)用藥4個(gè)療程。其中1例患者完全緩解，24例部分緩解，總有效率為49 %。不良反應(yīng)發(fā)生率為78 %，Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率為20 %，包括血細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、皮疹、蛋白尿。未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
    Osugi 等考察了替吉奧膠囊（S-1）在腹膜擴(kuò)散性胃癌患者中的療效。試驗(yàn)比較了18例服用替吉奧膠囊（S-1）（80 mg•m^-2•d^-1，每日2 次，連續(xù)28 d 為一個(gè)療程，停藥14 d 后重復(fù)這一療程）和11例口服5-FU進(jìn)行化療的患者存活期。結(jié)果表明，替吉奧膠囊（S-1）組和5-FU組患者的平均成活時(shí)間分別為257 和118d，因此，可以推測(cè)替吉奧膠囊（S-1）可有效延長(zhǎng)腹膜擴(kuò)散性胃癌患者的存活期，改善患者的后期癥狀。
    Kinoshita 等報(bào)道了采用替吉奧膠囊（S-1）對(duì)35 例胃癌患者進(jìn)行8個(gè)療程的術(shù)后輔助性化療，化療方案為替吉奧膠囊（S-1）80～120 mg•kg^-1•d^-1，連續(xù)服藥4 周后停藥2周為一個(gè)療程。結(jié)果表明，（1）有7例患者因腫瘤復(fù)發(fā)而退出試驗(yàn)，其他患者未復(fù)發(fā)；有4例患者因食欲減退而未完成全部療程；17例患者（60. 7 %）堅(jiān)持用藥8個(gè)療程；（2）半數(shù)以上患者曾出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、總膽紅素升高、食欲減退、疲乏無力、腹瀉、惡心嘔吐及口腔炎等不良反應(yīng)。其中Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率為29. 3 %，白細(xì)胞減少癥發(fā)生率為9. 8 %，腹瀉發(fā)生率為9. 8 %，未出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)。
    Maehara介紹了近期的兩個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，替吉奧膠囊（S-1）的總反應(yīng)率為44. 6 %（45/ 101），中位存活時(shí)間為244d，1年生存率為37 %。
    一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示療效較好。Iwase等對(duì)42例胃癌患者進(jìn)行替吉奧膠囊（S-1）+ CDDP 聯(lián)合化療，其中替吉奧膠囊（S-1）口服80 mg•m^-2，連續(xù)服藥14 d，停藥14 d，為1個(gè)療程，在用藥第8天，靜注CDDP 70 mg•m^-2。結(jié)果顯示總反應(yīng)率為50 %，其中完全緩解率為5 %。中位生存時(shí)間為342d，2年存活率為22..9 %。有7例（16. 6 %）患者出現(xiàn)Ⅲ度不良反應(yīng)，2例患者（22. 9 %）出現(xiàn)Ⅲ度不良反應(yīng)。因此，認(rèn)為替吉奧膠囊（S-1）聯(lián)合CDDP治療胃癌效果較好。
    從現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)來看，替吉奧膠囊（S-1）對(duì)胃癌療效較為突出，單藥治療胃癌總反應(yīng)率為35 %～55 %，乳腺癌有效率約40 %，結(jié)直腸癌約35 %，與順鉑聯(lián)合治療胃癌有效率為25 %～60 %，與目前臨床上使用的藥物相比，優(yōu)勢(shì)較為明顯，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，其中白細(xì)胞減少發(fā)生率45. 8 %；血紅蛋白減少發(fā)生率37. 0 %；中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率44. 0 %；血小板減少發(fā)生率10. 5 %；食欲不振發(fā)生率32. 7 %；惡心、嘔吐發(fā)生率26. 8 %；腹瀉發(fā)生率17. 4 %；口腔炎發(fā)生率15. 7 %；色素沉著發(fā)生率20. 0 %；皮疹發(fā)生率10. 9 %。程度一般較為溫和。目前，今年不僅有由國(guó)內(nèi)山東新時(shí)代藥業(yè)公司生產(chǎn)的替吉奧膠囊（商品名：維康達(dá)）上市銷售，而且在今年下半年日本大鵬藥業(yè)生產(chǎn)的替吉奧膠囊（商品名：愛斯萬）也已經(jīng)在中國(guó)上市。因此替吉奧膠囊有望成為胃癌化療的一線用藥。