1  發展概況
    替吉奧膠囊（替吉奧鉀）即S-1，它由日本大鵬藥品工業公司開發，1999年在日本首次獲準上市，商品名TS-l。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）實是抗腫瘤藥替加氟(tegafur)的一種改進型制劑。其除此活性成份外還含有兩種用來調節該藥生物效應的物質吉美司特(gimestat，亦稱gimeracil，化學名5-氯-2，4-二羥基吡啶，代號CDHP)和氧嗪酸鉀(potassium oxonatc，代號OXO，化學名1，2，3，4-四氫-2，4-二氧-1，3，5-三嗪-6-羧酸鉀；亦稱奧替拉西鉀， oteracil potassuim) 三物依次以1：0.4：1的摩爾比組成復方。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）為膠囊制劑，其具體劑量規格有以其中替加氟量計的20和25mg兩種，標準給藥方案是以每6周為1療程、其中前4周每日2次、每次口服40~60mg(具體依個體體表面積決定：＜1.25m²用40rng；1.25 ~1.5m²用5mg；≥1.5m²用60mg)、而后停藥2周。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）已在日本于1999年被批準用于晚期胃癌、2001年獲準用于進行性或復發性頭頸部腫瘤、2003年被批準用于進行性或轉移性結腸直腸癌、2004年獲準用于進行性非小細胞肺癌、2005年被批準用于轉移性乳腺癌和轉移性胰腺癌等治療且也成為目前日本治療晚期胃癌的最常用藥物，但它至今尚未在世界其它主要國家獲得批準。好在Aventis Sanoti公司在受讓得到替吉奧膠囊（替吉奧鉀）的歐美開發及其商業權益后正在進行一系列的大型、對照研究.這對更為深入地了解此藥抗腫瘤作用并盡早確立其之臨床地位足極為有益和重要的。本文概述替吉奧膠囊（替吉奧鉀）的組方依據及其臨床研究進展。
    2  藥學特性
    替吉奧膠囊（替吉奧鉀）所含活性成份是替加氟，后者為抗腫瘤藥氟尿嘧啶(fluorouracil)的一種口服前體藥物。氟尿嘧啶最早于1957年即在日本上市.它因對胃腸道腫瘤、頭頸部腫瘤和乳腺癌等具有良好活性.故迄今仍在臨床上有著廣泛應用。不過，氟尿嘧啶單藥治療上述腫瘤患者的響應率僅在10％~30％間，另其毒性也較大且呈劑量方案依賴性。辟如，骨髓毒性是氟尿嘧啶爆破式給藥的主要副反應，而手-足綜合征、口炎和神經、心毒性則與氟尿嘧啶連續輸注方案相關。氟尿嘧啶的其它不良反應還有惡心、嘔吐、腹瀉、脫發和皮炎等。為提高氟尿嘧啶的抗腫瘤效力并降低它的毒、副反應.人們隨后開發出了替加氟等一些氟尿嘧啶相關改善產品。其中替加氟屬氟尿嘧啶前體藥物，其口服吸收后會經肝微粒體的細胞色素P450酶系作用而轉化為氟尿嘧啶。所以，替加氟的抗腫瘤作用機制與氟尿嘧啶相同。動物實驗數據表明，替加氟的毒性只有氟尿嘧啶的l/7～1/4，然它的化療指數卻提高了l倍。替加氟沒有嚴重的骨髓抑制不良反應，其對免疫系統的影響亦較輕微。
    但替加氟所產生的氟尿嘧啶在體內極不穩定，它易被在正常組織和腫瘤中的二氫嘧啶脫氫酶快速降解(達85％以上)而失活。由于二氫嘧啶脫氫酶的活性及其mRNA數量存在著明顯的個體差異，致使替加氟的口服生物利用度在不同患者間的變化幅度可高至77％ 直接影響了其之抗腫瘤療效和臨床可用性。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）中所含吉美司特是一種強力二氫嘧啶脫氫酶抑制劑.它體外抑制二氫嘧啶脫氫酶的作用較尿嘧啶(uracil)高約200倍，故能通過有效減緩氟尿嘧啶的分解、延長藥物暴露時間而提高替加氟的抗腫瘤效力。同時降低用藥者對替加氯治療的個體差異程度。至于替吉奧膠囊（替吉奧鉀）中加入氧嗪酸鉀的目的則在于借助其口服后能選擇性地分布在胃腸道中并抑制氟尿嘧啶的磷酸核糖化、由此預防氟尿嘧啶磷酸化相關胃腸道毒性。
    替吉奧膠囊（替吉奧鉀）的設計思想在隨后進行的一項對大鼠結腸癌植入模型連續口服給藥4周試驗的證實.后者顯現它的抗腫瘤活性優于替加氟和優福定(UFT，即替加氟和尿嘧啶以1：2.24的重量比組成的一種制劑)且副反應如口炎、脫毛和體重下降等發生率亦更低。對進行性腫瘤患者進行的人體藥動學研究也指出.替吉奧膠囊（替吉奧鉀）以標準劑量方案口服后能致長時間的高氟尿嘧啶血濃度，其所產生的氟尿嘧啶的半衰期及其血藥濃度對時問曲線下面積至少較先前文獻報道的等毒性劑量優福定高10倍，實際作用模式十分類于靜脈內連續輸注氟尿嘧啶情況。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）在這些人群中的劑量限制性毒性是腹瀉，而它的其它副反應通常輕微。
    3  臨床研究
    3.1 胃癌治療
    3.1.1 早期胃癌術后輔助療法 
    盡管在日本已有所實際應用，但真正認識并確立替吉奧膠囊（替吉奧鉀）在早期胃癌術后輔助療法中的作用和價值的卻是2007年1月剛在美國召開的2007年胃腸腫瘤研討會上首次公開研究結果的一項代號為ACTS-GC的臨床試驗。該試驗屬大型Ⅲ期研究 它共包括在2001年10月至2004年12月間注冊的1059例日本Ⅱ和Ⅲ級胃癌患者。ACTS-GC研究在日本100多個臨床中心進行，其中患者均經隨機指定分別口服標準劑量方案的替吉奧膠囊（替吉奧鉀）治療12個月(術后45天內開始并以連續服藥4周、而后停藥2周為1療程重復治療，用藥劑量則依個體體表面積在80~120mg/d間)或僅接受治愈性手術。研究主要終點是總存活率，次要終點包括無復發存活率和安全性等。依據2006年6月對全部1059例患者進行的第一次期中療效分析數據，因ACTS-GC研究已達到了主、次要療效終點 故該研究的獨立數據和安全性監察委員會已推薦研究者就此終止這一研究。 
    ACTS -GC研究的期中分析結果顯現，替吉奧膠囊（替吉奧鉀）輔助療法和單純手術兩組患者在3年時的總存活率分別為80.5％對70.1％ ，即風險比是0.68。換言之，替吉奧膠囊（替吉奧鉀）能較單純治愈性手術高度統計學顯著性地降低早期胃癌患者32％的相對死亡風險(P=0.0024)，從而表明早期胃癌治療領域業已由此獲得了近50年來的最重要進步之一。ACTS-GC研究還顯現，替吉奧膠囊（替吉奧鉀）組的相對復發風險減少38％(P<0.0001)；3年無復發存活率提高20％ (72.2％對單純手術組的60.1％，P= 0.0001)。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）治療最常見的3～4級副反應包括惡心、嘔吐、腹瀉、食欲缺乏和血液學癥狀，然它們的發生率均≤6％ ，患者耐受性通常良好。 
    3.1.2 進行性或復發性胃癌一線療法 
    日本是依據兩項關鍵性的Ⅱ期后期試驗數據而經優先審批程序作出批準替吉奧膠囊（替吉奧鉀）治療進行性或復發性胃癌決定的。這兩項研究共包括101例無前化療史之進行性胃癌患者，他們經接受標準劑量方案的替吉奧膠囊（替吉奧鉀）口服治療，結果經合并分析顯現總響應率為44.6％ ；中數存活期是224天；1年存活率達37％。就客觀響應率看，替吉奧膠囊（替吉奧鉀）的療效優于其它已獲準治療胃癌藥物而與氟尿嘧啶加順鉑(cisplatin)等合并化療方案作用相當。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）在Ⅱ期試驗中總副反應發生率為74.3％ ，嚴重程度≥3級的只有14.9％。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）治療的主要副反應是骨髓抑制和胃腸道毒性，其中血液學毒性似較優福定等口服氟代嘧啶類似物更趨頻繁一些。 
    替吉奧膠囊（替吉奧鉀）治療進行性胃癌的療效和安全性也已得到一項總計包括4177例患者的日本上市后調查的確認。該上市后調查發現。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）治療的總和≥3級副反應事件發生率分別為74.3％和25.0％。其中基線肌酸酐廓清率較低個體的總和≥3級副反應發生率均明顯更高。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）治療可評價患者的中數存活時間和1年存活率分別是8.3個月和33.3％，這些數據都與當初作為批準基礎的Ⅱ期后期試驗結果一致。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）治療進行性胃癌有效且能為大多數患者很好耐受，同時它的副反應亦較輕微，適于門診給藥并具藥物經濟學價值。 
    進行性胃癌治療目前雖無公認的標準療法但其現在美國和歐洲的最常用化療方案分別是氟尿嘧啶加順鉑或再加表柔比星(epirubiein)合并療法。考慮到替吉奧膠囊（替吉奧鉀）乃為氟尿嘧啶的口服前體藥物、尤是Ⅱ期試驗提示其合并順鉑高度有效之后，一些旨在考察這一合并方案作用和存活益處的大型、隨機、多中心Ⅲ期研究便隨之展開，其中一項在日本進行的代號為SPIRITS的開放性研究結果也在2007年6月召開的美國臨床腫瘤學學會第43屆年會上予于首次公布。SPIRITS研究共包括305例無化療史之已不能切除的復發性或進行性胃癌患者。他們分別接受替吉奧膠囊（替吉奧鉀）每日2次、每次口服40mg/m²治療28天、然后停藥14天或替吉奧膠囊（替吉奧鉀）每日2次、每次口服40mg/m2治療21天、其中第8天時加用靜脈內輸注順鉑、然后停藥14天這兩方案的循環治療。2年隨訪結果顯現，替吉奧膠囊（替吉奧鉀）加順鉑合并療法組患者的中數總存活期是13個月，而單用替吉奧膠囊（替吉奧鉀）組的響應時間為l1個月(P=0.036)。即，合并療法組患者的死亡風險較單用替吉奧膠囊（替吉奧鉀）組減少22.6％，風險比0.774。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）加順鉑能較單用替吉奧膠囊（替吉奧鉀）顯著提高進行性胃癌患者的存活率。合并療法組的總響應率也更好，其具體數值是54％對單用替吉奧膠囊（替吉奧鉀）組的31.1％(P=0.001)。SPIRITS研究還發現合并療法組的3~4級血液學和胃腸道(食欲缺乏和惡心)毒性較單用替吉奧膠囊（替吉奧鉀）組顯著更大。不過，研究者認為替吉奧膠囊（替吉奧鉀）加順鉑治療進行性胃癌具有可接受的益處-風險比。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）現也在進行一項合用順鉑并直接比較氟尿嘧啶加順鉑治療已不適手術之局部進行性或轉移性胃癌患者的大型、國際性、開放性、平行組Ⅲ期試驗。若后者亦獲陽性結果。那么替吉奧膠囊（替吉奧鉀）加順鉑合并方案很可能就將由此成為進行性胃癌治療的標準一線療法。 
    3.2 進行性或復發性頭頸部腫瘤
    日本進行的一項對59例進行性或復發性頭頸部腫瘤患者的多中心Ⅱ期后期試驗顯現，替吉奧膠囊（替吉奧鉀）以標準劑量方案給藥治療的總響應率為28.8％，其中包括4例完全緩解和13例部分緩解。59例受試者中有53例接受過在先治療，而替吉奧膠囊（替吉奧鉀）治療這類人群的響應率是28.3％。余下6例個體無前化療史，故他們對替吉奧膠囊（替吉奧鉀）治療的響應率更高一些，為33.3％。研究發現替吉奧膠囊（替吉奧鉀）治療所致≥2級主要副反應事件有貧血(發生率25.4％)、白細胞減少(22.0％)、中性白細胞減少(25.4％)、血小板減少(3.4％)、食欲下降(6.8％)、惡心和嘔吐(1.7％)、口炎(1.7％)、皮膚癥狀(5.1％)和不適感 (1.7％)。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）對進行性頭頸部腫瘤有一定活性，盡管其治療的響應率似并未超出已獲準用于此腫瘤的其它藥物。 
    3.3 轉移性結腸直腸癌一線治療 
    一項日本進行的Ⅱ期后期試驗評價了替吉奧膠囊（替吉奧鉀）治療轉移性結腸直腸癌的療效和安全性。該試驗共包括62例除輔助療法外未接受過在先化療患者，他們經以標準劑量方案的替吉奧膠囊（替吉奧鉀）口服治療直至疾病進展或不能耐受毒性止。結果見部分響應率為35.5％，其中l0例具輔助化療史者中的5例個體達到了部分緩解；全部受試者的中數存活時問是12個月。研究發現替吉奧膠囊（替吉奧鉀）治療的主要副反應為骨髓抑制和胃腸道毒性，其中3～4級中性白細胞減少發生率為13％，余均低于10％。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）的療效類于連續輸注氟尿嘧啶加亞葉酸(1eucovorin)方案，然其毒性較低且易管理。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）對已經含伊列替坎(irinotecan)和奧沙利鉑(oxaliplatin)化療方案治療失敗之轉移性結腸直腸癌患者仍具活性。一項探索性的日本Ⅱ期試驗顯現，替吉奧膠囊（替吉奧鉀）用作這些人群的三、四線疔法安全且能被很好耐受，其治療的響應率為14.3％，另有42.9％的個體疾病穩定。 
    連續輸注氟尿嘧啶-亞葉酸加伊列替坎方案是現進行性結腸直腸癌的標準和常用療法之。鑒于已有數據提示替吉奧膠囊（替吉奧鉀）的作用類于氟尿嘧啶-亞葉酸、然副反應更低，所以一項日本進行的Ⅱ期試驗也評價了替吉奧膠囊（替吉奧鉀）合用伊列替坎治療無在先化療史之進行性或復發性結腸直腸癌的有效性和毒性。該試驗共包括40例患者，他們接受以每21天為1療程、其中前l4天口服以個體體表面積計(此同標準劑量方案)的替吉奧膠囊（替吉奧鉀）80～120mg/d、同時在每療程的第1天予于靜脈內輸注伊列替坎150mg/m²治療總計327個療程。結果顯現40例受試者中分別有5例和20例個體獲得完全和部分響應，總響應率達62.5％；中數疾病無進展存活期為8.0個月。研究觀察到的3～4級毒性有中性白細胞減少(發生率15％)、貧血 (7.5％)、食欲下降(12.5％)和腹瀉(7.5％)，患者耐受性通常良好。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）合用伊列替坎可能提供進行性結腸直腸癌患者一種安全并具存活益處的新的化療方案。 
    3.4 轉移性胰腺癌治療 
    一項日本Ⅱ期試驗評價了替吉奧膠囊（替吉奧鉀）合用吉西他濱對轉移性胰腺癌的活性和毒性。該試驗共包括33例患者，他們接受以每21天為1療程、其中前l4天每口2次、每次口服替吉奧膠囊（替吉奧鉀）30mg/m2及在第8和第15天靜脈內輸注吉西他濱1000mg/m²平均8個療程的治療。研究觀察到的3～4級副反應是白細胞減少(發生率33％)、中性白細胞減少(55％)、貧血(9％)、血小板減少(15％ )、食欲下降(10％)、發熱(9％)和間質性肺炎(6％)。研究顯現分別有1例和15例患者獲得了完全和部分響應，總響應率達48％；中數存活期和1年存活率分別是12.5個月和54％。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）加吉西他濱治療轉移性胰腺癌的耐受性良好并安全，其響應率亦似優于現行標準療法即氟尿嘧啶加吉西他濱合并方案。 
    3.5 進行性或轉移性乳腺癌治療 
    日本進行的一項Ⅱ期非盲法試驗評價了替吉奧膠囊（替吉奧鉀）對轉移性乳腺癌的療效和安全性。該試驗共包括108例患者，她們接受以標準劑量方案給藥的替吉奧膠囊（替吉奧鉀）治療至最多6個療程。結果見有10例和35例個體分別獲得完全和部分緩解，總響應率達41.7％；中數存活時間為872天。研究觀察到的≥3級毒性有中性白細胞減少(發生率9.1％)、貧血(0.9％)、食欲下降 (3.6％)、口炎(1.8％)、惡心和嘔吐(1.8％)、腹瀉(0.9％)和疲勞(2.7％)。研究還發現替吉奧膠囊（替吉奧鉀）治療在65歲以下及以上受試者中的響應率和副反應沒有差異。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）也已在日本進行的一項對81例進行性或復發性乳腺癌患者的Ⅱ期后期多中心試驗中獲得了相似結果。這些數據提示，替吉奧膠囊（替吉奧鉀）治療進行性乳腺癌具有較高療效且毒性很低，值得今后進一步研究。 
    3.6 不能切除之進行性非小細胞肺癌一線治療 
    一項日本Ⅱ期試驗評價了替吉奧膠囊（替吉奧鉀）用作已不能切除之進行性非小細胞肺癌初始療法的療效和毒性。該試驗共包括59例無在先化疔史患者，他們接受以標準劑量方案給藥的替吉奧膠囊（替吉奧鉀）治療至最多4個療程。結果見部分響應率為22.0％ .其中ⅢB級和Ⅳ級個體的響應率分別是22.7％和21.6％；中數響應期為3.4個月。對全部受試者的中數存活期是l0.2個月，其中ⅢB級和Ⅳ級個體分別為7.9個月和11.1個月；1年存活率是41.1％，其中ⅢB級和Ⅳ級個體分別為30.7％和47.4％。毒性方面，研究觀察到的3～4級副反應有血紅蛋白水平下降(發生率1.7％)、中性白細胞減少 (6.8％)、血小板減少(1.7％)、食欲下降(10.2％)、腹瀉 (8.5％)、口炎(1.7％)和不適感(6.8％)，然它們的發生率都相對較低且未見不可逆的嚴重或非可預期毒性。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）耐受性好，它對進行性非小細胞肺癌具較高活性。 
    4  簡要小結 
    以上概要介紹了抗腫瘤新藥替吉奧膠囊（替吉奧鉀）及其組方依據和研究結果。誠如上述，作為替加氟的一種增效減毒性改良制劑，替吉奧膠囊（替吉奧鉀）的抗腫瘤活性譜仍與氟尿嘧啶相似、尤以對進行性或稱晚期的胃癌、結腸直腸癌、胰腺癌、乳腺癌和頭頸部腫瘤等的作用更強。臨床試驗也已表明，替吉奧膠囊（替吉奧鉀）治療患者的耐受性良好，其主要副反應僅為骨髓抑制和胃腸道毒性且它們的嚴重程度及其發生率均相對較低。替吉奧膠囊（替吉奧鉀）口服用藥和靜脈內連續輸注氟尿嘧啶效果相似。它可門診給藥，故應具藥物經濟學價值。 
    不過，從已有臨床數據看，盡管替吉奧膠囊（替吉奧鉀）已顯現對胃腸道腫瘤、頭頸部腫瘤、乳腺癌和非小細胞肺癌等具有一定、其中有些甚至是較高的活性，但有關其治療能否提供這些患者存活益處及最適合并方案等重要信息目前還不清楚，亟待今后更多研究的揭示和確認。相比之下，由于替吉奧膠囊（替吉奧鉀）也在胃癌治療領域完成兩項大型、對照Ⅲ期試驗并見顯著臨床效果、包括能較單純手術減少早期胃癌患者32％的相對死亡和38％的相對復發風險及合用順鉑可較單用替吉奧膠囊（替吉奧鉀）改善無前化療史之進行性或復發性胃癌人群22.6％的相對死亡風險，所以它在該治療領域中的價值已趨凸現且將因此而得到更廣泛的實際應用。若現正在進行的替吉奧膠囊（替吉奧鉀）合用順鉑對照氟尿嘧啶加順鉑這一大型、國際性Ⅲ期試驗日后也獲陽性結果，則預期替吉奧膠囊（替吉奧鉀）合用順鉑方案就會成為進行性胃癌標準化療方案之一。鑒于胃癌治療迄今缺乏公認的標準輔助和一線化療方案，而胃癌又是世界第四常見腫瘤類型和第二大腫瘤死因、特別是同屬中國第三常見腫瘤類型和第三大腫瘤死因，故關注替占奧鉀的研究發展具有重要的現實意義 
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