胃腸間質瘤治療新選擇：舒尼替尼-及早應用及早受益

來源：醫師報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/4/20 10:25:00

2009年2月14-15日，中-法聯合胃腸間質瘤靶向治療高峰論壇在上海召開，論壇由復旦大學附屬腫瘤醫院和其姊妹醫院法國Institut Gustave Roussy（IGR）癌癥中心聯合舉辦，來自全國胃腸腫瘤界的專家與法國專家就胃腸間質瘤（GIST）靶向治療的最新熱點問題及臨床經驗進行了深入的交流與探討，為推動GIST的診斷和治療水平發揮了積極作用。

GIST是最常見的胃腸道間葉源性腫瘤，患者體內的KIT基因常發生功能獲得性突變。分子靶向藥物如伊馬替尼和舒尼替尼（索坦）的應用使GIST的治療得到了根本性的改變，伊馬替尼已成為轉移復發GIST的標準治療，而舒尼替尼對于伊馬替尼耐藥或不耐受GIST的顯著療效，讓制約GIST臨床治療發展的瓶頸得到了突破，舒尼替尼也因此而備受矚目。

靶向治療開啟了GIST治療新時代

選擇性酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼對GIST的臨床療效好，逐漸成為GIST靶向治療的典范。伊馬替尼可抑制KIT，是第一個被發現的對這類腫瘤有效的TKI藥物，該藥的上市也使GIST患者的預后有了顯著改善。

Z9001試驗結果顯示,伊馬替尼用于GIST輔助治療可改善無復發生存,尤其是在腫瘤較大的患者中改善更為顯著。BFR14試驗結果顯示,伊馬替尼治療后無論1年還是3年停藥,平均停藥6個月內均出現復發,伊馬替尼輔助治療可能只能延遲復發,不能真正防止復發。與7、8年前未用該藥治療的患者相比，接受該藥治療者總生存無顯著改善。

原發性和繼發性伊馬替尼耐藥以及伊馬替尼的持續應用時間等均是臨床治療上的難點。研究發現，10%~15%的患者存在伊馬替尼原發性耐藥，即治療最初6個月內即出現腫瘤生長，約50%的初始伊馬替尼敏感的GIST患者在治療6個月后發生繼發性耐藥。

一項回顧性研究對歐洲62005試驗和美國S0033試驗結果分析顯示，目前尚無研究證實大劑量伊馬替尼可顯著改善最初的緩解率及總生存（OS），對于所有GIST患者，伊馬替尼起始劑量應為400 mg/d。KIT外顯子11突變的GIST患者，在適度緩解后疾病進展時，不太可能對伊馬替尼加量有所應答；KIT外顯子9突變的GIST患者接受大劑量伊馬替尼可改善無進展生存（PFS），這類患者可考慮應用伊馬替尼800 mg/d，或至少早期評估疾病進展情況。

伊馬替尼400 mg/d失敗后 換用舒尼替尼效果好

全球性治療應用試驗:換用舒尼替尼優于伊馬替尼加量

全球性治療應用研究是一項舒尼替尼治療伊馬替尼治療失敗晚期GIST患者的多中心開放性應用試驗，舒尼替尼治療至可判斷患者疾病得到控制。從最后一次用藥起2年內監測患者的生存狀況。對1126例患者的意向治療（ITT）人群進行中位5周期的舒尼替尼治療，中位治療30周，觀察舒尼替尼的療效和安全性。

結果顯示，中位疾病進展時間（TTP）為41周，OS為75周（圖1）。亞組分析結果顯示，先前伊馬替尼治療劑量是影響患者臨床轉歸的重要因素。伊馬替尼≤400 mg/d的患者（351例）和>400 mg/d的患者（368例）的中位OS分別為90周和70周（圖2）。之前用伊馬替尼≤400 mg/d患者的中位OS（90周）長于S0033研究中的81.4周。

常見治療相關不良反應為疲乏、腹瀉和惡心等，多為1/2級；血液系統不良反應為血小板減少、中性粒細胞減少和貧血；心臟相關不良反應發生率均低于0.6%。

舒尼替尼Ⅲ期臨床試驗：舒尼替尼可使總生存加倍

2008年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上，研究者對舒尼替尼Ⅲ期臨床研究中舒尼替尼的遠期療效進行了分析，對于伊馬替尼治療失敗或不耐受的GIST患者，舒尼替尼治療具有遠期生存益處，長期治療患者耐受性良好、不良反應可預測。

該研究納入伊馬替尼治療失敗的GIST患者，按2∶1比例隨機分組，分別給予舒尼替尼(243例，50 mg/d，連續用藥4周，停藥2周，6周為1周期)和安慰劑（118例）治療。中期分析顯示,舒尼替尼組TTP（P<0.0001)和OS(P=0.007) 均顯著長于對照組；研究早期揭盲，對照組患者交叉至舒尼替尼組繼續治療（104例），采用了等級結構失效保留時間(RPSFT)分析方法，估計若不交叉，兩組間的療效差異。

結果顯示，舒尼替尼組中位OS是對照組的2倍（73.9周vs. 35.7周，HR=0.46，P<0.001），長于62005試驗中的11.6周。中期分析結果提示，之前伊馬替尼≤400mg和>400mg組均可從舒尼替尼治療中獲益，HR分別是0.27和0.33，中位PFS為24.6周，提示若伊馬替尼治療失敗，可由較小劑量的伊馬替尼直接轉換成舒尼替尼治療。

最常見的治療相關不良事件為疲乏、腹瀉、嘔吐和皮膚脫色，多為1/2級，心臟系統不良反應發生率較低（4.3%），患者總體耐受性良好，通過減量、停藥或常規治療可以有效控制。

連續每日給藥方案試驗：不失為較好的治療策略

一項多中心、開放標簽的Ⅱ期臨床試驗評估了連續每天服用舒尼替尼（37.5 mg）治療伊馬替尼治療失敗的GIST患者的療效和安全性，60例患者（早、晚服藥各30例），28天為1周期，患者共接受了中位11個周期（1~24個周期）的治療，26例患者完成了治療。

截至2008年3月，25例患者疾病穩定持續24周以上，總臨床受益（完全緩解、部分緩解和疾病穩定持續24周及以上）率（CBR）為53%，中位PFS和OS分別為34周和107周，均長于S0033研究（21.4周和81.4周）。

研究結果提示，舒尼替尼37.5 mg連續每日給藥是較好的劑量策略，對伊馬替尼治療失敗或不耐受的晚期GIST患者安全性良好，與間歇給藥的Ⅲ期臨床試驗的長期結果相似，該研究再次證實了舒尼替尼作為新型腫瘤治療藥物，在抑制腫瘤、延長患者生存期方面的巨大潛力。

舒尼替尼已成為GIST治療又一亮點

舒尼替尼是新一代多靶點TKI，對血管內皮生長因子受體（VEGFR)、血小板源性生長因子受體（PDGFR）和KIT受體均有抑制作用，是一種強活性 VEGFR2和PDGFR抑制因子，并具有良好的溶解性、生物利用度和蛋白結合特性，通過抑制這些與腫瘤生長、血管形成和疾病進展有關的RTK,靶向多種信號傳導通路，發揮抗增殖和抗血管形成的雙重抑制作用，最終導致腫瘤回縮和疾病穩定。

臨床前研究和動物模型發現同時阻斷VEGFR2和PDGFR比單阻斷一種酪氨酸蛋白激酶可產生更強的抗腫瘤效果。在多種臨床前動物模型中，舒尼替尼都表現了高度的抗腫瘤活性，各種劑量的不良反應均在可接受程度。目前，舒尼替尼已被廣泛用于轉移性腎細胞癌的一線和二線治療，以及GIST的二線治療。

臨床試驗及長期隨訪證實，對伊馬替尼治療失敗或不耐受的GIST患者，舒尼替尼可顯著延長PFS，并可降低近70%的疾病惡化相關風險；舒尼替尼可顯著延長患者OS，降低約50%的死亡風險，提高總緩解率。2006年1月美國FDA批準舒尼替尼用于二線治療伊馬替尼耐藥的晚期GIST；2008年6月，舒尼替尼在我國正式上市。

關于舒尼替尼的大型臨床研究數據也在不斷更新中，舒尼替尼已經逐漸奠定了其在GIST二線治療中的重要地位。至于標準劑量（400 mg/d）伊馬替尼治療失敗后，是直接換用舒尼替尼還是伊馬替尼加量至800 mg/d，從不斷公布的大型臨床試驗結果中我們不難看出端倪。

換用舒尼替尼優于伊馬替尼加量

歐洲62005試驗中，伊馬替尼400 mg/d治療失敗后，交叉到800 mg組的133例隨訪患者中，交叉后中位PFS為81天(11.6周)，1年PFS率為18%。

美國S0033試驗中,標準劑量的伊馬替尼治療失敗后，98例患者交叉到高劑量組，交叉后中位PFS為4個月，總生存（OS）為15個月。

早期更換舒尼替尼的安全性

一項正在進行的舒尼替尼Ⅲb主要研究的子研究旨在證實舒尼替尼37.5 mg的安全性，探討了舒尼替尼在晚期GIST患者最后一次應用伊馬替尼400 mg/d的24小時后給藥的安全性和耐受性。

截至2008年3月，共7例患者入組此研究，大多數不良事件為1或2度；共有4例治療相關的3度不良事件，分別為貧血、中性粒細胞減少、疲乏和黏膜炎癥；沒有4度不良事件；4例患者因不良事件而延遲給藥，但沒有患者因不良事件而終止治療或減低劑量。接受伊馬替尼治療失敗的患者24小時后即換為舒尼替尼治療似乎是安全的。

小結

標準劑量伊馬替尼治療失敗后，換用舒尼替尼優于伊馬替尼加量至800 mg，舒尼替尼及早應用可使患者及早受益。

分享到：