【舒尼替尼(sunitinib)】腎細(xì)胞腫瘤和胃腸道間質(zhì)腫瘤新藥

來(lái)源：新特藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/2/19 9:55:00

美國(guó)FDA于2006年1月26日批準(zhǔn)上市的蘋果酸舒尼替尼(sunitinib，商品名Sutent)，是一種專門抑制多種受體酪氨酸激酶的小分子化合物，由Pfizer Labs生產(chǎn)，用于治療甲磺酸伊馬替尼不耐受或者病情惡化的胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤。該藥有望在2008年下半年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。

舒尼替尼的化學(xué)名稱為N-[2一(二乙胺基)乙基]-5一[(z)一(5一氟一1，2-二氫-2一氧一3H一吲哚-3一亞基)甲基]一2，4一二甲基一1H一吡咯一3-羧酰胺，蘋果酸。分子式為C₂₂H₂₇FN₄O₂·C₄H₆O₅，相對(duì)分子質(zhì)量為532．6。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 蘋果酸舒尼替尼的結(jié)構(gòu)式

1 藥理作用

1．1 作用機(jī)制

舒尼替尼是一種抑制多種受體酪氨酸激酶的小分子化合物，而一些酪氨酸激酶參與了惡性腫瘤的生成、病理性血管生成以及腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的過(guò)程。

生化、細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，舒尼替尼能夠抑制80多種酪氨酸激酶，和多種生長(zhǎng)因子受體，如血小板源性生長(zhǎng)因子受體(platelet·derived growth factor receptors，PDGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptors，VEGFR)、I-型集落刺激因子受體(colony stimulating factor recep·tor type 1，CSF-1)、干細(xì)胞因子受體(stem cell feztor receptor，

KIT)等。

在表達(dá)酪氨酸激酶的腫瘤表達(dá)體系中，舒尼替尼能夠抑制多種酪氨酸激酶的磷酸化過(guò)程。通過(guò)實(shí)驗(yàn)性腫瘤模型證實(shí)，舒尼替尼有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、退化、轉(zhuǎn)移的作用。對(duì)于酪氨酸激酶調(diào)控失靈腫瘤細(xì)胞，舒尼替尼能夠抑制其生長(zhǎng)。

1．2 藥動(dòng)學(xué)

舒尼替尼口服吸收，服藥后6—12 h達(dá)到血藥濃度峰值，t_1/2約為40～60 h。重復(fù)給藥后，舒尼替尼的濃度會(huì)增加3一4倍，在10～14 d達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。在第14天，舒尼替尼及其主要代謝活性產(chǎn)物的總濃度在62．9～101µg·L^-1之間。主要代謝物t_1/2為80～110 h，重復(fù)給藥后體內(nèi)濃度可蓄積7～10倍。

食物對(duì)于舒尼替尼的生物利用度沒(méi)有影響，本品及其主要代謝物的血漿蛋白結(jié)合率分別是95％和90％，在100～4 000µg·L^-1內(nèi)沒(méi)有濃度依賴性。舒尼替尼的表觀分布容積是2 230 L。當(dāng)給藥劑量在25—100 mg之間時(shí)，藥一時(shí)曲線下面積(AUC)和峰濃度(p_max)均隨給藥量而成比例增加。

舒尼替尼主要通過(guò)細(xì)胞色素P450酶(CYP3A4)代謝。主要活性代謝產(chǎn)物占全部藥物的23％～24％。攝入劑量的61％經(jīng)糞便排出，16％經(jīng)腎排出，清除率約為34～62 L·h^-1，病人之間的變異性約為40％。胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤和惡性腎細(xì)胞瘤等實(shí)體瘤患者的藥動(dòng)學(xué)與健康受試者相似。群體藥動(dòng)學(xué)分析顯示，年齡、體重、性別、種族、肌酐清除率等對(duì)本品及代謝物的藥動(dòng)學(xué)無(wú)影響。

2 臨床評(píng)價(jià)

在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際臨床實(shí)驗(yàn)中，312例使用甲磺酸伊馬替尼后不耐受或者病情惡化的GIST患者，按照2：1比例被隨機(jī)分入給藥組和安慰劑對(duì)照組。給藥組口服50 mg舒尼替尼，1日1次。一個(gè)療程持續(xù)4周，停藥2周后繼續(xù)用藥，直到患者病情惡化，或者由于其他原因出組。結(jié)果表明，用藥組患者的腫瘤進(jìn)展中位時(shí)間(time totumor progression，TTP)為27．3周，安慰劑組為6．4周(P<0．000 1)。給藥組的無(wú)進(jìn)展生存中位時(shí)間(progression free survival，PFS)為24．1周，安慰劑組為6．0周(P <0．000 1)。在另外一項(xiàng)多中心、開放試驗(yàn)Ⅱ中，55名患者中，有9．1％患者的腫瘤得到部分緩解(partial response，PR)。

晚期腎細(xì)胞癌適應(yīng)證的批準(zhǔn)主要是基于部分緩解率(partial response rate)和緩解時(shí)間(duration of response)而定的。兩項(xiàng)多中心、開放、無(wú)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于細(xì)胞因子生物治療無(wú)效的晚期腎細(xì)胞癌患者，使用本品的客觀緩解率(objective response rate，ORR)分別為25．5％和36．5％；緩解時(shí)間分別達(dá)到27．1和54周。

3 適應(yīng)證與用法用量

蘋果酸舒尼替尼可用于使用甲磺酸伊馬替尼不耐受或者病情惡化的胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)，還可以用于治療晚期腎細(xì)胞癌(renal cellcancer，RCC)。

口服、1日1次50 mg，連服4周，停藥兩周后進(jìn)行下一個(gè)療程。必要時(shí)可以12．5 mg為梯度增加或降低劑量，最高日劑量為87．5 mg。

4 藥物不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)包括疲勞、腹瀉、食欲減退、惡心、胃炎、嘔吐、腹痛。必要時(shí)可適當(dāng)給予止瀉藥或止吐藥。約1／3的病人會(huì)出現(xiàn)皮膚變色。其他不良反應(yīng)包括黏膜組織病變，皮膚干燥、皮疹、手掌或腳心出現(xiàn)皮疹或水皰、味覺改變、口腔疼、高血壓、出血、水腫。

5 禁忌癥和注意事項(xiàng)

5．1 禁忌

對(duì)舒尼替尼或者藥品中其他成分過(guò)敏者禁用。

5．2 注意事項(xiàng)

舒尼替尼的妊娠期用藥安全性為D類。對(duì)于孕婦和準(zhǔn)備懷孕者，需要告知舒尼替尼對(duì)胚胎發(fā)育可能存在潛在危害。服藥期間哺乳婦女宜暫停哺乳。

尚不清楚兒童患者用藥后對(duì)機(jī)體是否有影響。

舒尼替尼會(huì)使左心室射血分?jǐn)?shù)(1eft ventricular ejectionfraction，LVEF)降低至正常值以下。服用舒尼替尼前12月內(nèi)曾發(fā)生心梗等心血管事件的患者，在使用舒尼替尼期間，需要密切觀察LVEF。對(duì)用藥后出現(xiàn)充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)的患者，建議立即停藥。

需要觀察病人的血壓，對(duì)于需要進(jìn)行抗高血壓治療的患者給予常規(guī)的降壓治療。在嚴(yán)重高血壓的情況下，需要停藥直到血壓得到控制。

舒尼替尼通過(guò)細(xì)胞色素P450酶CYP3A4代謝，和藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需要適當(dāng)調(diào)整劑量。每個(gè)療程前，應(yīng)做血小板計(jì)數(shù)、血磷等生化檢查。舒尼替尼無(wú)特效解毒劑。過(guò)量時(shí)以催吐或?qū)a等一般解救措施為宜。

6 藥物相互作用

圣約翰草(St．John’s Wort)可能降低本品血藥濃度，服藥期間不宜同服。

與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑合用時(shí)可減量至37．5 mg。與利福平等CYP3A4誘導(dǎo)劑合用時(shí)劑量最大可增至87．5 mg，但需密切觀察臨床表現(xiàn)。

舒尼替尼對(duì)于細(xì)胞色素P450酶系沒(méi)有誘導(dǎo)或者抑制作用。

當(dāng)與酮康唑等強(qiáng)的CYP3A4抑制劑聯(lián)用時(shí)，舒尼替尼的p_max和AUC_0-_∞會(huì)提高50％左右。當(dāng)與利福平等強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑合用時(shí)，舒尼替尼的p_max降低23％，AUC_0-_∞降低46％。如果必須聯(lián)合使用，需適當(dāng)調(diào)整給藥劑量。

7 規(guī)格與保存

舒尼替尼為硬膠囊包裝，有12．5，25，50 mg 3種規(guī)格。以25℃貯存為宜，控制在15—30℃ 內(nèi)保存。

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