復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤治療進(jìn)展

來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/10/13 12:25:00

    盡管現(xiàn)階段淋巴瘤與其他腫瘤一樣已進(jìn)入靶向治療時(shí)代,整體治療水平有了進(jìn)一步提高,但仍有部分初治淋巴瘤患者最終復(fù)發(fā)。因此,復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤仍是臨床治療的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。現(xiàn)將近年相關(guān)研究?jī)?nèi)容綜述如下。

挽救性化療

    在復(fù)發(fā)惡性淋巴瘤治療中,細(xì)胞毒藥物仍起關(guān)鍵作用。對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL),目前臨床上有很多挽救治療方案,但仍未有標(biāo)準(zhǔn)方案。數(shù)年前,順鉑和卡鉑是NHL挽救方案中的主要藥物,但對(duì)于年老和體弱患者,這兩種藥物的不良反應(yīng)仍偏大,因此,近年來以第三代鉑類藥物奧沙利鉑代替這兩種藥物的研究逐漸增多。另外,近年也有不少采用吉西他濱治療復(fù)發(fā)難治性NHL的報(bào)告。這些方案有效率較高,不良反應(yīng)較輕,血液學(xué)毒性小,因而受到青睞。

GDP、GROC、DHAOx等方案可有效治療復(fù)發(fā)NHL

    有多位學(xué)者報(bào)告吉西他濱+地塞米松+順鉑(GDP)方案對(duì)復(fù)發(fā)性NHL療效較好,該方案已于2007年被列入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南。在2008年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上,美國學(xué)者卡伯尼拉斯(Cabanillas)報(bào)告的研究給人留下了深刻印象。該研究采用吉西他濱+利妥昔單抗+奧沙利鉑(GROC)方案治療復(fù)發(fā)性NHL,發(fā)現(xiàn)總有效率達(dá)81%,完全緩解(CR)率為41%,其療效不低于順鉑+阿糖胞苷+地塞米松(DHAP)、依托泊苷+甲潑尼龍+順鉑+阿糖胞苷(ESHAP)、利妥昔單抗+異環(huán)磷酰胺+環(huán)磷酰胺+依托泊苷(RICE)方案,但其血液學(xué)及非血液學(xué)毒性均低于后3個(gè)方案,屬于高效低毒的挽救性方案。我們采用地塞米松+阿糖胞苷+奧沙利鉑±利妥昔單抗(DHAOx±R)治療17例復(fù)發(fā)難治性NHL患者,其中10例可評(píng)價(jià)療效,總有效率為60%,CR/不確定完全緩解率(CRu)為20%,提示DHAOx方案有效率較高,不良反應(yīng)較輕。

PEP-C、GND方案對(duì)多次復(fù)發(fā)NHL有效率較高

    在2007年ASCO年會(huì)上,有學(xué)者報(bào)告簡(jiǎn)單的潑尼松+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+丙卡巴肼(PEP-C)全口服方案治療多次復(fù)發(fā)NHL,緩解率高達(dá)71%,并且有較長(zhǎng)的緩解期,不良反應(yīng)輕,特別適合不宜造血干細(xì)胞移植的老年患者,2008年該方案首次獲NCCN指南推薦。我們采用吉西他濱+長(zhǎng)春瑞濱+脂質(zhì)體多柔比星(GND)挽救方案,治療了10例反復(fù)復(fù)發(fā)和難治性NHL患者,其中包括NK/T細(xì)胞淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤患者。盡管這些患者此前經(jīng)多種挽救方案治療無效,但結(jié)果顯示GND方案治療后總有效率為80%,CR率為40%,為進(jìn)一步造血干細(xì)胞移植奠定了良好的基礎(chǔ)。

其他

    另外,一種與還原型葉酸載體有高度結(jié)合力的新型抗癌藥物(pralatrexate)已進(jìn)入Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。2006年美國血液病學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)一項(xiàng)報(bào)告顯示, pralatrexate單藥治療49例復(fù)發(fā)難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤和T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者,有效率達(dá)63%,9例達(dá)CR,效果相當(dāng)不錯(cuò)。這是非常值得期待的細(xì)胞毒新藥。

    對(duì)于復(fù)發(fā)耐藥的霍奇金淋巴瘤(HL),近年亦推薦采用NHL的挽救方案,如上述PEP-C和GND方案均取得了不錯(cuò)的療效。緩解后應(yīng)考慮造血干細(xì)胞移植,這樣才能獲得長(zhǎng)期緩解。

新藥臨床應(yīng)用

    硼替佐米

    蛋白酶體抑制劑硼替佐米能抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NFκB)活性,目前是治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤最有效的藥物,近年關(guān)于該藥應(yīng)用于惡性淋巴瘤領(lǐng)域的臨床研究亦相當(dāng)活躍。

    多項(xiàng)研究表明,對(duì)復(fù)發(fā)難治性套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、T細(xì)胞淋巴瘤、黏膜相關(guān)淋巴瘤,硼替佐米單藥即可發(fā)揮較高的治療活性。

    另外,該藥也可與其他藥物聯(lián)合用于惡性淋巴瘤治療。2008年瑞士盧加諾國際腫瘤大會(huì)上有Ⅰ期臨床研究表明,該藥與異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷(ICE)方案聯(lián)合治療11例難治性HL患者,CR率為72.7%,其中7例患者成功接受了自體造血干細(xì)胞移植。

    還有臨床研究提示,硼替佐米與利妥昔單抗和沙利度胺有協(xié)同作用。2007年ASH年會(huì)報(bào)告,硼替佐米與利妥昔單抗聯(lián)合治療81例濾泡性淋巴瘤(FL)和邊緣區(qū)淋巴瘤患者,硼替佐米每周2次組總有效率為57%(CR+CRu 19%),每周1次組總有效率為53%(CR+CRu 15%),后者毒性更低。硼替佐米與地塞米松、利妥昔單抗可聯(lián)合用于治療復(fù)發(fā)難治性MCL。2007年ASCO年會(huì)報(bào)告,硼替佐米+利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+多柔比星+地塞米松(VcR-CVAD)方案治療MCL有效率達(dá)92%,現(xiàn)正進(jìn)行國際多中心Ⅲ期臨床研究。近年亦有研究者試用硼替佐米與利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松(R-CHOP)方案聯(lián)合治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的文獻(xiàn)報(bào)告。

    組蛋白脫乙酰基酶抑制劑

    伏立諾他(vorinostat)等組蛋白脫乙酰基酶抑制劑能通過誘導(dǎo)細(xì)胞分化、阻斷細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)控而發(fā)揮作用。該藥治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤總有效率為30%,中位無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)為202天,該藥已獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療該病。

    沙利度胺及其衍生物

    Ⅱ期臨床研究表明,沙立度胺+利妥昔單抗治療16例復(fù)發(fā)或難治性MCL患者,有效率為81%,其中5例(31%)達(dá)CR,PFS為20.4個(gè)月,3年生存率為75%。我們?cè)囉蒙忱劝穯嗡幹委?例復(fù)發(fā)、難治性FL,結(jié)果均獲長(zhǎng)期臨床緩解,而且不良反應(yīng)輕,很值得進(jìn)一步在臨床中加以研究。

    來那度胺是沙利度胺衍生物,具有療效好、不良反應(yīng)較少的特點(diǎn)。2007年ASCO年會(huì)報(bào)告,來那度胺單藥治療43例復(fù)發(fā)難治性低度惡性NHL患者,有效率為26%,腫瘤控制率為59%。2008年ASCO年會(huì)報(bào)告,該藥治療46例難治性侵襲性NHL患者,總有效率為26%,10例患者穩(wěn)定。此外,有學(xué)者報(bào)告該藥治療26例R-CHOP一線治療后復(fù)發(fā)及造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)DLBCL患者有效率為31%(CR12%),治療15例復(fù)發(fā)難治性MCL患者有效率達(dá)53%。

    mTOR抑制劑

    2007年歐洲血液病學(xué)會(huì)(EHA)年會(huì)報(bào)告,一種雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑(temsirolimus) 單藥治療27例復(fù)發(fā)耐藥MCL患者,有效率為41%,疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為5.5個(gè)月,緩解有效維持時(shí)間為6.2個(gè)月,值得關(guān)注。2008年ASCO年會(huì)報(bào)告,該藥治療56例多次復(fù)發(fā)的非MCL的NHL患者,有效率為46%,其中以FL療效較好。

    分子靶向治療

    抗CD20單抗:利妥昔單抗
    初步研究結(jié)果顯示,利妥昔單抗(R)能提高ICE等挽救方案的療效。2006年ASH年會(huì)報(bào)告的隨機(jī)對(duì)照研究表明,無論有效率還是PFS、無病生存率(DFS)、總生存率(OS),R-DHAP方案均優(yōu)于DHAP方案,前組緩解患者自體造血干細(xì)胞移植(AHSCT)后2年OS高于后組( 62%對(duì)48%,P=0.03)。此外,歐洲正在開展多中心臨床研究(CORAL),以比較R-ICE和R-DHAP方案的療效和不良反應(yīng)。近來有基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)對(duì)新型抗CD20單抗進(jìn)行了研究,如完全人源化的第二代抗CD20單抗(ofatumumab)單藥治療復(fù)發(fā)、耐藥的FL,有效率達(dá)63%,其中57%的患者曾接受利妥昔單抗治療。此外,第三代抗CD20單抗(GA101)也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

    抗CD22單抗:依帕珠單抗
    CD22是B細(xì)胞淋巴瘤另一治療靶點(diǎn),FL、MCL和邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤均有CD22高表達(dá)。Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明,依帕珠單抗對(duì)復(fù)發(fā)性FL的有效率分別為43%和27%,有效患者的中位TTP為23.7個(gè)月以上。2008年ASCO年會(huì)公布,依帕珠單抗與R-CHOP聯(lián)合(ER-CHOP)初治DLBCL,有效率為94%,CR/CRu率達(dá)56%,該研究目前正在進(jìn)行中。另外,耦聯(lián)毒素的抗CD22單抗(BL22)治療對(duì)嘌呤類似物耐藥的毛細(xì)胞白血病,隨訪16.7個(gè)月顯示有效率為69%。

    抗CD52單抗:阿侖單抗
    Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示,對(duì)已接受氟達(dá)拉濱和烷化劑治療的慢性B淋巴細(xì)胞白血病(B-CLL),阿侖單抗治療有效率為33%~89%,CR率為4%~50%,中位有效時(shí)間約8個(gè)月。在慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)治療中,抗CD52單抗優(yōu)于抗CD20單抗,其臨床地位得到進(jìn)一步鞏固。2008年NCCN指南推薦抗CD52單抗單藥治療復(fù)發(fā)性外周T細(xì)胞淋巴瘤。

放射免疫治療

    美國密歇根大學(xué)研究表明,75 cGy的碘(131I)-抗CD20抗體托西莫單抗治療低度惡性或轉(zhuǎn)化型淋巴瘤患者總有效率為57%,CR率為32%,中位CR時(shí)間為20個(gè)月。2005年ASCO年會(huì)公布的一項(xiàng)薈萃分析表明,托西莫單抗一線、二線、三線、四線單藥治療的有效率分別為95%、73%、58%和46%,CR率分別為78%、46%、32%和23%,分別有82%、59%、42%和27%患者PFS超過1年。釔(90Y)-抗CD20抗體(ibritumomab tiuxetan)對(duì)FL的療效較好,近年最主要的研究進(jìn)展是在AHSCT中代替全身放療,初步結(jié)果顯示能增強(qiáng)預(yù)處理方案強(qiáng)度,改善治療效果,而不增加移植相關(guān)毒性。2008年ASCO年會(huì)報(bào)告,采用90Y-抗CD22抗體,治療FL(31例)、MCL(14例)、DLBCL(10例)和MCL(3例)患者的有效率分別為 71%、50%、30% 和100%。

其他單克隆抗體

    目前人源化抗CD30單抗、人源化抗HLA-DR單抗(apolizumab)、抗CD19單抗(HD37-dgRTA)、抗CD23單抗(IDEC-152)、抗CD80單抗(galiximab)、抗CD3單抗(visiluzumab)和抗CD2單抗(siplizumab,MEDI-507)等已進(jìn)入惡性淋巴瘤治療臨床研究,其中部分已有初步結(jié)果公布。

造血干細(xì)胞移植

    自體造血干細(xì)胞移植
    復(fù)發(fā)侵襲性淋巴瘤如果僅采用緩解性化療,絕大部分患者最終會(huì)再次復(fù)發(fā),預(yù)后較差。經(jīng)過20多年深入研究,AHSCT已成為敏感復(fù)發(fā)NHL的首選標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

    2008年NCCN指南建議,對(duì)于國際預(yù)后指數(shù)(IPI)高危NHL患者,在常規(guī)化療結(jié)束后加AHSCT作為鞏固治療,可進(jìn)一步提高遠(yuǎn)期療效。此外,有研究者對(duì)225例AHSCT后復(fù)發(fā)患者中的18例進(jìn)行了第二次自體移植,結(jié)果2年和5年OS分別為58%和27%,PFS均為36%,但有4例(22%)死于治療相關(guān)毒性,說明第二次自體移植可使小部分復(fù)發(fā)患者再次緩解,但治療相關(guān)毒性較大。

AHSCT聯(lián)合靶向治療

    盡管AHSCT明顯提高了復(fù)發(fā)患者的遠(yuǎn)期生存率,但復(fù)發(fā)率仍偏高,故近年有研究者嘗試自體移植與單克隆抗體聯(lián)合應(yīng)用,取得了可喜的進(jìn)展。

    抗CD20 單抗可減少AHSCT 后復(fù)發(fā)率,進(jìn)一步提高AHSCT遠(yuǎn)期療效。2006年ASH 年會(huì)公布,與單用AHSCT相比,AHSCT聯(lián)合抗CD20單抗治療組生存率顯著較高(P=0.0017)。美國M. D.安德森癌癥中心學(xué)者報(bào)告,對(duì)敏感復(fù)發(fā)的B 細(xì)胞淋巴瘤患者,在動(dòng)員前后和移植后分別給予多次利妥昔單抗治療,OS 和DFS 均優(yōu)于歷史資料(P分別為 0.004和0.002)。

AHSCT聯(lián)合放射免疫治療

    美國西雅圖的高帕爾(Gopal)等報(bào)告,采用大劑量托西莫單抗與AHSCT聯(lián)合治療24例復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞NHL患者,移植后3年OS和PFS分別為59%和51%,對(duì)于老年難治患者,該方法療效相當(dāng)不錯(cuò),不良反應(yīng)可以耐受。另外,該方法治療復(fù)發(fā)性DLBCL,3年 PFS 和OS 分別為70%和81%。

異基因造血干細(xì)胞移植

    由于支持療法的改善和移植相關(guān)死亡率的下降,異基因造血干細(xì)胞移植近年越來越多地用于治療復(fù)發(fā)耐藥性淋巴瘤。盡管目前對(duì)初治高危和敏感復(fù)發(fā)的NHL仍首選自體移植,但多次復(fù)發(fā)、自體移植后復(fù)發(fā)和常規(guī)化療耐藥患者的治療,則屬于異基因移植研究熱點(diǎn)。近年來,小移植或非清髓性移植(Mini-transplantation)治療NHL倍受關(guān)注,因該方法保留了移植物抗白血病(GVL)作用,而減少了預(yù)處理方案的不良反應(yīng),同時(shí)移植相關(guān)死亡率較低。不過,歐洲骨髓移植登記中心(EBMTR)報(bào)告,異基因移植OS與自體移植無明顯差異,且移植相關(guān)死亡率較高,建議目前僅用于治療復(fù)發(fā)NHL、年齡小于50歲、有組織相容性白細(xì)胞抗原(HLA)相合同胞供體的患者,對(duì)此有必要進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照大樣本研究。

● 結(jié)語

    復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的治療近年有了新的進(jìn)展。2008年NCCN指南明確指出,對(duì)于此類患者應(yīng)采用更加個(gè)體化的處理原則。對(duì)于可能根治的患者,應(yīng)采用有效的挽救化療以盡快達(dá)到緩解,然后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植特別是自體移植,爭(zhēng)取長(zhǎng)期緩解。如果只是姑息治療,應(yīng)選擇溫和有效的方法。因此,對(duì)于不同的復(fù)發(fā)難治性NHL患者,應(yīng)根據(jù)治療目標(biāo)避免過度治療或治療不足。