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森得寧(托卡朋片)作用

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藥品名稱：森得寧
藥品通用名：托卡朋片
森得寧規格：100mg*12片
森得寧單位：盒
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托卡朋片(森得寧)功效與作用：

【森得寧藥理作用】
藥理作用:托卡朋是一種選擇性和可逆性的兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）抑制劑。COMT的功能是清除有生物活性的兒茶酚及其它一些羥基代謝物，在脫羧酶抑制劑存在時，COMT為大腦和外周左旋多巴轉化為3-甲基-4-羥基-L-苯丙氨酸（3-OMD）的主要代謝酶。托卡朋的確切作用機制尚不清楚，但很可能與其抑制COMT并改變左旋多巴的血漿藥代動力學特點有關。當托卡朋與左旋多巴和芳香族氨基酸脫羧酶抑制劑（如卡比多巴）聯合使用時，血漿左旋多巴水平較單用左旋多巴和芳香族氨基酸脫羧酶抑制劑時的維持時間更長，可能因此導致大腦中更持久的多巴胺能激活，從而對帕金森氏病人的體征和癥狀產生更強的緩解作用，并增加左旋多巴的不良作用，有時需因此降低左旋多巴的用量。托卡朋進入中樞神經系統的量很小，但在動物上已表現出對中樞COMT活性的抑制作用。毒理研究:遺傳毒性：在代謝激活條件下，托卡朋的體外小鼠淋巴/胸苷激酶試驗具有致染色體畸變作用。在Ames試驗、體外V79/HPRT基因突變試驗或程序外DNA合成試驗上，托卡朋未顯示致突變作用。在體外培養的人淋巴細胞或體內小鼠微核試驗上未見致染色體畸變作用。生殖毒性：托卡朋大鼠給藥劑量達300mg/kg/d(以mg/m2計，為人用劑量的5.7倍)時，對生育力及一般生殖行為未見影響。器官形成期懷孕大鼠和家兔托卡朋給藥劑量分別為300mg/kg/day和400mg/kg/day(以mg/m2計，分別為推薦日臨床用量的5.7和15倍)時未見致畸作用。但是，100mg/kg/day及以上劑量時，家兔的流產率增加。大鼠300mg/kg及家兔400mg/kg劑量下可見母體毒性（體重增加減少、死亡）。雌性大鼠妊娠末期及哺乳期給予托卡朋250/150mg/kg/day（妊娠末期由于母體的高死亡率，劑量由250降至150mg/kg/day），出現窩仔數減小、雌性仔鼠生長和學習能力受損。臨床上往往將托卡朋與左旋多巴/卡比多巴聯合使用，后者已知可引起家兔內臟及骨骼畸形。懷孕家兔器官形成期聯合給予托卡朋（100mg/kg/day）與左旋多巴/卡比多巴（80/20mg/kg/day）后，與左旋多巴/卡比多巴單獨應用比較，胎仔畸形發生率（主要是外部和足指骨骼缺陷）增加。此時托卡朋的暴露量（以AUC計）為人預期的0.5倍，左旋多巴的血漿暴露量高于治療條件下人的6倍。在大鼠胚胎-胎仔發育研究中，托卡朋（10、30和50mg/kg/day）與左旋多巴/卡比多巴（120/30mg/kg/day）聯合使用及左旋多巴/卡比多巴單獨應用，結果胎仔體重降低，此時托卡朋的暴露量為人預期的0.5倍或更高，左旋多巴的暴露量為人預期的21倍或更高。單獨給予托卡朋劑量高達50mg/kg/day(為人預期血漿暴露量的1.4倍)時未出現胎仔體重降低。動物研究顯示，托卡朋可經雌性大鼠乳汁分泌。尚不知托卡朋是否經人乳分泌。由于許多藥物有在人乳中分泌，哺乳婦女應慎用。致癌性：采用摻食法進行了托卡朋大、小鼠的致癌性研究。小鼠給藥劑量為100、300、800mg/kg/day(相當于推薦日臨床用量600mg時暴露量的0.8、1.6和4倍)，給藥周期為80（雌性）或95（雄性）周。大鼠給藥劑量為50、250和450mg/kg/day(雄性大鼠托卡朋暴露量為人暴露量的1、6.3和13倍，雌性大鼠的為1.7、11.8和26.4倍)，給藥周期為104周。在暴露量相當于人的26.4倍時，雌性大鼠子宮腺癌的發生率增加。有證據顯示大鼠出現了腎小管損傷和腎小管腫瘤形成。中、高劑量組雌性大鼠腎小管細胞腺瘤的發生率低,中、高劑量組雄性和高劑量組雌性大鼠出現了腎小管細胞癌,其中高劑量組雄性大鼠出現具有統計學意義的增加。暴露量為人暴露量的1(雄性)或1.7(雌性)倍時,未見有腎腫瘤。

【森得寧藥物相互作用】
蛋白結合率:雖然托卡朋的蛋白結合率很高,但體外研究已證明,治療濃度的托卡朋(50μg/ml)并不從其它蛋白結合力較高的藥物的結合位點上置換。已做過實驗的藥物包括:華法林(芐丙酮香豆素0.5-7.2μg/ml),苯妥英(4.0-38.7μg/ml),甲苯磺丁脲(甲糖寧24.5-96.1μg/ml)和地高辛(9.0-27.0μg/ml)。由COMT代謝的藥物,托卡朋可以影響由COMT代謝的藥物的藥代動力學。然而COMT底物卡比多巴的藥代動力學卻未見受影響。托卡朋對此類型的其它藥物的作用仍未評估,例如α-甲基多巴酚丁胺、阿撲嗎啡和異丙腎上腺素。應考慮在與托卡朋合用時，減低這些藥物的劑量。托卡朋對其它藥物代謝的影響,體外試驗已經評價了托卡朋與細胞色素P450(CYP)的異構酶相互作用的可能性。體外試驗未見托卡朋與CYP2A6(華法林coumadin)CYT1A2(咖啡因),CYP3A4(咪達唑侖midazolam特非那定terhenadine環孢素cyclosprine),CYP2C19(S-mephengtoin)和CYP2D6(去甲丙米嗪desipramine)的底物之間的相互作用。托卡朋與脫甲丙咪嗪一種由細胞色素P4502D6代謝的藥物,并無相互作用,這也證實了在體實驗的結果,即托卡朋不改變脫甲丙咪嗪的藥代動力學。由于托卡朋與細胞色素P4502C9在體外的親和力,它可能會干攏那些清除需依賴于代謝途徑的藥物,例如,甲糖寧和華法林,然而,體內相互作用研究證實托卡朋不改變甲糖寧的藥代動力學。因而托卡朋與細胞色素P4502C9之間似乎不可能有相互作用,同樣托卡朋不影響去甲丙咪嗪的藥代動力學,一種由細胞色素P4502D6代謝的藥物,提示托卡朋與依靠P4502D6代謝的藥物之間不可能有相互作用。鑒于華法林與托卡朋合用的臨床資料有限,當兩藥合用時應監測凝血參數。可增加兒茶酚的藥物,無論在休息或運動期間,托卡朋不影響麻黃堿(一種直接的擬交感神經藥)的作用,不改變其血液動力學參數或血漿兒茶酚水平,鑒于托卡朋不改變麻黃堿的耐受性,兩藥可合用。當托卡朋與左旋多巴、卡比多巴和去甲丙咪嗪合用時,其血壓、脈率和去甲丙咪嗪的血漿濃度無明顯改變。不良反應的發生頻率稍有增加。根據這三種藥物各自的不良反應,可以預見它們總的不良反應。因此,去甲丙咪嗪用于正接受托卡朋和左旋多巴/卡比多巴的帕金森氏病者時應謹慎。在臨床試驗中,正在接受托卡朋/左旋多巴制劑的患者,無論其是否合用司來吉蘭(selegiline,一種選擇性的MAO-抑制劑),也報告了相似的不良反應的概況。