百濟(jì)新特藥房提供澤貝妥單抗注射液(安瑞昔)說(shuō)明書(shū)，讓您了解澤貝妥單抗注射液(安瑞昔)副作用、澤貝妥單抗注射液(安瑞昔)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專(zhuān)科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過(guò)商店,專(zhuān)家指導(dǎo)用藥，澤貝妥單抗注射液(安瑞昔)說(shuō)明書(shū)如下:

【安瑞昔警示語(yǔ)】
輸液反應(yīng)
注射安瑞昔可能導(dǎo)致嚴(yán)重的輸液反應(yīng)，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)者應(yīng)停止安瑞昔輸液并對(duì)3～4級(jí)的輸液反應(yīng)提供藥物治療（請(qǐng)參閱注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)）。
乙型肝炎病毒(HBV)再激活
接受安瑞昔治療的患者可能發(fā)生HBV再激活，在某些情況下導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎、肝衰竭和死亡。治療開(kāi)始前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行HBV的篩選，治療期間和治療后進(jìn)行監(jiān)測(cè)。當(dāng)出現(xiàn)HBV再激活時(shí)應(yīng)停止安瑞昔及伴隨藥物的治療(請(qǐng)參閱注意事項(xiàng))。
安瑞昔缺乏超過(guò)6個(gè)月治療周期的用藥經(jīng)驗(yàn)/安全性數(shù)據(jù)（請(qǐng)參閱臨床試驗(yàn)）。
【安瑞昔藥品名稱(chēng)】
通用名稱(chēng):澤貝妥單抗注射液
商品名稱(chēng):安瑞昔
英文名稱(chēng):luberitamabInjection
漢語(yǔ)拼音:lebeituoDankangZhusheye
【安瑞昔成份】
安瑞昔主要活性成份為澤貝妥單抗。
輔料:枸櫞酸鈉、氯化鈉、聚山梨酯80和枸櫞酸。
【安瑞昔性狀】
無(wú)色至淡黃色,澄清至乳光液體。
【安瑞昔適應(yīng)癥】
安瑞昔適用于CD20陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指性(DLBCL，NOS)成人患者，應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)聯(lián)合治療。
【安瑞昔規(guī)格】
100mg(10ml）/瓶
【安瑞昔用法用量】
用法和使用說(shuō)明
在無(wú)菌條件下抽取所需劑量的澤貝妥單抗，置于無(wú)菌無(wú)致熱原的含0.9％生理鹽水的輸液袋中，稀釋到澤貝妥單抗的濃度為1mg/ml。輕柔的顛倒注射袋使溶液混合并避免產(chǎn)生泡沫。配制好的安瑞昔注射液在室溫下可穩(wěn)定保存12小時(shí)。如配制好的溶液不能立即應(yīng)用，在未受室溫影響的條件下，在冰箱中(2~8℃)可保存24小時(shí)。由于安瑞昔不含有抗微生物的防腐劑或抑菌劑，因此配制溶液保持無(wú)菌非常重要。靜脈使用前應(yīng)觀察注射液有無(wú)微粒或變色。
澤貝妥單抗稀釋后通過(guò)獨(dú)立的不與其他藥物混用的輸液管靜脈滴注，適用于不臥床患者的治療。
患者監(jiān)護(hù)
澤貝妥單抗的治療應(yīng)在具有完備復(fù)蘇設(shè)備的病區(qū)內(nèi)進(jìn)行，并在有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤醫(yī)生或血液科醫(yī)師的直接監(jiān)督下進(jìn)行。對(duì)出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或低血壓的患者至少監(jiān)護(hù)24小時(shí)。
每名患者均應(yīng)被嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，監(jiān)測(cè)是否發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征。對(duì)出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)的患者，特別是有嚴(yán)重呼吸困難，支氣管痙攣和低氧血癥的患者應(yīng)立即停止滴注。還應(yīng)該評(píng)估患者是否出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征，例如可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢查。預(yù)先存在肺功能不全或腫瘤肺浸潤(rùn)的患者必須進(jìn)行胸部X線檢查。所有的癥狀消失和實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常后才能繼續(xù)滴注，此時(shí)滴注速度不能超過(guò)原滴注速度的一半，如再次發(fā)生相同的嚴(yán)重不良反應(yīng),應(yīng)考慮停藥。
預(yù)防用藥
每次滴注澤貝妥單抗前應(yīng)預(yù)先使用解熱鎮(zhèn)痛藥〈例如撲熱息痛）和抗組胺藥（例如苯海拉明)。
還應(yīng)該預(yù)先使用糖皮質(zhì)激素，尤其所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素。
推薦劑量
澤貝妥單抗不能單獨(dú)應(yīng)用，應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療聯(lián)合使用。推薦劑量為375mg/m‘2BSA(體表面積)，每個(gè)化療周期的第一天使用。標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療的組分應(yīng)在澤貝妥單抗應(yīng)用后使用。在DLBCL中，安瑞昔僅有至多治療6個(gè)治療周期的安全有效性數(shù)據(jù)。請(qǐng)同時(shí)參考CHOP方案中各化療藥物的使用說(shuō)明書(shū)。
初次滴注
推薦起始滴注速度為50mg/h;最初60分鐘過(guò)后，如無(wú)輸液反應(yīng)，可每30分鐘增加50mg/h，直至最大速度400mg/h.
以后的滴注
澤貝妥單抗滴注的開(kāi)始速度可為100mg/h，每30分鐘增加100mg/h，直至最大速度40Omg/h.治療期間的劑量調(diào)整
不推薦澤貝妥單抗減量使用。澤貝妥單抗與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療合用時(shí),標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療藥劑量可以減少。
特殊人群
肝功能不全
尚無(wú)安瑞昔用于肝功能不全患者的臨床研究資料。
腎功能不全
尚無(wú)安瑞昔用于腎功能不全患者的臨床研究資料。
老年人
老年患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整(參見(jiàn)老年用藥)。
兒童
尚無(wú)安瑞昔用于18歲以下患者的臨床研究資料。
【安瑞昔不良反應(yīng)】
本說(shuō)明書(shū)描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的判斷為可能跟澤貝妥單抗注射液有關(guān)的不良反應(yīng)及其發(fā)生率。由于各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的實(shí)施條件不盡相同，因此在一項(xiàng)藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，并且可能并不反映實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。
安全性特征總結(jié)
安瑞昔的安全性數(shù)據(jù)基于一項(xiàng)I期、一項(xiàng)川期、一項(xiàng)Ⅱ期和一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。目前已完成的研究共納入693例受試者，689例受試者接受了試驗(yàn)用藥，488例受試者接受澤貝妥單抗治療。69例接受單藥治療，419例接受聯(lián)合CHOP方案化療，其中372例按照推薦給藥劑量、47例高于推薦劑量聯(lián)合cHOP方案化療。
433(88.73％）名患者發(fā)生過(guò)至少一次任何級(jí)別的不良反應(yīng)，常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10％）包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(44.67％)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(41.39％)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(37.09％).貧血(30.53％)、發(fā)熱(19.06％)、血小板計(jì)數(shù)降低（15.98％)、寒戰(zhàn)(15.37％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（13.32％).天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(11.68％)、脫發(fā)（11.27％)、肺部炎癥（10.04％);261(53.48％)名患者發(fā)生過(guò)至少一次≥3級(jí)的不良反應(yīng)，常見(jiàn)的≥3級(jí)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5％）包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(30.33％)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(29.92％)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（25.20％)、貧血(5.33％).
31(6.35％）名患者發(fā)生過(guò)至少一次嚴(yán)重不良反應(yīng)，常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（發(fā)生率≥1％)包括感染性肺炎（2.05％)、肺部炎癥(1.43％)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(1.23％)。
21(4.30％)名患者發(fā)生過(guò)因不良反應(yīng)導(dǎo)致的永久停藥，常見(jiàn)的導(dǎo)致永久停藥的不良反應(yīng)包括肺部炎癥(1.02％）和感染性肺炎(1.02％)。
106(21.72％）名患者發(fā)生過(guò)因不良反應(yīng)導(dǎo)致的暫停給藥，常見(jiàn)的導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)包括寒戰(zhàn)（10.66％)、發(fā)熱(8.81％)、血壓升高（2.87％)、皮疹（2.05％)、肺部炎癥(1.84％)、寒熱不耐受（(1.84％)、感染性肺炎(1.43％)。
4(0.82％)名患者因不良反應(yīng)死亡，導(dǎo)致死亡的不良反應(yīng)包括感染性肺炎(0.41％)、肺部炎癥(0.20％)、感染性休克(0.20％)。
臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)
澤貝妥單抗治療DLBCL的安全性信息主要來(lái)源于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、陽(yáng)性對(duì)照研究，該研究共入組487例初治的CD20陽(yáng)性的DLBCL患者，按2∶1比例隨機(jī)分配至澤貝妥單抗聯(lián)合CHOP(Hi-CHOP）或利妥昔單抗聯(lián)合CHOP(R-CHOP）治療組，其中483例接受了試驗(yàn)用藥物治療，4例隨機(jī)后未給藥。Hi-CHOP(n=327）和R-CHOP(n=156）組均共治療6個(gè)周期。
Hi-CHOP組澤貝妥單抗平均暴露量為3714.200±841.494mg(范圍43.3~8093.0mg);R-CHOP組利妥昔單抗平均暴露量為3687.939±682.355mg(范圍600.0~5501.0mg);Hi-CHOP組與R-CHOP組的CHOP化療藥物暴露量相當(dāng)。
Hi-CHOP組287(87.77％)例受試者和R-CHOP組128(82.05％）例受試者發(fā)生過(guò)至少一次任何級(jí)別的不良反應(yīng)，常見(jiàn)（發(fā)生率≥5％)的不良反應(yīng)和≥3級(jí)不良反應(yīng)見(jiàn)說(shuō)明書(shū).
特定不良反應(yīng)
輸液反應(yīng)
澤貝妥單抗在臨床試驗(yàn)中有31.19％的患者發(fā)生了輸液反應(yīng)，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、血壓升高、寒熱不耐受、皮疹、體溫升高、心率升高。通常只出現(xiàn)在首次靜脈輸注開(kāi)始后30分鐘～2小時(shí)內(nèi)，在中斷輸注以后，這些癥狀一般都是可以逆轉(zhuǎn)的。大多數(shù)嚴(yán)重程度為1～2級(jí)，僅有1.22％(4例）發(fā)生3級(jí)輸液反應(yīng)，未出現(xiàn)致命性輸液反應(yīng)，也未發(fā)生腫瘤溶解綜合征。(見(jiàn)注意事項(xiàng))
感染
澤貝妥單抗可導(dǎo)致患者B細(xì)胞耗竭，但伴有免疫球蛋白降低少見(jiàn)（發(fā)生率<5％)。
在接受澤貝妥單抗聯(lián)合CHOP化療方案治療的患者中，感染類(lèi)不良反應(yīng)發(fā)生率為24.77％，其中嚴(yán)重(>≥3級(jí))感染的發(fā)生率為9.79％。常見(jiàn)感染包括:感染性肺炎、上呼吸道感染、尿路感染、帶狀皰疹、鼻咽喉感染、皮膚軟組織感染和胃腸感染。
在澤貝妥單抗的臨床試驗(yàn)中，未觀察到進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病（PML).
乙型肝炎病毒(HBV）再激活
接受澤貝妥單抗聯(lián)合CHOP化療方案治療的患者中，共有7例(2.14％)受試者發(fā)生HBV再激活，6例嚴(yán)重程度為1～2級(jí)，1例為3級(jí)HBV再激活事件。沒(méi)有患者因乙型肝炎病毒再激活而停用藥物、退出試驗(yàn)或?qū)е滤劳觥?見(jiàn)注意事項(xiàng))
血液系統(tǒng)不良反應(yīng)
在接受澤貝妥單抗聯(lián)合CHOP化療方案治療的各系統(tǒng)不良反應(yīng)中,血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率最高。其中，3~4級(jí)的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低的不良反應(yīng)發(fā)生率為33.64％;3~4級(jí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低的發(fā)生率為33.33％;3~4級(jí)貧血發(fā)生率為6.42％;3~4級(jí)血小板計(jì)數(shù)降低發(fā)生率為3.67％;未發(fā)生3~4級(jí)骨髓功能衰竭。1例因貧血導(dǎo)致永久停藥。未發(fā)生導(dǎo)致死亡的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。
免疫球蛋白減少
澤貝妥單抗聯(lián)合CHOP治療的免疫球蛋白減少的發(fā)生率低于5％，包括血免疫球蛋白G降低(1.22％)、血免疫球蛋白M降低(0.92％)、免疫球蛋白減少(0.92％)、球蛋白降低(0.31％)、低丙種球蛋白血癥(0.31％)，嚴(yán)重程度均為1級(jí)。Hi-CHOP組與R-CHOP相比，IgG、IgM和lgA均未明顯降低。
腸梗阻和腸穿孔
澤貝妥單抗聯(lián)合CHOP化療方案治療的患者中，共5例患者發(fā)生腸梗阻（3例）和腸穿孔(2例),發(fā)生率為1.53％，其中1例腸梗阻嚴(yán)重程度為2級(jí)，其余4例嚴(yán)重程度均3~4級(jí)。未發(fā)生導(dǎo)致死亡的腸梗阻和腸穿孔不良反應(yīng)。
心臟不良反應(yīng)
澤貝妥單抗聯(lián)合CHOP治療的心臟不良反應(yīng)發(fā)生率為15.60％。常見(jiàn)(發(fā)生率≥1％)心臟不良反應(yīng)包括:竇性心動(dòng)過(guò)速〈3.98％)、室上性期外收縮（2.75％)、室性期外收縮（2.14％)、竇性心動(dòng)過(guò)緩(2.14％)、心臟疾病（1.83％)、心律失常(1.53％)。嚴(yán)重(≥3級(jí))心臟不良反應(yīng)發(fā)生率為0.92％，包括心力衰竭2例和急性心肌梗死1例。1例室上性心動(dòng)過(guò)速、1例左心室衰竭、1例心力衰竭患者永久停藥,未發(fā)生導(dǎo)致死亡的心臟不良反應(yīng)。
神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)
澤貝妥單抗聯(lián)合CHOP治療的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率為11.62％。主要為感覺(jué)減退（4.89％)、異常感覺(jué)（2.14％)，還包括神經(jīng)毒性（1.22％)、頭暈(0.92％)、頭痛(0.92％)、感覺(jué)缺失、神經(jīng)炎、偏頭痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、感覺(jué)障礙、睡眠質(zhì)量差、記憶受損、震顫各（0.31％)。1例因頭暈導(dǎo)致停用藥物，未發(fā)生導(dǎo)致死亡的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。
免疫原性
已開(kāi)展的臨床研究中共計(jì)488例患者接受安瑞昔治療，其中433例獲取了有效的免疫原性數(shù)據(jù)，抗藥抗體(ADA)陽(yáng)性發(fā)生率為1.8％(8/433)，ADA滴度范圍為1:10-1:80，未發(fā)現(xiàn)中和抗體陽(yáng)性患者。
【安瑞昔禁忌】
已知對(duì)本藥的任何輔料和鼠蛋白過(guò)敏的患者禁用澤貝妥單抗。
【安瑞昔注意事項(xiàng)】
為了提高生物醫(yī)藥產(chǎn)品的可追溯性，應(yīng)在患者病歷中清楚記錄（或列出）所用藥品的商品名和批號(hào)。澤貝妥單抗可以引起輸液反應(yīng)，可能與細(xì)胞因子和/或其它化學(xué)介質(zhì)的釋放有關(guān)。在臨床上，可能無(wú)法區(qū)別嚴(yán)重的輸液反應(yīng)與過(guò)敏反應(yīng)或細(xì)胞因子釋放綜合征。
輸液相關(guān)反應(yīng)
在臨床研究中，安瑞昔曾出現(xiàn)≥3級(jí)的嚴(yán)重輸液反應(yīng)。輸液反應(yīng)通常出現(xiàn)在澤貝妥單杭輸注開(kāi)始后的30分鐘-2個(gè)小時(shí)之內(nèi)，包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、血壓升高、寒熱不耐受、皮疹、體溫升高、心率升高等。在中止輸注以后，這些癥狀一般都是可以逆轉(zhuǎn)的。建議采用苯海拉明和對(duì)乙酰氨基酚對(duì)輸注癥狀進(jìn)行治療。此外，還可以采用支氣管擴(kuò)張劑或者靜注生理鹽水進(jìn)行治療。在大部分病例中，當(dāng)癥狀完全緩解以后，可以減慢50％的速度重新開(kāi)始輸注治療（例如從100mg/h降低到50mg/h)。大部分發(fā)生非致命性輸液反應(yīng)的患者都能完成整個(gè)療程的澤貝妥單抗治療。癥狀和體征完全緩解后，患者繼續(xù)接受治療很少再次出現(xiàn)嚴(yán)重輸液反應(yīng)。
外周血惡性淋巴細(xì)胞數(shù)目高(>25×10^9/L)或腫瘤負(fù)荷較高的患者，發(fā)生嚴(yán)重輸液反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，應(yīng)特別謹(jǐn)慎處置、首次進(jìn)行輸注時(shí)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切觀察。該類(lèi)患者首次輸注時(shí)應(yīng)考慮是否需減慢輸注速度，或者在第一個(gè)治療周期中將一次給藥劑量分為兩份，在兩天內(nèi)完成給藥。如果淋巴細(xì)胞數(shù)目仍然大于25×10^9/L，則在后續(xù)的治療周期中仍應(yīng)按此方式給藥。
超敏反應(yīng)/速發(fā)過(guò)敏性反應(yīng)
在臨床研究中，安瑞昔曾出現(xiàn)速發(fā)過(guò)敏性反應(yīng)和其他超敏反應(yīng)。應(yīng)準(zhǔn)備用于治療超敏反應(yīng)的藥物（如腎上腺索、抗組胺藥和皮質(zhì)類(lèi)固醇)以便發(fā)生澤貝妥單抗相關(guān)的超敏反應(yīng)時(shí)，可立即使用腎上腺素、抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素。
肺部事件
肺部事件包括組織缺氧、肺部浸潤(rùn)和急性呼吸衰竭等，部分事件可能繼發(fā)于嚴(yán)重的支氣管痙攣和呼吸困難。癥狀可能隨著時(shí)間的推移而加重，可能臨床情況初期有所改善后發(fā)生惡化。因此，對(duì)于發(fā)生肺部事件或者其他嚴(yán)重輸液反應(yīng)的患者應(yīng)該密切監(jiān)視，直到其癥狀完全緩解為止。具有肺功能不全或者肺部腫瘤浸潤(rùn)病史的患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)較大，醫(yī)生在治療時(shí)應(yīng)更加謹(jǐn)慎。對(duì)于在輸液期間發(fā)生嚴(yán)重肺部事件的患者應(yīng)該立即停止輸注，并且進(jìn)行積極的對(duì)癥治療。
血液系統(tǒng)不良反應(yīng)
雖然安瑞昔單藥治療時(shí)不具有骨髓抑制性，但是因在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.5×10^9/L和/或血小板計(jì)數(shù)<75×10^9/L的患者的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，考慮用于這類(lèi)人群治療時(shí)應(yīng)該慎重。同類(lèi)產(chǎn)品已被用于自體骨髓移植和其他可能骨髓功能下降的危險(xiǎn)人群,未產(chǎn)生骨髓毒性。
安瑞昔聯(lián)合CHOP化療時(shí)，應(yīng)該根據(jù)醫(yī)療實(shí)踐的常規(guī)，定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。如果觀察到明顯的中性粒細(xì)胞減少，后續(xù)周期可給予相應(yīng)的生長(zhǎng)因子[例如粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)]預(yù)防性使用。對(duì)于存在骨髓受累和脾腫大的患者，應(yīng)密切觀察血小板及出血情況。發(fā)生血小板減少后根據(jù)血小板計(jì)數(shù)以及是否發(fā)生出血決定是否輸注血小板;發(fā)生3級(jí)或4級(jí)血小板減少時(shí)應(yīng)考慮延遲給藥，不推薦安瑞昔減量，標(biāo)準(zhǔn)化療藥物劑量可者慮減量。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，后續(xù)治療周期可預(yù)防性應(yīng)用促血小板生長(zhǎng)因子。對(duì)于發(fā)生貧血的患者，考慮輸血治療或使用促紅細(xì)胞生成素(EPO)類(lèi)藥物進(jìn)行治療。發(fā)生重度及以上貧血時(shí)應(yīng)考慮延遲給藥，減輕至輕度時(shí)可重新開(kāi)始給予安瑞昔和標(biāo)準(zhǔn)化療。
腫瘤溶解綜合征
在臨床研究中，安瑞昔未發(fā)生腫瘤溶解綜合征。而腫瘤溶解綜合征是同靶點(diǎn)藥物已知的不良發(fā)應(yīng)。對(duì)于高危患者(例如:高腫瘤負(fù)荷或外周血惡性淋巴細(xì)胞數(shù)目高(>25X10^9/L)的患者，應(yīng)該考慮到腫瘤溶解綜合征的預(yù)防問(wèn)題。采用澤貝妥單抗后，應(yīng)該對(duì)這些患者進(jìn)行密切的和適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。對(duì)于發(fā)生快速腫瘤溶解體征和癥狀的患者，應(yīng)該給予適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)治療。在部分病例中，對(duì)體征和癥狀進(jìn)行治療并且完全緩解以后，在同時(shí)采用腫瘤溶解綜合征預(yù)防治療的情況下，可以繼續(xù)給予澤貝妥單抗治療。
應(yīng)該在復(fù)蘇設(shè)備齊全且即時(shí)可用的環(huán)境中，而且在經(jīng)驗(yàn)豐富的腫瘤學(xué)/血液學(xué)醫(yī)生的密切監(jiān)視下對(duì)患者進(jìn)行澤貝妥單抗輸注治療。
感染
安瑞昔治療期間可發(fā)生嚴(yán)重感染，包括致命性感染。在整個(gè)治療過(guò)程均可能發(fā)生感染,經(jīng)抗感染治療后,大部分可恢復(fù)。
澤貝妥單抗不得用于治療同時(shí)患有嚴(yán)重活動(dòng)性感染的患者。
對(duì)于具有復(fù)發(fā)或慢性感染史或易發(fā)生嚴(yán)重感染的潛在疾病的患者使用安瑞昔治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。發(fā)生嚴(yán)重感染時(shí)必須停止治療，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)目垢腥局委煛?br/>乙型肝炎病毒再激活
在安瑞昔所有臨床研究中，共出現(xiàn)8例乙型肝炎病毒再激活，其中1例嚴(yán)重程度≥3級(jí)，1例為嚴(yán)重.不良反應(yīng)(導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng));其中6例轉(zhuǎn)歸為恢復(fù)，2例病情持續(xù)。同類(lèi)藥物曾報(bào)告在某些情況下
導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎、肝衰竭和死亡。應(yīng)在開(kāi)始澤貝妥單抗治療前對(duì)所有患者根據(jù)當(dāng)?shù)刂改线M(jìn)行乙肝病毒(HBV)的篩查，至少應(yīng)包括乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝核心抗體(HBcAb)指標(biāo)，也可通過(guò)其他適當(dāng)?shù)臉?biāo)記物加以補(bǔ)充檢測(cè)。不應(yīng)對(duì)處于活動(dòng)性乙肝的患者使用澤貝妥單抗進(jìn)行治療。對(duì)于乙肝病毒血清學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性的患者，在開(kāi)始接受治療前應(yīng)咨詢(xún)肝病專(zhuān)科醫(yī)生的意見(jiàn)，同時(shí)應(yīng)對(duì)其開(kāi)展監(jiān)測(cè)并遵循當(dāng)?shù)蒯t(yī)療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行處理，以預(yù)防乙肝病毒再激活的發(fā)生。當(dāng)出現(xiàn)HBV再激活時(shí)應(yīng)停止安瑞昔及伴隨藥物的治療，并及時(shí)處理。
心血管不良反應(yīng)
在臨床研究中，安瑞昔曾出現(xiàn)心臟毒性事件，如心力衰竭、心絞痛、心律失常等。因此，對(duì)于具有心臟病史的患者應(yīng)該進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)。
安瑞昔治療曾發(fā)生心肌缺血和心律失常等不良反應(yīng)，如室性或室上性心動(dòng)過(guò)速、室性或室上性期外收縮、心肌缺血、心電圖ST-T異常等，尚未發(fā)生過(guò)危及生命或?qū)е滤劳龅男呐K不良反應(yīng)。因此，使用安瑞昔期間發(fā)生嚴(yán)重或危及生命的心律失常時(shí)應(yīng)停止輸注。對(duì)發(fā)生有臨床意義的心律失常、有心臟病史或心臟毒性化療藥物用藥史的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。
腸梗阻和腸穿孔
臨床試驗(yàn)中接受安瑞昔治療的受試者中，5例患者發(fā)生腸梗阻和腸穿孔不良事件，其中2例與單抗和1或CHOP可能有關(guān)，3例與治療無(wú)關(guān);2例發(fā)生在治療結(jié)束后，3例發(fā)生在治療期間(第1周期、第3周期、第4周期)，其中1例在第4周期停用藥物，另2例繼續(xù)治療未受影響。5例患者中，4例痊愈，1例病情好轉(zhuǎn)。同類(lèi)產(chǎn)品聯(lián)合化療治療的NHL患者可發(fā)生腹痛、腸梗阻和腸穿孔，腸穿孔平均發(fā)生時(shí)間為6天(范圍1~77天)，在一些病例導(dǎo)致死亡，腸穿孔風(fēng)險(xiǎn)的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素為腹部淋巴瘤和同時(shí)進(jìn)行化療、潑尼松等藥物治療.
患者使用安瑞昔治療期間如出現(xiàn)腹痛、腹膜刺激征或反復(fù)嘔吐等癥狀，特別是在治療早期出現(xiàn)，臨床上應(yīng)高度懷疑腸梗阻或腸穿孔，暫停或停止使用安瑞昔治療，并進(jìn)行腹部X線或CT檢查以明確診斷，盡快采取相應(yīng)的手術(shù)或保守治療等措施，以盡量減少治療延誤的可能。對(duì)于腹部淋巴瘤患者，特別是同時(shí)進(jìn)行化療和糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，治療期間應(yīng)密切觀察是否出現(xiàn)可能的腸梗阻和腸穿孔癥狀，盡早明確診斷，并給予合適的治療。
重度皮膚粘膜反應(yīng)
在臨床研究中，安瑞昔未發(fā)生重度皮膚粘膜反應(yīng)。而副腫瘤性天皰瘡、史蒂文斯-約翰遜綜合征、苔蘚樣皮炎、水泡大皰性皮炎和中毒性表皮壞死松解癥是同靶點(diǎn)藥物已知的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)。若出現(xiàn)疑似與澤貝妥單抗有關(guān)的此類(lèi)事件發(fā)生，治療應(yīng)永久停止。
進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病
在臨床研究中，安瑞昔未發(fā)生進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病。但進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病是同靶點(diǎn)藥物已知的不良反應(yīng)。醫(yī)生在治療患者時(shí)，對(duì)報(bào)告有神經(jīng)學(xué)癥狀的患者鑒別診斷時(shí)應(yīng)考慮到進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病，視臨床需要咨詢(xún)神經(jīng)科醫(yī)生。出現(xiàn)進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病的患者，應(yīng)考慮停用澤貝妥單抗，合并使用的化療或者免疫抑制治療也應(yīng)停用或者減量.
第二惡性腫瘤
安瑞昔治療尚無(wú)急性髓系白血病(AML)和骨髓增生綜合征(MDS)等第二惡性腫瘤發(fā)生。同類(lèi)產(chǎn)品，聯(lián)合化療治療NHL患者后可發(fā)生AML和MDS等第二惡性腫瘤，也有年齡≥60歲的DLBCL患者在利安昔單抗聯(lián)合CHOP化療后發(fā)生AML的報(bào)告。因此，安瑞昔聯(lián)合化療期間，應(yīng)注意第二惡性腫瘤的發(fā)生，特別是對(duì)于年齡≥60歲的患者，需密切觀察，出現(xiàn)可疑情況時(shí)應(yīng)及時(shí)診斷、盡早治療.
免疫接種
還沒(méi)有對(duì)采用澤貝妥單抗治療以后，免疫接種活病毒疫苗的安全性進(jìn)行過(guò)研究。不建議使用活病毒疫苗進(jìn)行接種。
使用安瑞昔治療的患者可以接受非活疫苗接種，但對(duì)非活疫苗的應(yīng)答率可能會(huì)下降。患者在治療前對(duì)多種抗原(肺炎鏈球菌、甲型流感、腮腺炎、風(fēng)疹和水痘)產(chǎn)生的平均抗體滴度，在使用同類(lèi)產(chǎn)品治療后至少能維持6個(gè)月.
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
未知澤貝妥單抗是否損害駕駛和操作機(jī)器的能力，盡管藥理學(xué)特性和迄今為止報(bào)告的不良反應(yīng)中沒(méi)有顯示上述的不良影響。為了避免輸液反應(yīng)預(yù)先給藥(抗組胺藥)，應(yīng)牢記這些輸液反應(yīng)的治療。輸液反應(yīng)后，狀態(tài)穩(wěn)定后患者方可駕駛或操作機(jī)器。
肝功能不全
安瑞昔在肝功能不全患者中的安全性和療效尚不明確。
腎功能不全
安瑞昔在腎功能不全患者中的安全性和療效尚不明確。
【安瑞昔孕婦及哺乳期婦女用藥】
避孕
育齡婦女有生育能力的女性在使用澤貝妥單抗的過(guò)程中及治療后的12個(gè)月，必須采取有效的避孕措施。
孕婦
已知免疫球蛋白lgG可通過(guò)胎盤(pán)屏障。
未進(jìn)行臨床前發(fā)育毒性研究。在臨床試驗(yàn)中，還沒(méi)有對(duì)母親暴露于澤貝妥單抗后對(duì)新生兒B細(xì)胞水平的影響進(jìn)行研究。尚無(wú)懷孕婦女有關(guān)的充分、良好對(duì)照研究數(shù)據(jù)，但是，懷孕期間使用過(guò)同類(lèi)藥物的母親所產(chǎn)新生兒有報(bào)告一過(guò)性B細(xì)胞耗竭和淋巴細(xì)胞減少。鑒于此，孕婦應(yīng)禁用澤貝妥單抗，除非可能的獲益高于風(fēng)險(xiǎn)。
生育力
尚無(wú)安瑞昔對(duì)人類(lèi)生育力影響的相關(guān)數(shù)據(jù)。在非臨床研究中,沒(méi)有觀察到安瑞昔對(duì)生育力的影響(參見(jiàn)[藥理毒理])，未進(jìn)行臨床前發(fā)育毒性研究。
哺乳期婦女
尚不清楚乳汁中是否有澤貝妥單抗排出。已知母體的lgG可進(jìn)入乳汁，因此澤貝妥單抗不得用于哺乳的母親。
【安瑞昔兒童用藥】
尚未確定安瑞昔在18歲以下患者中的安全性和有效性。
【安瑞昔老年用藥】
臨床研究均納入老年患者，結(jié)果提示安瑞昔可用于老年患者，無(wú)特殊禁忌。
在安瑞昔的臨床試驗(yàn)中共納入181名(37.09％)年齡>60歲的患者，尚未觀察到年齡>60歲與年齡≤60歲的患者的不良反應(yīng)發(fā)生率存在差異(87.29％Vs.89.58％)，低鈉血癥(2.05％Vs.0.82％)和高血壓(1.84％Vs.0.82％)不良反應(yīng)在老年患者中更為常見(jiàn)。
【安瑞昔藥物相互作用】
安瑞昔與其他藥物的相互作用研究尚未開(kāi)展。
具有人抗鼠抗體(HAMA)或人抗嵌合抗體(HACA)效價(jià)的患者在使用其它診斷或治療性單克隆抗體治療時(shí)可能發(fā)生過(guò)敏或超敏反應(yīng)。
【安瑞昔藥物過(guò)量】
人體中尚未進(jìn)行澤貝妥單抗過(guò)量的臨床試驗(yàn)。迄今為止，最高試驗(yàn)劑量為1053.9mg(625mg/
m2)，用于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者。未發(fā)現(xiàn)其它的安全性信號(hào)。一旦患者出現(xiàn)過(guò)量用藥，必須立即停止輸注，并且對(duì)其進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。
應(yīng)該考慮到定期監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)的必要性，當(dāng)患者處在B細(xì)胞耗竭狀態(tài)時(shí)，還要考慮到感染的風(fēng)險(xiǎn)可能加大。
【安瑞昔臨床藥理】
作用機(jī)制
澤貝妥單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞表面，澤貝妥單抗與B細(xì)胞上的CD20抗原結(jié)合后，啟動(dòng)免疫反應(yīng)介導(dǎo)B細(xì)胞溶解，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。B細(xì)胞溶解的機(jī)制可能包括:補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用(CDC)，抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)
藥效學(xué)，
在NHL患者中，安瑞昔375mg/m2劑量給藥后，可迅速顯著降低受試者外周血B細(xì)胞水平(CD19+、CD20XxX及CD19XxX/CD20XxX)，小幅提升T細(xì)胞CD3XxX/CD8XxX水平，但對(duì)T細(xì)胞CD3XxX/CD4XxX水平及NK細(xì)胞水平(CD3-/CD16XxX/CD56XxX)影響不大。6周期給藥后，安瑞昔藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，能有效清除B細(xì)胞、激活CD3XxX/CD8XxXT細(xì)胞。安瑞昔對(duì)QTc間期的潛在影響尚不明確。
藥代動(dòng)力學(xué)
研究HISUN-2014L01中，NHL患者接受375mg/m?澤貝妥單抗單次給藥后，Cmx為
210.18土11.32ug/mL，平均終末消除半衰期為237.49小時(shí)。接受每周靜脈輸注給藥，連續(xù)4周后，Cmax為381.51XxX73.01μg/mL,平均終末消除半衰期為356.37小時(shí)。研究HISUN-CD20-2018L01中，接受375mg/m2澤貝妥單抗聯(lián)合CHOP方案，3周為1個(gè)周期，共6個(gè)周期治療后，平均Cmax值隨著澤貝妥單抗連續(xù)輸注而增加，Cmax從首次給藥后的185.59士42.62ug/mL上升到第6次給藥的234.14土58.78μg/mL.
按375mg/m2每3周1次給藥時(shí)，體表面積、性別、年齡、基線白蛋白、基線腫瘤體積對(duì)PK暴露的影響小。聯(lián)合CHOP化療使NHL患者的HS006暴露下降，AUC和Cnin.s分別降低25％和33％，對(duì)暴露影響較大，但非聯(lián)合CHOP化療患者的樣本量(N=14)占總樣本量(N=376)的3.7％<10％，因此CHOP化療對(duì)暴露的影響有待更多研究數(shù)據(jù)確認(rèn)。
376例接受單劑或多劑澤貝妥單抗、單藥或與CHOP聯(lián)合治療的NHL患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果顯示，安瑞昔群體藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)構(gòu)模型為線性和非線性(時(shí)間依賴(lài))并行消除的二室模型，最終模型中央室清除率(CL)_、中央室分布容積(V.)、室間清除率(Q)、周邊室分布容積(V,)、時(shí)間依賴(lài)清除率(CL)及CLT隨時(shí)間變化的速率常數(shù)(Kaes)的群體典型值(RSE％)分別為0.0110L/h(5.5)、3.58L(1.5)、0.0151L/n(12.11、2.71L(6.1)、0.00645L/h(13.4)、0.000345h*"(13.0).是否聯(lián)合CHOP化療、不同性別間的PK有差異，體表面積、年齡、基線白蛋白及基線腫瘤體積對(duì)PK有影響。
遺傳藥理學(xué)
安瑞昔在遺傳藥理學(xué)的研究尚未開(kāi)展。
【安瑞昔臨床試驗(yàn)】
初治彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤
在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照的II期臨床研究中，共483例初治的彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤(非特指型)患者按照按2:1的比例隨機(jī)入組分別接受了375mg/m2的安瑞昔(第0天)或美羅華聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)CHOP(環(huán)磷酰胺750mg/m?,第1天;阿霉素50mg/m",第1天;長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2,最大量高達(dá)2mg,第1天;以及第1-5天潑尼松100mg/天)，3周為1個(gè)周期，共6個(gè)周期。在治療周期的第1天使用安瑞昔或美羅華。
對(duì)所有患者(安瑞昔聯(lián)合CHOP=327例，美羅華聯(lián)合CHOP=156例)進(jìn)行療效分析.患者年齡在
18-75周歲之間，平均年齡54.9歲，其中>60周歲的患者占36.23％;所有患者中男性占54.24％，女性占45.76％;ECOG評(píng)分0-2分，其中0-1分占98.34％;IPI評(píng)分0-1分占50.72％，2分占25.26％，3分占23.60％，4分占0.41％;AnnArbor分期HI期占49.07％，IIVV期占50.93％。兩組在預(yù)先治療人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和疾病狀態(tài)方面組間均衡。中位隨訪時(shí)間29.6個(gè)月(范圍:0.07~39.1個(gè)月)。
本研究主要終點(diǎn)為治療6個(gè)周期結(jié)束時(shí)的客觀緩解率(ORR)，定義為根據(jù)Cheson2007標(biāo)準(zhǔn)由
獨(dú)立療效評(píng)價(jià)委員會(huì)(BIRC)評(píng)估的客觀緩解率(獲得完全緩解和部分緩解的受試者百分比)。次要療效指標(biāo)包括完全緩解率、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存期等.
HS006組治療后第6周期結(jié)束時(shí)的ORR(95％CI)為83.49％(79.01.87.34％)，美羅華組為
81.41％(74.41.87.18％)，兩組率差(95％CI)為2.08％(-5.24,9.39％)，根據(jù)方案預(yù)先設(shè)定的非劣效性界值-10％，可認(rèn)為HS006組療效非劣于美羅華組。
【安瑞昔藥理毒理】
藥理作用
澤貝妥單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞表面，澤貝妥單抗與B細(xì)胞上的CD20抗原結(jié)合后，啟動(dòng)免疫反應(yīng)介導(dǎo)B細(xì)胞溶解。B細(xì)胞溶解的機(jī)制可能包括補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用(CDC)，抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC).
毒理研究
食蟹猴靜脈注射給予澤貝妥單抗注射液二十六周恢復(fù)期十二周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，劑量為0、5、25、50mg/kg，未見(jiàn)雌雄動(dòng)物生殖器官與澤貝安單抗相關(guān)的明顯異常。
遺傳毒性
安瑞昔未開(kāi)展遺傳毒性研究.
生殖毒性
安瑞昔未開(kāi)展生殖毒性研究。
同類(lèi)藥物利妥昔單抗注射液文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示妊娠食蟹猴器官形成期(交配后20天至50天)靜脈給藥，交配后第20、21、22天連續(xù)給予利妥昔單抗15、37.5或75mg/kg/天，第29、36、43、50天每周1次給予利妥昔單抗20、50或100mg/kg/周。給藥劑量100mg/kg/周的暴露水平相當(dāng)于人體給藥劑量2g暴露水平的80％(基于AUC)。利妥昔單抗可以透過(guò)猴胎盤(pán)。暴露于藥物的子代未見(jiàn)致畸效應(yīng)，可見(jiàn)淋巴組織B細(xì)胞減少。食蟹猴圍產(chǎn)期生殖毒性試驗(yàn)中，給予利妥昔單抗0、15、75mg/kg,每天1次，連續(xù)3天;后給予利妥昔單抗0、20、100mg/kg,每周1次。妊娠雌性亞組的給藥分別從交配后第20天至產(chǎn)后第78天，從交配后第76天至第134天，以及從交配后第132天至產(chǎn)后第28天.在上述不同給藥時(shí)間中，給予利妥昔單抗的妊娠動(dòng)物子代中均可見(jiàn)B細(xì)胞減少和免疫抑制。產(chǎn)后6個(gè)月B細(xì)胞計(jì)數(shù)和免疫功能恢復(fù)正常。
致癌性
安瑞昔未開(kāi)展致癌性研究.
【安瑞昔貯藏】
于2~8℃避光保存和運(yùn)輸，不可冷凍。
【安瑞昔包裝】
中硼硅玻璃管制注射劑瓶裝，1瓶/盒。
【安瑞昔有效期】
24個(gè)月。
【安瑞昔執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
YBS00322023
【安瑞昔批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字S20230028
【安瑞昔上市許可持有人】
企業(yè)名稱(chēng):浙江博銳生物制藥有限公司
注冊(cè)地址:浙江省臺(tái)州市椒江區(qū)疏港大道1號(hào)
郵政編碼:318000
電話號(hào)碼:4006063939
網(wǎng)址:http://www.bioraypharm.com
【安瑞昔生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱(chēng):海正生物制藥有限公司
生產(chǎn)地址:浙江省杭州市富陽(yáng)區(qū)胥口鎮(zhèn)海正路8號(hào)
郵政編碼:311404
電話號(hào)碼:4006063939
傳真號(hào)碼:0571-63288122
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