百濟新特藥房提供達可替尼片(多澤潤)說明書，讓您了解達可替尼片(多澤潤)副作用、達可替尼片(多澤潤)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，達可替尼片(多澤潤)說明書如下:

【多澤潤藥品名稱】
通用名稱:達可替尼片
英文名稱:VIZIMPRO（DacomitinibTablets）
商品名稱:多澤潤VIZIMPRO
【多澤潤成份】
多澤潤活性成份為達可替尼
其化學名稱為：(2E)-N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}-4-(哌啶-1-基)丁-2-一水烯胺
化學結構式：
分子式：C24H25ClFN5O2·H2O
分子量：487.95
【多澤潤性狀】
多澤潤為藍色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
【多澤潤適應癥】
單藥用于表皮生長因子受體（EGFR）19號外顯子缺失突變或21號外顯子L858R置換突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。
【多澤潤用法用量】
患者選擇
多澤潤應在有使用經驗的醫(yī)療機構中并在特定的專業(yè)技術人員指導下使用。必須基于腫瘤樣本經充分驗證的檢測方法證實為EGFR19號外顯子缺失突變或21號外顯子L858R置換突變陽性的患者方可使用。
推薦劑量
多澤潤的推薦劑量為每日一次口服45mg，直至出現疾病進展或不可接受的毒性。多澤潤可與食物同服，也可不與食物同服（見[藥代動力學]）。
每天在大致相同的時間服用多澤潤。如果患者嘔吐或漏服一劑，不應追加劑量或補充服用漏服劑量，而應在下一次的服藥時間服用規(guī)定劑量。
針對不良反應的劑量調整
如果出現不良反應，按照表1中所述降低多澤潤的劑量。表2提供了針對特定不良反應的劑量調整。
針對使用降酸劑的劑量調整
服用多澤潤時，避免同時使用質子泵抑制劑（PPI）。可使用局部作用的抗酸劑或組胺2（H2）受體拮抗劑代替PPI；在服用H2受體拮抗劑至少6小時前或至少10小時后給予多澤潤（見[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。
腎損害
不建議對輕度或中度腎功能損害（依據Cockcroft-Gault公式預計肌酐清除率[CLcr]在30~89mL/min）的患者調整劑量。尚未確定重度腎功能損害（CLcr<30mL/min）患者的多澤潤推薦劑量（見[藥代動力學]）。
肝損害
不建議對輕度（總膽紅素≤正常上限[ULN]且AST>ULN，或總膽紅素>1至1.5×ULN伴任何AST）或中度（總膽紅素>1.5至3×ULN伴任何AST）肝損害的患者調整劑量。尚未確定重度肝損害（總膽紅素>3至10×ULN伴任何AST）患者的推薦劑量（見[藥代動力學]）。
【多澤潤不良反應】
以下藥物不良反應在本說明書的其他部分另有描述：
間質性肺病（見[注意事項]）
腹瀉（見[注意事項]）
皮膚不良反應（見[注意事項]）
臨床試驗經驗由于臨床試驗在不同的條件下完成，在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應率不能直接和在其他藥物臨床試驗中觀察到的不良反應率相比較，且未必能反映實際應用中的不良反應率。
[注意事項]中的數據反映了394名初治或先前曾接受過治療的EGFR19號外顯子缺失突變或21號外顯子L858R置換突變的NSCLC患者在4項隨機、對照試驗[ARCHER1050（N=227）、研究A7471009（N=38）、研究A7471011（N=83）和研究A7471028（N=16）]和一項單臂試驗[研究A7471017（N=30）]中按照45mg每天一次的推薦劑量接受達可替尼治療的情況。達可替尼的中位暴露時間為10.8個月（范圍0.07-68）（見[注意事項]）。
下述數據反映了227名EGFR突變陽性、轉移性NSCLC患者在隨機、對照試驗（ARCHER1050）中接受達可替尼治療的情況；224名患者在對照組每天一次口服250mg吉非替尼（見[臨床試驗]）。有ILD、間質性肺炎或腦轉移病史的患者被排除入組。達可替尼的中位暴露時間為15個月（范圍0.07-37）。
在接受達可替尼治療的患者中，最常見（發(fā)生率>20％）的不良反應有腹瀉（87％）、皮疹（69％）、甲溝炎（64％）、口腔黏膜炎（45％）、食欲減退（31％）、皮膚干燥（30％）、體重下降（26％）、脫發(fā)（23％）、咳嗽（21％）和瘙癢（21％）。
27％接受多澤潤治療的患者出現了嚴重不良反應。最常見（發(fā)生率≥1％）的嚴重不良反應有腹瀉（2.2％）、間質性肺病（1.3％）。57％接受多澤潤治療的患者曾中斷給藥。導致給藥中斷的最常見（發(fā)生率>5％）不良反應有皮疹（23％）、甲溝炎（13％）和腹瀉（10％）。66％接受多澤潤治療的患者曾降低劑量。導致劑量降低的最常見（發(fā)生率>5％）不良反應有皮疹（29％）、甲溝炎（17％）和腹瀉（8％）。
18％的患者出現了導致永久停用多澤潤的不良反應。導致永久停用多澤潤的最常見（發(fā)生率>0.5％）不良反應有：皮疹（2.6％）、間質性肺病（1.8％）、口腔黏膜炎（0.9％）和腹瀉（0.9％）。
表3和表4分別匯總了ARCHER1050研究中最常見的不良反應和實驗室檢查異常。ARCHER1050并未設計證明多澤潤或吉非替尼在表3或表4中列出的任何不良反應或實驗室值在不良反應率上是否有統(tǒng)計學顯著差異。
【多澤潤禁忌】
無。
【多澤潤注意事項】
間質性肺病（ILD）
使用多澤潤治療的患者曾發(fā)生過嚴重和致命的ILD/肺炎,其在394名接受多澤潤治療的患者中發(fā)生率為0.5％；其中,0.3％的病例致死。
監(jiān)測患者預示ILD/肺炎的肺部癥狀。在呼吸系統(tǒng)癥狀惡化且可能預示ILD（例如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱）的患者中暫時停用多澤潤并馬上進行ILD的診斷。如果確診為任何級別的ILD,則永久停用多澤潤（見[不良反應]）。
腹瀉
使用多澤潤治療的患者曾發(fā)生過嚴重和致命的腹瀉。在394名接受多澤潤治療的患者中，腹瀉的發(fā)生率為86％；其中，11％的患者報告了3或4級腹瀉，0.3％的病例致死。
對于≥2級腹瀉，請暫時停用多澤潤，直到恢復至≤1級，然后根據腹瀉嚴重程度，按相同劑量水平或降低一個劑量水平繼續(xù)服用多澤潤（見[用法用量]和[不良反應]）。對于腹瀉患者，立即開始止瀉治療（洛哌丁胺或鹽酸地芬諾酯與硫酸阿托品）。
皮膚不良反應
使用多澤潤治療的患者曾發(fā)生過皮疹和剝脫性皮膚反應。在394名接受多澤潤治療的患者中，皮疹的發(fā)生率為78％；21％的患者報告了3或4級皮疹。7％的患者報告了不同嚴重程度的剝脫性皮膚反應。
1.8％的患者報告了3或4級剝脫性皮膚反應。
對于持續(xù)性2級或任何3或4級皮膚不良反應，請暫時停用多澤潤，直到恢復至≤1級，然后根據皮膚不良反應的嚴重程度，按相同劑量水平或降低一個劑量水平繼續(xù)服用多澤潤（見[用法用量]和[不良反應]）。皮疹和剝脫性皮膚反應的發(fā)生率和嚴重程度可能會隨著陽光照射而增加。開始使用多澤潤時，請同時使用保濕霜并采取適當的措施防曬。一旦發(fā)生1級皮疹后，開始使用局部抗生素和局部類固醇治療。出現≥2級皮膚不良反應后，開始口服抗生素治療。
胚胎-胎兒毒性
根據動物研究的結果及其作用機制，妊娠女性服用多澤潤可對胎兒造成傷害。在動物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期間口服一定劑量（暴露量接近45mg人類用藥劑量的暴露量）達可替尼后，導致著床后流產和胎兒體重下降的發(fā)生率增加。EGFR信號傳導的缺失導致動物的胚胎死亡以及出生后死亡。應告知妊娠女性多澤潤對胎兒有潛在風險。建議具有生育能力的女性接受多澤潤治療期間采取有效的避孕措施，并持續(xù)至服用最后一劑多澤潤后至少17天（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。
【多澤潤孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
風險總結
根據動物研究的結果及其作用機制，妊娠女性服用多澤潤可對胎兒造成傷害（見[藥理毒理]）。目前尚無有關妊娠女性服用多澤潤的數據。在動物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期間口服一定劑量（暴露量接近45mg人類用藥劑量的暴露量）達可替尼后，導致著床后流產和胎兒體重下降的發(fā)生率增加（見數據）。EGFR信號傳導的缺失導致動物的胚胎死亡以及出生后死亡（見數據）。應告知妊娠女性多澤潤對胎兒有潛在風險。
數據
動物數據
器官形成期間，妊娠大鼠每日口服5mg/kg/天（約為建議人用劑量時暴露量（基于曲線下面積[AUC]的1.2倍）達可替尼后，導致著床后流產、母體毒性以及胎兒體重下降的發(fā)生率增加。
小鼠模型中的EGFR被破壞或消耗，表明EGFR在生殖和發(fā)育過程（包括胚泡植入、胎盤發(fā)育和胚胎-胎兒/出生后存活和發(fā)育）中至關重要。小鼠胚胎-胎兒或母體EGFR信號傳導的降低或消除會阻礙植入，而且會在妊娠的各個階段（通過對胎盤發(fā)育的影響）導致胚胎-胎兒流產、發(fā)育異常、活胎早亡以及胚胎/新生兒的多個器官發(fā)育不良。
哺乳期婦女
風險總結
目前尚無有關人乳中是否存在達可替尼或其代謝物或他們對母乳喂養(yǎng)嬰兒或乳汁產生的影響的信息。由于母乳喂養(yǎng)的嬰兒可能出現因多澤潤導致的嚴重不良反應，所以應告知女性在使用多澤潤治療期間及治療結束后至少17天內不要哺乳。
具有生育能力的女性和男性
妊娠檢查
使用多澤潤之前，首先確定具有生育能力的女性的妊娠狀態(tài)。
避孕
妊娠女性使用多澤潤可能會給胎兒帶來傷害。
女性
應告知具有生育能力的女性在接受多澤潤治療期間及最后一次給藥后至少17天內使用有效的避孕措施。
【多澤潤兒童用藥】
尚未確定兒童使用多澤潤的安全性和有效性。
【多澤潤老年用藥】
5項臨床研究[ARCHER1050（N=227）、研究A7471009（N=38）、研究A7471011（N=83）、研究A7471028（N=16）和研究A7471017（N=30）]中，患有EGFR突變陽性NSCLC的患者（N=394）每日口服一次45mg的多澤潤，其中≥65歲的患者占40％。
對該群體進行的探索性分析表明，≥65歲的患者與65歲以下的患者相比，3和4級不良反應的發(fā)生率較高（67％比56％），且給藥中斷（53％比45％）和停用（24％比10％）的頻率較高。
【多澤潤藥物相互作用】
其他藥物對多澤潤的影響
與PPI同時使用會降低達可替尼的濃度，從而可能降低多澤潤的療效。避免多澤潤與PPI同時使用。可使用局部作用的抗酸劑或H2受體拮抗劑，作為PPI的替代品。在服用H2受體拮抗劑至少6小時前或至少10小時后給予多澤潤（見[用法用量]和[藥代動力學]）。
多澤潤對CYP2D6底物的影響
同時使用多澤潤會增加CYP2D6底物藥物的濃度（見[藥代動力學]），從而可能增加這些藥物的毒性風險。避免同時使用多澤潤與CYP2D6底物，因為CYP2D6底物濃度略微增加可能產生嚴重的或危及生命的毒性。
【多澤潤藥物過量】
無。
【多澤潤臨床試驗】
多澤潤的療效已在一項隨機、國際多中心、開放性研究（ARCHER1050）中得到證實。該項研究要求患者為無法切除的局部晚期或轉移性NSCLC，既往無治療史，或為完成全身治療后和復發(fā)之間至少間隔12個月無疾病生存期的復發(fā)性疾病；東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）的體力狀態(tài)評分為0或1；EGFR19號外顯子缺失突變或21號外顯子L858R置換突變。
EGFR突變狀態(tài)通過當地實驗室或商業(yè)檢測（例如，therascreen?EGFRRGQPCR和cobas?EGFR突變測試）確定。患者（按1:1比例）被隨機分配接受每日一次口服45mg多澤潤或每日一次口服250mg吉非替尼的治療，直至出現疾病進展或不能耐受的毒性。隨機分配時的分層因素為地區(qū)（日本人/中國大陸人/其他東亞人/非東亞人）和EGFR突變狀態(tài)（19號外顯子缺失突變/21號外顯子L858R置換突變）。
主要療效結果指標是由盲態(tài)獨立放射學中心（IRC）根據RECISTv1.1審評確定的無進展生存期（PFS）。其他療效結果指標包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DoR）和總生存期（OS）。
共有452名患者被隨機分配接受多澤潤（N=227）或吉非替尼（N=225）治療。人口統(tǒng)計學特征為：60％為女性，中位年齡為62歲（范圍：28至87歲），40％為≥65歲的患者；白人占23％，亞洲人占77％，黑人少于1％。預后和腫瘤特征為ECOG體力狀態(tài)評分為0分（30％，1分（70％），59％有EGFR19號外顯子缺失突變，41％有EGFR21號外顯子L858R置換突變；IIIB期（8％）和IV期（92％）；64％的人從不吸煙；1％接受過先前的輔助或新輔助治療。
ARCHER1050研究證實了PFS（基于IRC審評確定）具有統(tǒng)計學意義的顯著改善。結果總結見表5和圖1及圖2。
分級統(tǒng)計檢驗順序是PFS、ORR、OS。由于ORR的比較沒有統(tǒng)計學顯著差異，因此未對OS進行正式檢驗。然而預設的針對OS進行的最終描述性分析結果顯示，與吉非替尼相比，接受多澤潤的患者表現出具有臨床意義的OS改善，參見表5。


【多澤潤藥理毒理】
藥理作用
達可替尼是人表皮/生長因子受體家族（EGFR/HER1、HER2和HER4）和某些EGFR激活突變體（19號外顯子缺失或21號`外顯子L858R置換突變）的激酶活性的不可逆抑制劑。體外試驗顯示，達可替尼在臨床相關濃度時可抑制DDR1、EPHA6、LCK、DDR2、MNK1的活性。
達可替尼呈劑量依賴性地抑制EGFR、HER2的自身磷酸化，抑制小鼠皮下接種的人異種移植腫瘤（HER家族靶標包括突變的EGFR驅動）的生長。顱內接種人異種移植腫瘤（擴增的EGFR驅動）的小鼠經口給予達可替尼，顯示有抗腫瘤活性。
毒理研究
遺傳毒性:
達可替尼Ames試/驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠體內微核試驗的結果`均為陰性。
生殖毒性:
尚未開展生育力及早期胚胎發(fā)育毒性試驗。大鼠6個月的重復給藥毒性試驗中，雌性大鼠經口給予達可替尼≥0.5mg/kg/天（以AUC計，約為人臨床劑量45mg時的0.14倍），導致子宮頸和陰道的可逆性上皮萎縮，雄性大鼠經口給予達可替尼2mg/kg/天（以AUC計，約為人臨床劑量45mg時的0.6倍），導致前列腺分泌降低。
妊娠大鼠于器官形成期經口給予達可替尼5mg/kg/天（以AUC計，約為人臨床劑量45mg時的1.2倍），導致著床后丟失的發(fā)生率增加、母體毒性、胎仔體重降低。破壞或耗竭EGFR的小鼠模型顯示EGFR在生殖和發(fā)育過程中具有非常重要的作用，包括囊胚的植入、胎盤發(fā)育、胚胎-胎仔/出生^后的存活和發(fā)育等過程。
小鼠模型中胚胎-胎仔或母體的EGFR信號減弱或消除可在妊娠的不同階段通過對胎盤發(fā)育過程的影響繼而阻礙胚胎植入，引起胚胎-胎仔丟失，引起存活幼仔的發(fā)育異常、早期死亡和胚胎/新生幼仔的多器官發(fā)育不良。
致癌性:
尚未開展達可替尼致癌性研究。
【多澤潤藥代動力學】
根據國外研究數據，在/癌癥患者的達可替尼研究中，在每日一次口服多澤潤2mg至60mg（推薦`劑量的0.04至1.3倍）的劑量范圍內，達可替尼穩(wěn)態(tài)最大血漿濃度（Cmax）和穩(wěn)態(tài)AUC成比例增加。在一項實體瘤患者中進行的劑量探索臨床研究中，每日一次口服多澤潤45mg，穩(wěn)態(tài)時的幾何平均[變異系數（CV％）]Cmax為108ng/mL（35％），AUC0-24h為2213ng?h/mL（35％）。在重復給藥后14天內達到穩(wěn)態(tài)，基于AUC估計的幾何平均（CV％）蓄積比為5.7（28％）。
吸收
口服給藥后，達可替尼的平均絕對生物利用度為80％。在癌癥患者中，單次口服多澤潤45mg后，達可替尼達到最大濃度的中位時間（Tmax）約為6.0小時（范圍2.0至24小時）。隨高脂肪、高熱量膳食（大約800-1000卡路里；蛋白質、碳水化合物和脂肪分別提供150、250和500-600卡路里）一并服用多澤潤對達可替尼藥代動力學沒有臨床意義上的影^響。
分布
達可替尼的幾何平均（CV％）分布容積（Vss）為1889L（18％）。達可替尼與人血漿蛋白的體外結合率約為98％，不依賴藥物濃度（250ng/mL至1000ng/mL）。
消除
癌癥患者單次口服45mg多澤潤后，達可替尼的平均（CV％）血漿半衰期為70小時（21％），達可替尼的幾何平均（CV％）表觀血漿清除率為24.9L/h（36％）。
代謝
肝臟代謝是達可替尼的主要清除途徑，氧化作用和谷胱甘肽結合為主要代謝反應。在單次口服45mg[14C]達可替尼后，最主要的循環(huán)代謝物是O-去甲基達可替尼，其與達可替尼的體外藥理學活性相似。O-去甲基達可替尼的穩(wěn)態(tài)血漿谷濃度為原型化合物的7.4％至19％。體外研究表明，細胞色素P450（CYP）2D6是參與O-去甲基達可替尼形成的主要同工酶，CYP3A4參與其他次要氧化代謝物的形成。
排泄
單次口服45mg[14C]放射性標記的達可替尼后，79％的放射性活度（20％為達可替尼）在糞便中回收，3％的放射性活度（達可替尼<1％）在尿液中回收。
特殊人群藥代動力學
兒童與青少年
多澤潤尚無兒童與青少年人群的藥代動力學數據。
腎損害患者
基于群體藥代動力學分析，相對于腎功能正常（CLcr≥90mL/min；N=567）患者的藥代動力學，輕度（60mL/min≤CLcr<90mL/min；N=590）和中度（30mL/min≤CLcr<60mL/min；N=218）腎功能損害未改變達可替尼的藥代動力學。多澤潤在重度腎功能損害患者中（CLcr<30mL/min；N=4）僅獲得了有限的藥代動力學數據。多澤潤尚無需要血液透析患者的藥代動力學數據。
肝損害患者
在一項專門的肝損害試驗中，單次口服30mg多澤潤后，與肝功能正常（N=8）的受試者相比，輕度肝功能損害（Child-PughA級；N=8）受試者的達可替尼暴露量（AUCinf和Cmax）未發(fā)生改變，中度肝功能損害（Child-PughB級；N=9）受試者的暴露量分別降低了15％和20％。基于該試驗，輕度和中度肝功能損害對達可替尼的藥代動力學沒有臨床意義上的重大影響。
此外，基于對1381名患者進行的群體藥代動力學分析，沒有發(fā)現對達可替尼的藥代動力學產生影響。該分析包括158名輕度肝功能損害患者（總膽紅素≤ULN且AST>ULN，或總膽紅素>1至1.5×ULN伴任何AST）和5名中度肝功能損害患者（總膽紅素>1.5至3×ULN伴任何AST）。多澤潤尚無重度肝功能損害（總膽紅素>3至10×ULN伴任何AST）的藥代動力學數據（見[用法用量]）。
藥物相互作用研究
降酸劑對達可替尼的影響
多澤潤45mg單次給藥與雷貝拉唑（一種質子泵抑制劑）多次給藥同時給予時，達可替尼的Cmax降低51％，AUC0-96h降低39％（見[用法用量]和[藥物相互作用]）。
多澤潤與局部抗酸藥物（氫氧化鋁氫氧化鎂復方）同時給藥未引起臨床相關的達可替尼濃度變化（見[用法用量]和[藥物相互作用]）。
多澤潤尚未研究H2受體拮抗劑對達可替尼藥代動力學的影響（見[用法用量]和[藥物相互作用]）。
強效CYP2D6抑制劑對達可替尼的影響
在健康受試者中，多澤潤45mg單次給藥與帕羅西汀（一種強效CYP2D6抑制劑）多次給藥同時給予時，達可替尼及其活性代謝物（O-去甲基達可替尼）在血漿中的總AUClast增加約6％，不認為該結果與臨床相關。
達可替尼對CYP2D6底物的影響
與多澤潤45mg單次口服給藥合用，使右美沙芬（一種CYP2D6底物）的Cmax和AUClast分別升高9.7倍和9.6倍（見[藥物相互作用]）。
多澤潤在一項I期研究（A7471051）中評估了14例中國健康受試者單次空腹口服多澤潤45mg后的藥代動力學特征，并在一項國際多中心研究（ARCHER1050）中評估了19例中國患者多次口服多澤潤45mg后的藥代動力學特征。上述中國人群的藥代動力學結果中，未觀察到與非中國人群存在明顯的暴露量差異。
【多澤潤貯藏】
30℃以下保存。
【多澤潤包裝】
（1）高密度聚乙烯瓶裝：30片/瓶。
（2）鋁/鋁泡罩包裝：10片/盒，30片/盒。
【多澤潤有效期】
60個月。
【多澤潤執(zhí)行標準】
進口藥品注冊標準JX20180280
【多澤潤批準文號】
15mg：H20190036
45mg：H20190037
【多澤潤藥品上市許可持有人】
名稱：PfizerEuropeMAEEIG
注冊地址：BoulevarddelaPlaine17,1050Bruxelles,Belgium
【多澤潤生產企業(yè)】
企業(yè)名稱：PfizerManufacturingDeutschlandGmbH
生產地址：Betriebsst?tteFreiburg,Mooswaldallee1,79090Freiburg,Germany
國內聯(lián)系地址：
北京市東城區(qū)朝陽門北大街3-7號五礦廣場B座8-13層
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