百濟(jì)新特藥房提供注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(強(qiáng)克)說(shuō)明書(shū)，讓您了解注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(強(qiáng)克)副作用、注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(強(qiáng)克)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過(guò)商店,專家指導(dǎo)用藥，注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(強(qiáng)克)說(shuō)明書(shū)如下:

【強(qiáng)克藥品名稱】
通用名：注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白
商品名：強(qiáng)克
英文名：RecombinantHumanTNFReceptor-IgFusionProteinforInjection
漢語(yǔ)拼音：ZhusheyongChongzuRenErxingZhongliuhuaisiyinziShouti－KangtiRonghedanbai

【強(qiáng)克性狀】
強(qiáng)克為無(wú)菌白色凍干粉針劑，加注射用水溶解后溶液為無(wú)色澄清、透明液體

【強(qiáng)克成份】
每瓶含重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白25毫克，甘露醇40毫克，蔗糖10毫克，三羥甲基氨基甲烷1.2毫克。用1毫升滅菌注射用水溶解。

【強(qiáng)克適應(yīng)癥】
強(qiáng)克適用于中度及重度強(qiáng)直性脊柱炎或成年患者。

【強(qiáng)克規(guī)格】
25毫克/瓶，生物活性為2.5X10*8AL/瓶

【強(qiáng)克用法用量】
強(qiáng)克應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。成人推薦劑量每次50mg，皮下注射，每周一次。注射前每瓶用1毫升滅菌注射用水溶解。

【強(qiáng)克有效性】
240名中度及重度活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者參加了為期12周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心的臨床試驗(yàn)。
雙盲期，2周時(shí)達(dá)到ASAS20的比例安慰劑組為15.5％，注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組為58.3％，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），說(shuō)明注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療起效迅速，對(duì)病情改善明顯。6周時(shí)達(dá)到ASAS20的比例安慰劑組為29.1％，注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組為69.5％，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組在12周時(shí)達(dá)到ASAS20的比例是81.0％，療效持久穩(wěn)定。對(duì)照組在開(kāi)放期經(jīng)過(guò)6周注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療，在12周時(shí)達(dá)到ASAS20的比例是83.6％，治療效果明顯。
雙盲期，不良反應(yīng)發(fā)生率在注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組和安慰劑組中分別為55.8％和26.9％，有統(tǒng)計(jì)差異；開(kāi)放治療期，不良反應(yīng)發(fā)生率為46.8％。絕大部分為輕度注射部位反應(yīng)和上呼吸道感染。所以，患者對(duì)注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白都能很好的耐受，不良反應(yīng)發(fā)生輕。
根據(jù)國(guó)外同類產(chǎn)品的臨床研究結(jié)果，由277名強(qiáng)直性脊柱炎患者參加的為期6個(gè)月的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，第十二周達(dá)到ASAS20/50/70標(biāo)準(zhǔn)的患者比率，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組分別為60％,45％,29％；安慰劑組分別為27％,13％,7％(P≤0.0001)。第二十四周時(shí)的結(jié)果與第十二周的相似。該研究結(jié)果不僅與由40名患者參加的單實(shí)驗(yàn)中心、隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果相似，與由84名患者參加的多中心、隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果也相近。

【強(qiáng)克不良反應(yīng)】
常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括注射部位反應(yīng)和上呼吸道感染。注射部位反應(yīng)表現(xiàn)為注射部位輕度到中度的紅腫、疼痛、搔癢和腫脹等，一般不需停藥。注射部位反應(yīng)通常發(fā)生在開(kāi)始治療的第1個(gè)月內(nèi)，平均持續(xù)3-5天，以后逐漸消失。其它不良反應(yīng)包括皮疹、發(fā)熱、白細(xì)胞減少、頭痛、頭暈、腹瀉、惡心、乏力、面部腫脹等。
根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，同類產(chǎn)品治療強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎及銀屑病的不良反應(yīng)相似，不良反應(yīng)還有如下報(bào)道，在使用強(qiáng)克過(guò)程中也可能發(fā)生：
嚴(yán)重感染
在所有臨床試驗(yàn)中，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)的嚴(yán)重感染有：腎盂腎炎、支氣管炎、,化膿性關(guān)節(jié)炎、腹部膿腫、蜂窩組織炎、骨髓炎、傷口感染、肺炎、足膿腫、腿部潰瘍、腹瀉、鼻竇炎和敗血癥。同類產(chǎn)品上市后，嚴(yán)重感染包括敗血癥和死亡也有報(bào)道。這些嚴(yán)重感染有些發(fā)生在開(kāi)始使用后幾周內(nèi)，很多患者除患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎外，同時(shí)還合并有如糖尿病、充血性心衰、慢性或活動(dòng)性感染。一項(xiàng)有關(guān)敗血癥臨床試驗(yàn)提示，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白可增加敗血癥患者的死亡率。
惡性腫瘤
在重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白對(duì)照試驗(yàn)（時(shí)間3-6個(gè)月）中，治療組3435名患者中有兩例患淋巴瘤，而對(duì)照組1335名患者中無(wú)淋巴瘤發(fā)生。
在重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白開(kāi)放對(duì)照臨床試驗(yàn)中，4650名患者接受了約9062患者年的治療，共出現(xiàn)7例淋巴瘤，發(fā)病率是正常人群的兩倍。
在3389名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療，平均治療時(shí)間28個(gè)月（治療總計(jì)時(shí)間為8000患者年）的臨床試驗(yàn)中，觀察到6例淋巴瘤，平均每100患者年發(fā)生0.07例。除淋巴瘤外還發(fā)現(xiàn)55例其他癌變，其中多數(shù)為結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌，發(fā)病率與常發(fā)癌種類與通常人群相似。第六個(gè)月進(jìn)行的腫瘤分析表明在長(zhǎng)達(dá)三年的觀察期內(nèi)，癌癥病發(fā)率一直穩(wěn)定在某一水平。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白治療與惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)系尚不清楚。
免疫原性
在對(duì)接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病患者進(jìn)行的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白抗體的檢測(cè)中，約6％的患者中，至少一次檢測(cè)到針對(duì)TNF受體部分或其他部分的抗體，這些抗體均為非中和性的抗體，未觀察到抗體產(chǎn)生與療效或不事件有相關(guān)關(guān)系。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的長(zhǎng)期免疫原性尚不清楚。
自身抗體
對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者不同的時(shí)間點(diǎn)采集的血清進(jìn)行自身抗體檢測(cè)的結(jié)果顯示，在試驗(yàn)Ⅰ和試驗(yàn)Ⅱ中，新發(fā)生抗核抗體（ANA）陽(yáng)性（滴度＞1:40）的患者比例，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療組（11％）較安慰劑組（5％）高。放免試驗(yàn)結(jié)果顯示，新發(fā)生抗雙鏈DNA抗體的患者比例（15％）也比安慰組（4％）高。用人短膜蟲(chóng)法檢測(cè)，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組為3％，安慰劑組為0。抗心脂抗體的發(fā)生的比例，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白組與安慰劑組相似。在試驗(yàn)Ⅲ中，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療組與MTX治療組相比，自身抗體的產(chǎn)生無(wú)顯著差異。長(zhǎng)期使用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療對(duì)自身免疫性疾病發(fā)生的影響尚不清楚。
神經(jīng)系統(tǒng)
用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療，會(huì)極偶然發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變，但與重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的關(guān)系目前尚不清楚。因此建議醫(yī)生對(duì)既往有脫髓鞘病變的患者應(yīng)慎用強(qiáng)克。
血液系統(tǒng)：
用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療，會(huì)極偶然發(fā)生血細(xì)胞減少，包括發(fā)生再生障礙性貧血，但與重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的關(guān)系尚不清楚。因此建議醫(yī)生對(duì)有血液學(xué)異常史的患者慎用強(qiáng)克。在治療過(guò)程中，如果發(fā)生血液系統(tǒng)的異常或感染的癥狀(如：持續(xù)高熱、瘀斑、出血及面色蒼白)應(yīng)立即就醫(yī)，并進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)。如果有血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)，應(yīng)中止強(qiáng)克的治療。

【強(qiáng)克禁忌】

本藥品不得用于敗血癥、結(jié)核病患者、對(duì)強(qiáng)克或其組分過(guò)敏的患者禁用。

【強(qiáng)克注意事項(xiàng)】
1．有反復(fù)發(fā)作感染史或患有易導(dǎo)致感染的潛在疾病時(shí)，應(yīng)慎用強(qiáng)克；在使用強(qiáng)克時(shí)，如患者出現(xiàn)上呼吸道感染或有其他明顯感染傾向時(shí)，應(yīng)暫停使用強(qiáng)克，并及時(shí)到醫(yī)院就診，由醫(yī)生根據(jù)具體情況指導(dǎo)治療。
2．當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重感染如糖尿病繼發(fā)感染、結(jié)核桿菌感染等時(shí)，患者應(yīng)停止使用強(qiáng)克。
3．在使用強(qiáng)克時(shí)，如發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止使用強(qiáng)克，并給予相應(yīng)治療。
4．雖然沒(méi)有數(shù)據(jù)證明強(qiáng)克對(duì)心臟有損害，但心衰患者需使用強(qiáng)克時(shí)，應(yīng)極為慎重。
5．由于TNF可調(diào)節(jié)炎癥和細(xì)胞免疫反應(yīng)，使用強(qiáng)克治療時(shí)，可能會(huì)影響機(jī)體抵抗感染和惡性腫瘤的防御機(jī)能，
6．患者在使用強(qiáng)克治療時(shí)，可同時(shí)接種疫苗，但不能接種活疫苗。目前尚無(wú)使用強(qiáng)克的患者在接種活疫苗后造成傳播感染的數(shù)據(jù)。

【強(qiáng)克孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦及哺乳期婦女禁用。

【強(qiáng)克兒童用藥】
尚無(wú)明確的兒童用藥資料。

【強(qiáng)克老年患者用藥】
老年患者與年輕患者在安全性與有效性上未發(fā)現(xiàn)顯著差異。由于老年群體一般易發(fā)生感染，在治療時(shí)應(yīng)多予關(guān)注。

【強(qiáng)克藥物相互作用】
目前尚無(wú)明確的藥物相互作用資料。

【強(qiáng)克藥物過(guò)量】
人體中最大耐受劑量未經(jīng)研究。在強(qiáng)克的臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)劑量限制毒性。

【強(qiáng)克藥理毒理】
1.藥理重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白是一個(gè)二聚體的融合蛋白，包含人75KDa腫瘤壞死因子受體（TNFR）（p75）的細(xì)胞膜外配體結(jié)合部分與人IgG1的Fc片段，包含934個(gè)氨基酸，表觀分子量約為150K道爾頓（KDa）。
TNF是機(jī)體自然產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，參與正常的炎癥和免疫反應(yīng)。在強(qiáng)直性脊柱炎關(guān)節(jié)病變的炎癥反應(yīng)中，TNF起著重要的作用。TNF存在55KDa蛋白（p55）和75KDa蛋白（p75）兩類受體，它們均以單體的形式存在于細(xì)胞表面。TNF的生物學(xué)活性取決于它與細(xì)胞表面兩類受體分子的結(jié)合。
重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性地與TNF結(jié)合，阻止TNF與細(xì)胞表面TNF受體的結(jié)合，抑制TNF的生物學(xué)活性。
2.毒理小鼠急性毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，靜脈注射1.09g/kg劑量的重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，未見(jiàn)毒性反應(yīng)。猴長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，每周2次連續(xù)皮下注射180天15.0mg/kg劑量的重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，未見(jiàn)有明顯的毒性。

【強(qiáng)克藥代動(dòng)力學(xué)】
32名中國(guó)健康成年受試者單次皮下給予重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白后，血清濃度-時(shí)間曲線在12.5mg、25mg、37.5mg、50mg劑量范圍內(nèi)與劑量呈正比例增高。推薦劑量25mg和50mg后，峰濃度(Cmax)分別為1.5±0.5和2.4±0.88μg/mL；達(dá)峰時(shí)間個(gè)體差異大波動(dòng)于36-72小時(shí)間。AUC分別為213±46和362±148μg·h/mL；消除半衰期(t1/2)約為60-90小時(shí)；表觀分布容積Vd/F約為15～30L/kg，表明主要分布于血液；清除率CL/(F)約為0.1～0.2L/h。在低劑量(12.5mg和25mg)時(shí)，男性的Cmax顯著高于女性。
在19例中度活動(dòng)性男性強(qiáng)直性脊柱炎患者中，研究了治療擬采用兩種給藥方案進(jìn)行多次皮下注射藥代動(dòng)力學(xué)研究。兩種給藥方案分別為皮下注射25mg/次，每隔3天1次(25mg/次/3日)；和50mg/次每隔7天1次(50mg/次/7日)。兩組均在連續(xù)給藥第5次后接近穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)濃度無(wú)明顯差異，CSSmax分別為2.2±0.5和2.5±1.0μg/mL；CSSmin分別為1.6±0.3和0.7±0.4μg/mL。25mg/次/3日組Cmax和Cmin間差異較小。兩種給藥方案的首次與末次給藥后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
獼猴藥代動(dòng)力學(xué)研究表明：重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白進(jìn)入體內(nèi)后分布全身，不能穿透血腦屏障。平均血清組織濃度在12-24小時(shí)達(dá)到峰值，隨后緩慢下降，10天仍未恢復(fù)正常，推測(cè)腎臟、膽汁和腸道可能是代謝部位。主要從尿中排泄，其次為糞排泄。

【強(qiáng)克貯藏】
2～8℃避光保存

【強(qiáng)克包裝】
2毫升西林瓶，每盒1瓶

【強(qiáng)克有效期】
36個(gè)月

【強(qiáng)克執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
藥品標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)YBS00442011

【強(qiáng)克批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字S20110004

【強(qiáng)克生產(chǎn)企業(yè)】
上海賽金生物醫(yī)藥有限公司