【賽維可適應(yīng)癥】
賽維可適用于晚期腎細胞癌患者的一線治療和曾接受細胞因子治療的晚期腎細胞癌患者的治療。
【賽維可用法用量】
賽維可治療必須在有抗腫瘤藥物應(yīng)用經(jīng)驗的醫(yī)師指導下進行。
推薦劑量
培唑帕尼的推薦劑量為800mg，每日一次。如果漏服劑量，且距下次劑量的服用時間不足12小時，則不應(yīng)補服。
培唑帕尼不應(yīng)與食物同時服用，餐前至少1小時或餐后至少2小時服用賽維可（見藥代動力學）。培唑帕尼薄膜衣片應(yīng)整片用水吞服，請勿掰開或嚼碎（見藥代動力學）。
劑量調(diào)整
劑量調(diào)整應(yīng)根據(jù)個體耐受情況，按200mg的幅度逐步遞增或遞減，以控制不良反應(yīng)。培唑帕尼的劑量不應(yīng)超過800mg。
腎損害
培唑帕尼及其代謝產(chǎn)物很少經(jīng)腎臟排泄，腎損害不會對培唑帕尼的藥代動力學產(chǎn)生有臨床相關(guān)性的影響（見藥代動力學）。預(yù)計腎損害不會影響培唑帕尼的暴露量，因此，對肌酐清除率大于30ml/分的患者，無需調(diào)整劑量。對于肌酐清除率低于30ml/分的患者，建議慎用賽維可，因為目前尚無培唑帕尼用于這一人群的經(jīng)驗。
肝損害
對于肝損害患者的推薦劑量是基于在不同程度的肝功能不全患者中進行的藥代動力學研究（見藥代動力學）。在賽維可治療開始前和進行過程中，應(yīng)對所有患者的肝功能進行檢測，以明確是否有肝損害（見注意事項）。輕度或中度肝損害患者應(yīng)慎用培唑帕尼，并且應(yīng)密切監(jiān)測耐受性。800mg培唑帕尼每日一次是用于血清肝功能檢查輕度異常（定義為膽紅素正常但有任何程度的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，或者無論ALT的值為多少，膽紅素升高（>35％直接膽紅素）不超過1.5倍正常值上限（ULN））患者的推薦劑量。對于中度肝損害（定義為無論ALT的值為多少，膽紅素升高>1.5-3倍ULN）患者，建議將培唑帕尼的劑量減少至200mg每日一次（見藥代動力學）。
由于缺乏重度肝損害（定義為無論ALT的水平如何，總膽紅素>3倍正常值上限[ULN]）的患者的用藥數(shù)據(jù)，因此不建議重度肝功能損害患者使用培唑帕尼。
有關(guān)對發(fā)生藥物性肝毒性反應(yīng)的患者進行肝功能監(jiān)測和劑量調(diào)整的信息，見注意事項。
【賽維可注意事項】
對肝臟的影響
在培唑帕尼使用期間，已經(jīng)報告有肝衰竭（包括死亡）的病例。輕度或中度肝功能損害患者應(yīng)慎用培唑帕尼，并且應(yīng)密切監(jiān)測。培唑帕尼800mg每日一次是用于血清肝功能檢查輕度異常（定義為膽紅素正常但有任何程度的ALT升高，或者無論ALT的值為多少，膽紅素升高不超過1.5倍ULN）患者的推薦劑量。對于中度肝損害（定義為無論ALT的值為多少，膽紅素升高>1.5-3倍ULN）的患者，建議將培唑帕尼的劑量減少至200mg每日一次（見用法用量和藥代動力學）。不建議重度肝損害（定義為無論ALT的水平如何，總膽紅素>3倍ULN）患者使用培唑帕尼。在這些患者中，盡管差異較大，但在200mg劑量下的暴露量明顯減少，認為不足以獲得臨床相關(guān)效果。
在培唑帕尼的臨床研究中，可觀察到血清氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[AST]）和膽紅素升高（見不良反應(yīng)）。在大多數(shù)情況下，ALT和AST升高為孤立性報告，未伴有堿性磷酸酶或膽紅素升高。60歲以上的患者出現(xiàn)ALT輕度（>3倍ULN）至重度（>8倍ULN）升高的風險較高。攜帶HLA-B*57:01等位基因的患者在培唑帕尼治療中出現(xiàn)ALT升高的風險也更高。所有接受培唑帕尼治療的患者，無論基因型和年齡，都應(yīng)監(jiān)測肝功能（見藥理毒理）。
在培唑帕尼治療開始之前，以及在第3、5、7、9周，應(yīng)監(jiān)測血清肝功能指標。此后，應(yīng)在第3個月和第4個月以及有臨床指征時進行監(jiān)測。第4個月之后，應(yīng)繼續(xù)定期監(jiān)測。
對于基線總膽紅素的數(shù)值≤1.5倍ULN，且AST及ALT的數(shù)值≤2倍ULN的患者，其劑量調(diào)整指南參見表3。
表3針對藥物性肝毒性的劑量調(diào)整指南


培唑帕尼和辛伐他汀合用會增加ALT升高的風險（見藥物相互作用），應(yīng)謹慎用藥并密切監(jiān)測。
對于已存在肝損害的患者，基于治療期間血清肝功能檢查的結(jié)果，除建議輕度肝損害的患者采用培唑帕尼800mg每日一次進行治療和中度肝損害的患者將起始劑量降低至200mg每日一次外，尚無進一步的劑量調(diào)整指南。
高血壓
在培唑帕尼的臨床研究中，已觀察到高血壓事件，包括新診斷的血壓升高癥狀性發(fā)作（高血壓危象）。在培唑帕尼治療開始之前，應(yīng)控制好血壓。治療開始后不久（培唑帕尼治療開始后不超過1周），即應(yīng)對患者的高血壓進行監(jiān)測，并在此后進行頻繁監(jiān)測，以確保血壓能夠得到控制。血壓水平升高（收縮壓≥150mmHg或舒張壓≥100mmHg）一般發(fā)生在治療早期（約40％的病例發(fā)生在前9天內(nèi)；約90％的病例發(fā)生在前18周內(nèi)）。應(yīng)監(jiān)測血壓并及時采用標準抗高血壓治療，同時調(diào)整培唑帕尼的劑量（根據(jù)臨床判斷中斷治療，然后以降低的劑量重新開始治療）（見用法用量和不良反應(yīng)）。如有證據(jù)表明患者存在高血壓危象，或在使用抗高血壓藥物治療并減少培唑帕尼的劑量的情況下仍存在嚴重和持續(xù)性的高血壓，應(yīng)終止培唑帕尼的治療。
可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后腦白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）
培唑帕尼的治療中曾有PRES/RPLS病例的報告。PRES/RPLS可能引發(fā)頭痛、高血壓、癲癇發(fā)作、嗜睡、意識模糊、失明及其他視覺和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，并且可能是致死性的。出現(xiàn)PRES/RPLS的患者應(yīng)永久終止培唑帕尼治療。
間質(zhì)性肺病（ILD）/肺炎
曾報告過與培唑帕尼相關(guān)的ILD（可能是致死性的，見不良反應(yīng)）。應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)具有ILD/肺炎指征的肺部癥狀，并對出現(xiàn)ILD或肺炎的患者停用培唑帕尼。
心功能不全/心力衰竭
在既往存在心功能不全的患者中開始治療前應(yīng)考慮培唑帕尼的風險和獲益。尚未研究培唑帕尼在中度至重度心力衰竭患者或LVEF低于正常值的患者中的安全性和藥代動力學。
在培唑帕尼的臨床研究中，曾出現(xiàn)過心功能不全事件，如充血性心力衰竭和左心室射血分數(shù)（LVEF）降低（見不良反應(yīng)）。在一項培唑帕尼對比舒尼替尼的RCC隨機臨床試驗中，在有基線和后續(xù)LVEF測定值的受試者中，培唑帕尼組有13％（47/362）的受試者出現(xiàn)心功能不全，舒尼替尼組有11％（42/369）的受試者出現(xiàn)心功能不全。兩組均有0.5％的受試者出現(xiàn)充血性心力衰竭。在其他適應(yīng)癥的隨機臨床試驗中，培唑帕尼組有11％（16/142）的患者出現(xiàn)了心肌功能不全障礙，14/30而安慰劑組的這一比例為5％（2/40）。在其他適應(yīng)癥的III期臨床試驗中，有1％（3/240）的接受培唑帕尼治療的患者出現(xiàn)了充血性心力衰竭，且該事件在研究結(jié)束時未緩解。
在其他適應(yīng)癥的試驗中，接受培唑帕尼治療的16例心肌功能障礙患者有14例并發(fā)高血壓，這可能會增加心臟后負荷，從而加重有風險因素的患者（如既往接受過蒽環(huán)類藥物治療的患者）的心功能障礙。應(yīng)監(jiān)測血壓，并及時采用抗高血壓治療，同時調(diào)整培唑帕尼的劑量（根據(jù)臨床判斷中斷治療，然后以降低的劑量重新開始治療）（見注意事項）。應(yīng)密切監(jiān)測患者是否有充血性心力衰竭的臨床體征或癥狀。對于存在心功能不全風險（包括既往接受過蒽環(huán)類藥物治療）的患者，建議進行基線和定期的LVEF評價。在入組其他適應(yīng)癥的III期研究的患者中，有99％（243/246）的患者接受了蒽環(huán)類藥物治療。既往蒽環(huán)類藥物治療可能是心功能不全障礙的風險因素。如有臨床指征，LVEF顯著降低的患者在中斷培唑帕尼治療和/或減量的同時，應(yīng)接受高血壓治療（如患有高血壓，參見上文關(guān)于高血壓的部分）。
QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速
在培唑帕尼的臨床研究中，曾出現(xiàn)過QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速事件（見不良反應(yīng)）。對于既往有QT間期延長病史的患者、服用有可能延長QT間期的抗心律失常藥物或其他藥物的患者、以及先前存在心臟疾病的患者，應(yīng)慎用培唑帕尼。當使用培唑帕尼時，建議進行基線和定期的心電圖監(jiān)測，并將電解質(zhì)（如鈣，鎂，鉀）維持在正常范圍內(nèi)。
動脈血栓事件
在培唑帕尼的臨床研究中，曾觀察到心肌梗死、心絞痛、缺血性腦卒中以及短暫性腦缺血發(fā)作（見不良反應(yīng)）。曾觀察到致死性的動脈血栓事件。血栓事件的風險較高的患者或有血栓事件史的患者應(yīng)慎用培唑帕尼。培唑帕尼的臨床研究未納入在既往6個月內(nèi)發(fā)生過動脈血栓事件的患者。有關(guān)治療方案的決策應(yīng)以患者個體的獲益/風險評估為基礎(chǔ)。
靜脈血栓栓塞事件
在培唑帕尼的臨床研究中，曾出現(xiàn)過靜脈血栓栓塞事件，包括靜脈血栓和致死性肺栓塞。在其他適應(yīng)癥人群和RCC人群的發(fā)生率分別為5％和2％。血栓性微血管病15/30
在培唑帕尼單藥治療、與貝伐珠單抗聯(lián)合治療、以及與托泊替康聯(lián)合治療的臨床試驗中，均曾報告出現(xiàn)過血栓性微血管病（TMA）（見不良反應(yīng)）。出現(xiàn)TMA的患者應(yīng)永久終止培唑帕尼治療。治療停止后觀察到TMA逆轉(zhuǎn)。培唑帕尼尚無與其它藥物聯(lián)合治療的適應(yīng)癥。
出血事件
在培唑帕尼的臨床研究中，曾報告有出血事件發(fā)生（見不良反應(yīng)）。曾發(fā)生過致死性出血事件。培唑帕尼的臨床研究未納入在既往6個月內(nèi)有咯血、腦出血或有臨床意義的胃腸道出血史的患者。有顯著出血風險的患者應(yīng)慎用培唑帕尼。
胃腸穿孔和瘺
在培唑帕尼的臨床研究中，曾有胃腸穿孔或瘺事件發(fā)生（見不良反應(yīng)）。曾發(fā)生致死性的穿孔事件。有胃腸穿孔或瘺風險的患者應(yīng)慎用培唑帕尼。
傷口愈合
尚未進行過任何有關(guān)培唑帕尼對傷口愈合影響的正式研究。由于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑可能會損害傷口愈合，在進行擇期手術(shù)前至少7天，應(yīng)停止培唑帕尼治療。決定手術(shù)后是否再次開始培唑帕尼治療，應(yīng)以切口完全愈合的臨床判斷為依據(jù)。對于傷口裂開的患者，應(yīng)終止培唑帕尼治療。
甲狀腺功能減退
在培唑帕尼的臨床研究中，曾有甲狀腺功能減退事件發(fā)生（見不良反應(yīng)）。在培唑帕尼治療開始之前，建議檢測基線甲狀腺功能，對于甲狀腺功能減退的患者，應(yīng)按照標準的醫(yī)療實踐進行治療。在培唑帕尼治療期間，對所有患者應(yīng)密切觀察甲狀腺功能減退的體征和癥狀。應(yīng)定期進行甲狀腺功能的實驗室監(jiān)測，并按照標準的醫(yī)療實踐進行處理。
蛋白尿
在培唑帕尼的臨床研究中，曾報告有蛋白尿事件發(fā)生。建議在基線和治療期間定期進行尿液檢查，并且應(yīng)監(jiān)測患者的蛋白尿惡化情況。如患者出現(xiàn)腎病綜合征，應(yīng)終止培唑帕尼治療。
氣胸
在培唑帕尼治療其他適應(yīng)癥的臨床研究中，曾有氣胸事件發(fā)生（見不良反應(yīng)）。患者在使用培唑帕尼治療過程中，應(yīng)密切觀察是否有氣胸體征和癥狀發(fā)生。
感染
曾有嚴重感染（伴或不伴中性粒細胞減少癥）病例的報告，在一些病例中出現(xiàn)致死性結(jié)局。
與其它全身性抗癌療法聯(lián)合使用
出于對毒性和/或死亡率升高的擔憂，提前終止了培唑帕尼聯(lián)合培美曲塞（非小細胞肺癌（NSCLC））和拉帕替尼（宮頸癌）治療的臨床試驗。有關(guān)這些治療方案的安全有效的聯(lián)合給藥劑量尚不明確。
藥物相互作用
由于有培唑帕尼暴露量增加的風險，應(yīng)避免同時使用CYP3A4、P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的強抑制劑治療（見藥物相互作用）。應(yīng)考慮選擇對CYP3A4、P-gp或BCRP不具有潛在抑制作用或該作用極小的替代合用藥物。
由于有培唑帕尼暴露量減少的風險，應(yīng)避免同時使用CYP3A4誘導劑治療（見藥物相互作用）。
曾有在同時使用酮康唑期間發(fā)生高血糖的病例。
由于培唑帕尼是尿苷雙磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）的抑制劑，其UGT1A1底物（如伊立替康）同時給藥時應(yīng)謹慎。培唑帕尼治療期間應(yīng)避免食用西柚汁（見藥物相互作用）。
對駕駛和使用機械能力的影響
尚未進行培唑帕尼對駕駛和機械操作能力影響的研究。無法根據(jù)賽維可的藥理學特性預(yù)測其是否對這些活動具有不利影響。在考量患者執(zhí)行任務(wù)需要判斷、運動或認知技能的任務(wù)的能力時，應(yīng)謹記患者的臨床狀況和賽維可的不良事件特征。患者如感到眩暈、疲倦或虛弱，應(yīng)避免駕駛或操作機械。
【賽維可禁忌】
對活性成分或任何輔料過敏者禁用。
【賽維可性狀】
賽維可為薄膜衣片,除去包衣后顯白色或類白色。
【賽維可有效期】
24個月
【賽維可批準文號】
國藥準字H20233257
【賽維可生產(chǎn)企業(yè)】
南京正大天晴制藥有限公司