【賽可瑞適應(yīng)癥】
克唑替尼膠囊可用于經(jīng)CFDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

【賽可瑞用法用量】
患者選擇
賽可瑞必須在有使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中并在特定的專業(yè)技術(shù)人員指導(dǎo)下使用。服用賽可瑞前，必須獲得經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法證實(shí)的ALK陽性評(píng)估結(jié)果。
推薦劑量
克唑替尼膠囊的推薦劑量為250mg口服，每日兩次，直至疾病進(jìn)展或患者無法耐受。對(duì)于無需透析的嚴(yán)重腎損害（肌酐清除率<30ml/分鐘）患者，克唑替尼膠囊的推薦劑量為250mg口服，每日一次。膠囊應(yīng)整粒吞服。克唑替尼膠囊與食物同服或不同服均可。若漏服一劑克唑替尼膠囊，則補(bǔ)服漏服劑量的藥物，除非距下次服藥時(shí)間短于6小時(shí)。如果在服藥后嘔吐，則在正常時(shí)間服用下一劑藥物。
劑量調(diào)整
如果患者出現(xiàn)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE，第4.0版）規(guī)定的嚴(yán)重程度為3級(jí)或4級(jí)的不良事件，需一次或多次減少劑量，按以下方法減少劑量：
·第一次減少劑量：口服，200mg，每日兩次
·第二次減少劑量：口服，250mg，每日一次
·如果每日一次口服250mg克唑替尼膠囊仍無法耐受，則永久停服
劑量減少指南參見表1和表2。

表1.克唑替尼膠囊劑量調(diào)整——血液學(xué)毒性*

*淋巴細(xì)胞減少除外(除非伴隨臨床事件，例如，機(jī)會(huì)性感染)。
表2.克唑替尼膠囊劑量調(diào)整——非血液學(xué)毒性


應(yīng)在每月和出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)監(jiān)測(cè)包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，如果出現(xiàn)3或4級(jí)異常或發(fā)熱或感染時(shí)，應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻度。

肝損害患者

目前尚未對(duì)肝損害的患者使用克唑替尼的情況進(jìn)行研究。由于克唑替尼主要在肝臟代謝，肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。因此，肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。（見[藥代
動(dòng)力學(xué)]）

腎損害患者

根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，對(duì)輕度（肌酐清除率[CLcr]為60至89ml/分鐘）和中度（[CLcr]為30至59ml/分鐘）腎損害的患者不需要進(jìn)行起始劑量調(diào)整。在無需透析的嚴(yán)重腎損傷（[CLcr]小于30ml/分鐘）患者中，克唑替尼的暴露量增加，推薦克唑替尼起始劑量為250mg，口服，每日一次。（見[藥代動(dòng)力學(xué)]項(xiàng)下“特殊人群”）

【賽可瑞注意事項(xiàng)】
ALK陽性情況的評(píng)估

對(duì)患者是否為ALK陽性進(jìn)行評(píng)估時(shí)，必須選擇經(jīng)充分驗(yàn)證且可靠的方法，避免出現(xiàn)假陰性或假陽性結(jié)果。

肝毒性

在三項(xiàng)主要臨床試驗(yàn)中，接受克唑替尼膠囊治療的1225例患者中有2例（0.2％）發(fā)生了藥物引起的致命性肝毒性反應(yīng)。7例患者（0.6％）出現(xiàn)了ALT升高大于正常值上限3倍同時(shí)總膽紅素升高大于正常值上限2倍而堿性磷酸酶正常。此外，109例患者（9.2％）的ALT升高大于正常值上限五倍。8例患者（0.7％）因轉(zhuǎn)氨酶升高而需要永久停藥。這些實(shí)驗(yàn)室結(jié)果通常沒有癥狀，且一般在中斷給藥后可以恢復(fù)。轉(zhuǎn)氨酶升高通常發(fā)生在治療的前2個(gè)月內(nèi)。

肝功能檢查包括ALT、AST和總膽紅素，在治療開始的最初兩個(gè)月應(yīng)每周檢測(cè)一次，之后每月檢測(cè)一次，并且根據(jù)臨床狀況對(duì)轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者更頻繁地進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶或總膽紅素升高水平。根據(jù)表2的說明進(jìn)行臨時(shí)暫停給藥、減量或永久停藥。（見[用法用量]和[不良反應(yīng)]）

此外，歐盟說明書**還報(bào)告了下列注意事項(xiàng)：
隨機(jī)研究A8081007中，克唑替尼治療組中有17％的患者觀察到3級(jí)或4級(jí)ALT升高，而化療組中這一比例為4％。研究A8081001中有7％的患者觀察到3級(jí)或4級(jí)ALT升高，而研究A8081005中有8％的患者觀察到該情況。中斷給藥后，通常3級(jí)和4級(jí)升高均可恢復(fù)。隨機(jī)研究A8081007中的2例患者(1％)、研究A8081001的1例患者(<1％)以及研究A8081005的5例患者(<1％)需永久性停止治療。

間質(zhì)性肺病（非感染性肺炎）

接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的、危及生命或致命性間質(zhì)性肺病（ILD）/非感染性肺炎。在臨床試驗(yàn)A8081007,A8081001和A8081005中（n=1225），31例（2.5％）接受克唑替尼膠囊治療的患者出現(xiàn)了不同級(jí)別的ILD，11例（0.9％）患者出現(xiàn)了3級(jí)或4級(jí)ILD、6例（0.5％）患者出現(xiàn)了致命事件。這些事件通常發(fā)生在開始治療后的最初2個(gè)月內(nèi)。

歐盟說明書**還指出：鑒別診斷間質(zhì)性肺病樣疾病時(shí)（如：非感染性肺炎、放射性肺炎、過敏性肺炎、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸潤(rùn)、肺炎、肺水腫、慢性阻塞性
肺病、胸腔積液、吸入性肺炎、支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎和支氣管擴(kuò)張）應(yīng)考慮藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病/肺炎。

應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者ILD/非感染性肺炎的肺部癥狀指標(biāo)。并排除其他潛在原因引起的ILD/非感染性肺炎。一旦患者出現(xiàn)治療相關(guān)的ILD/非感染性肺炎，應(yīng)永久停止克唑替尼的治療（參見[用法用量]及[不良反應(yīng)]）

QT間期延長(zhǎng)

接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)（見[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)]），可導(dǎo)致室性心動(dòng)過速（如：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速）或猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加。在臨床試驗(yàn)中（n=1225），34例（2.7％）患者出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)（所有級(jí)別），17例（1.4％）患者在至少2個(gè)單獨(dú)的ECG出現(xiàn)QTc大于500ms。

先天性長(zhǎng)QT綜合征患者應(yīng)避免服用克唑替尼膠囊。對(duì)于充血性心力衰竭、緩慢性心律失常和電解質(zhì)異常患者，以及正在服用抗心律失常藥物或其它已知可致QT間期延長(zhǎng)藥物的患者，使用賽可瑞治療時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其心電圖、電解質(zhì)和腎功能。服用賽可瑞時(shí)，應(yīng)盡可能在第一次給藥前密切監(jiān)測(cè)ECG和電解質(zhì)（如：血鈣、鎂、鉀），并建議定期監(jiān)測(cè)ECG和電解質(zhì)，尤其是在開始治療時(shí)出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、脫水或腎功能損害情況時(shí)。

QTc大于500ms或與基線相比的變化大于或等于60ms并伴有尖端扭轉(zhuǎn)型室速、多形性室性心動(dòng)過速或嚴(yán)重心律失常癥狀/體征的患者應(yīng)永久停用克唑替尼膠囊。必須立即咨詢心內(nèi)科醫(yī)生的建議。在至少2個(gè)單獨(dú)的ECG上QTc大于500ms的患者應(yīng)暫停使用克唑替尼膠囊，直到恢復(fù)至QTc小于或等于480ms，然后繼續(xù)按表2中描述的減少劑量（參見[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

心動(dòng)過緩

歐盟說明書**中，臨床研究報(bào)告了5％至10％接受克唑替尼治療的患者在治療期間出現(xiàn)全因果關(guān)系心動(dòng)過緩。

接受克唑替尼膠囊治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)有癥狀的心動(dòng)過緩（如：暈厥、眩暈、低血壓）。在不同的臨床試驗(yàn)里接受克唑替尼治療的1174例患者中，出現(xiàn)心動(dòng)過緩且心率<50次/分的比例為11％。在研究A8081007中，2.9％接受XALKORI膠囊治療的患者出現(xiàn)了3級(jí)暈厥，接受化療的患者未出現(xiàn)此類事件。歐盟說明書也報(bào)告了，直到開始治療后數(shù)周，克唑替尼才對(duì)心率下降產(chǎn)生全面影響。

盡可能避免克唑替尼與其他已知可引起心動(dòng)過緩的藥物（如β-受體阻滯劑、維拉帕米和地爾硫卓之類的非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、可樂定和地高辛）同時(shí)使用。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)心率和血壓。如果出現(xiàn)不會(huì)
危及生命的癥狀性心動(dòng)過緩，暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復(fù)為無癥狀性心動(dòng)過緩或心率為60bpm或以上，重新評(píng)估合并用藥，并調(diào)整克唑替尼膠囊的劑量。如果克唑替尼膠囊引起危及生命的心動(dòng)過緩，應(yīng)永久停用本藥；如果與已知可引起心動(dòng)過緩或低血壓的合并用藥有關(guān)，應(yīng)暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復(fù)為無癥狀性心動(dòng)過緩或心率為60bpm或以上，如果可以停用或調(diào)整合并用藥的劑量，則可在頻繁監(jiān)測(cè)下繼續(xù)使用克唑替尼膠囊250mg，每日一次（見[用法用量]和[不良反應(yīng)]）。

胚胎毒性

根據(jù)克唑替尼膠囊的作用機(jī)制，妊娠婦女服用后可能會(huì)給胎兒帶來傷害。在大鼠非臨床研究中，在暴露量約等于人體臨床推薦劑量（250mg，每日兩次）時(shí)克唑替尼膠囊具有胚胎毒性和胎兒毒性。目前
尚未針對(duì)妊娠婦女服用克唑替尼膠囊進(jìn)行充分且良好對(duì)照的研究。若在妊娠期間服用克唑替尼膠囊，或患者在服藥期間懷孕，則應(yīng)告知其該藥對(duì)胎兒的潛在危害（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。

ALK檢測(cè)

2013年6月發(fā)布的《中國(guó)間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細(xì)胞肺癌診斷專家共識(shí)》（2013版）、《中國(guó)表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變和間變性淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細(xì)胞肺癌診斷治療指南》
（2013版）推薦，目前針對(duì)ALK融合基因檢測(cè)常用的方法主要有3種：熒光原位雜交（FISH）、基于聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴(kuò)增基礎(chǔ)上的技術(shù)和針對(duì)融合蛋白表達(dá)的免疫組織化學(xué)法（IHC）。應(yīng)根據(jù)目
前ALK融合基因檢測(cè)各種方法的優(yōu)缺點(diǎn)、臨床樣本的特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室的條件，按合理的檢測(cè)流程，選擇合適的檢測(cè)方法。

在選擇使用克唑替尼治療的患者時(shí)，必須由受過培訓(xùn)的專業(yè)技術(shù)人員采用經(jīng)充分驗(yàn)證過的檢測(cè)方法診斷為ALK陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。在臨床研究A8081005、A8081007及A8081014中使用的是
雅培貿(mào)易（上海）有限公司的ALK基因重組檢測(cè)試劑盒(熒光原位雜交法)(VysisALKBreakApartFISHProbeKit)。在中國(guó)，羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司的Ventanaanti-ALK抗體診斷試劑盒（免疫組織化學(xué)法）、雅培貿(mào)易（上海）有限公司的ALK基因重組檢測(cè)試劑盒(熒光原位雜交法)及廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司的EML4-ALK融合基因檢測(cè)試劑盒（熒光PCR法）均已經(jīng)獲得CFDA批準(zhǔn)用于ALK融合基因的檢測(cè)。

此外，歐盟說明書**中還報(bào)告了以下注意事項(xiàng)：
中性粒細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞減少癥

3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥是克唑替尼臨床研究（研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005）報(bào)告的很常見的不良事件（6％-13％）。3級(jí)或4級(jí)白細(xì)胞減少癥是常見的不良事件（2％）（見[不良反應(yīng)]）。克唑替尼的臨床研究中出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的患者少于1％。應(yīng)在每月和出現(xiàn)臨床指征時(shí)監(jiān)測(cè)包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，如果出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)異常或出現(xiàn)發(fā)熱或感染，應(yīng)更加頻繁地重復(fù)檢查（見[用法用量]）。

胃腸道穿孔

在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報(bào)告。在賽可瑞上市后使用過程中，有胃腸道穿孔致命性病例的報(bào)告（見[不良反應(yīng)]）。

有胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)（憩室炎史、腫瘤轉(zhuǎn)移至胃腸道、合并使用有確定的胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)的藥物）的患者應(yīng)慎用克唑替尼。

出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者應(yīng)停用克唑替尼。應(yīng)告知患者胃腸道穿孔的最初體征，并建議患者在出現(xiàn)胃腸道穿孔時(shí)迅速就醫(yī)。

視覺影響

參與研究A8081007、研究A8081001和研究A8081005的患者出現(xiàn)視覺異常。如果視覺異常持續(xù)出現(xiàn)或加劇，應(yīng)考慮進(jìn)行眼科檢查（如：視敏度、眼底檢查和裂隙燈檢查）（見[不良反應(yīng)]）。

非腺癌成分的NSCLC

有關(guān)具有非腺癌成分的ALK陽性NSCLC患者的資料有限。

**需要特別說明的是，由于不同審評(píng)機(jī)構(gòu)（FDA以及EMA）所選擇統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的計(jì)算方式不同，因此美國(guó)說明書與歐盟說明書中的數(shù)據(jù)也顯示有些許差異。

【賽可瑞禁忌】
禁用于對(duì)克唑替尼或賽可瑞中任一成分（見[成分]-輔料名稱）過敏的患者。禁用于嚴(yán)重肝損害患者（見[注意事項(xiàng)]）。

【賽可瑞性狀】
賽可瑞為膠囊劑，內(nèi)容物為白色至淡黃色粉末。

【賽可瑞有效期】
36個(gè)月

【賽可瑞批準(zhǔn)文號(hào)】
(1)200mg:H20130076
(2)250mg:H20130078;H20140700;H20140701

【賽可瑞生產(chǎn)廠家】
PfizerManufacturingDeutschlandGmbH