深圳市東湖醫(yī)院　深圳市肝病研究所　　馬為民　　

　　作者簡(jiǎn)介

　　馬為民(1940-　),男,上海人,主任醫(yī)師、教授。1964年畢業(yè)于同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)醫(yī)療系。從事臨床醫(yī)療、科學(xué)研究及醫(yī)學(xué)教學(xué)工作36年,有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn),尤其在肝病的分子生物學(xué)、免疫學(xué)、病毒學(xué)及臨床治療學(xué)等方面的研究取得了顯著的成績(jī)。先后完成國(guó)家科委科技攻關(guān)課題、國(guó)家自然科學(xué)基金資助課題、國(guó)家“八六三”項(xiàng)目協(xié)作課題及省、市科委下達(dá)的科研課題共15項(xiàng)。經(jīng)科技成果鑒定,具國(guó)際先進(jìn)水平成果3項(xiàng)、國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平成果7項(xiàng)、國(guó)內(nèi)先進(jìn)水平成果4項(xiàng)。引進(jìn)并完成國(guó)際科研合作研究項(xiàng)目3項(xiàng),具國(guó)際先進(jìn)水平,產(chǎn)生直接經(jīng)濟(jì)效益近600萬(wàn)元。先后獲省(部)、市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)2項(xiàng)、二等獎(jiǎng)6項(xiàng)、三等獎(jiǎng)5項(xiàng)。發(fā)表學(xué)術(shù)論文43篇,其中在國(guó)際及國(guó)家級(jí)雜志發(fā)表22篇。獲自然科學(xué)優(yōu)秀論文獎(jiǎng)4篇。現(xiàn)任深圳市東湖醫(yī)院院長(zhǎng),深圳市肝病研究所所長(zhǎng)。享受國(guó)務(wù)院政府特殊津貼專家;廣東省科教興醫(yī)“五個(gè)一工程”學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人;深圳市人民政府科技顧問(wèn);廣東省衛(wèi)生技術(shù)職稱第三高評(píng)委委員;中國(guó)肝炎與肝病學(xué)術(shù)促進(jìn)專家委員會(huì)常委。中山醫(yī)科大學(xué)傳染病學(xué)研究生導(dǎo)師;暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院傳染病學(xué)教授。中華醫(yī)學(xué)會(huì)深圳分會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)會(huì)主任委員。

　　

　　慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Viral Hepatitis B,CH-B)是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病,CH-B的防治是一個(gè)全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題,已引起世界各國(guó)政府的關(guān)注。我國(guó)是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū),平均發(fā)病率為120～140/10萬(wàn)。其中尤以乙型肝炎(ＨＢ)為突出。我國(guó)乙型肝炎病毒(ＨＢＶ)感染率高達(dá)57.63%,即全國(guó)至少有6億人感染過(guò)ＨＢＶ。ＨＢｓＡｇ陽(yáng)性率9.75%,約有1.2億人,占全球的1/3;其中約1/4將發(fā)展為慢性肝病,部分患者可發(fā)展為肝硬化,甚至演變?yōu)?a title=肝癌吃什么藥 href=http://www.45yh.cn/anti_tumor/ganai/ >肝癌。目前有現(xiàn)癥ＣＨ-Ｂ患者2000萬(wàn)人左右。每年有23.7萬(wàn)人死于ＨＢ相關(guān)的疾病,其中有15.6萬(wàn)人死于肝癌。ＨＢ不僅嚴(yán)重危害我國(guó)人民的健康,而且還為國(guó)家?guī)��?lái)嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。ＣＨ-Ｂ的治療時(shí)間長(zhǎng),醫(yī)療費(fèi)用較高,再加不恰當(dāng)?shù)臑E用藥物,更加重了額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我國(guó)每年用于治療ＨＢ、肝硬化、肝癌的直接醫(yī)療耗費(fèi)約300億元人民幣。因此,加強(qiáng)病毒性肝炎的預(yù)防;探求ＨＢ的有效治療方法,是當(dāng)前亟待解決的重大課題。

　　慢性乙型肝炎的治療目的:①抑制病毒復(fù)制,促進(jìn)病毒清除;②減輕肝臟炎癥及壞死,促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù);③阻止或延緩發(fā)展為肝硬化;④減少ＨＢＶ相關(guān)性肝癌的發(fā)生機(jī)率;⑤改善患者的生活質(zhì)量,延長(zhǎng)患者的生存期;⑥緩解、減輕臨床癥狀。慢性乙型肝炎的治療可分為:①抗病毒治療;②免疫調(diào)節(jié)治療;③基因治療;④“保肝”藥物治療;⑤中醫(yī)藥治療;⑥心理治療及基礎(chǔ)治療。

　　本文重點(diǎn)介紹抗病毒治療,抗病毒治療藥物主要是干擾素和核苷類似物。

　　1.　病毒復(fù)制及抗病毒藥物作用機(jī)理病毒復(fù)制可分為吸附、穿入、脫殼使核酸暴露、轉(zhuǎn)錄為ｍＲＮＡ、轉(zhuǎn)譯成病毒復(fù)制酶、以原病毒核酸為模板,合成互補(bǔ)核酸鏈(ｃＤＮＡ或者ＲＮＡ)、再以互補(bǔ)核酸為模板,復(fù)制子代核酸、然后裝配成新的病毒、自感染細(xì)胞釋放等階段。抗病毒藥物的作用機(jī)理就是通過(guò)阻斷病毒復(fù)制過(guò)程中的某個(gè)環(huán)節(jié),達(dá)到抑制病毒繁殖,控制病毒感染的發(fā)生和發(fā)展之目的。譬如,通過(guò)抑制病毒穿入或脫衣、抑制病毒ＤＮＡ或ＲＮＡ的合成、抑制病毒的ＤＮＡ多聚酶或核酸還原酶或特異性胸苷激酶、阻止晚期ｍＲＮＡ和病毒蛋白的合成、誘生干擾素、激活巨噬細(xì)胞、促進(jìn)機(jī)體非特異性和特異性防御功能等不同的途徑,達(dá)到抗病毒的功效。

　　1.1　ＨＢＶ復(fù)制周期ＨＢＶ感染肝細(xì)胞后,不完整的雙鏈ＤＮＡ進(jìn)一步形成完整的雙鏈ＤＮＡ;進(jìn)入肝細(xì)胞核,形成超螺旋共價(jià)閉合環(huán)狀ＤＮＡ(ｃｃｃＤＮＡ)。ｃｃｃＤＮＡ極為穩(wěn)定,是病毒ＤＮＡ的來(lái)源,并促使病毒蛋白質(zhì)合成。以ｃｃｃＤＮＡ為模板產(chǎn)生全長(zhǎng)ｍＲＮＡ,ｍＲＮＡ依賴ＤＮＡ聚合酶復(fù)制成不完整的雙鏈ＤＮＡ。這種不完整的雙鏈ＤＮＡ可以在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與抗原蛋白結(jié)合,形成新的有感染能力的成熟病毒顆粒釋放入血;也可再進(jìn)入肝細(xì)胞核形成ｃｃｃＤＮＡ。如此周而復(fù)始。

　　1.2　干擾素(Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ,ＩＦＮ)ＩＦＮ具有抗病毒、抗細(xì)胞增殖和免疫調(diào)節(jié)作用。根據(jù)ＩＦＮ基因結(jié)構(gòu)不同可分為α、β、γ三類干擾素,以α-ＩＦＮ的抗病毒作用最強(qiáng),每類又有若干亞型。ＩＦＮ按其來(lái)源可分為天然ＩＦＮ和基因重組ＩＦＮ。天然ＩＦＮ中,α-ＩＦＮ由白細(xì)胞或類淋巴母細(xì)胞產(chǎn)生;β-ＩＦＮ由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生;γ-ＩＦＮ由Ｔ細(xì)胞輔助/誘導(dǎo)亞群產(chǎn)生。基因重組干擾素,根據(jù)不同的基因亞型又可分為:ＩＦＮα-1ｂ、ＩＦＮα-2ｂ、ＩＦＮα-1α、ＩＦＮα-2α及ＩＦＮαｃｏｎ-1等。目前臨床上普遍應(yīng)用基因重組干擾素,天然干擾素已較少應(yīng)用,僅有ＩＦＮα-ｎ1在應(yīng)用。

　　1.3　干擾素的作用機(jī)理

　　1.3.1　抗病毒作用 　ＩＦＮ并不進(jìn)入宿主細(xì)胞直接殺病毒,它首先與靶細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合,使細(xì)胞內(nèi)酶激活,然后觸發(fā)一系列細(xì)胞反應(yīng),使宿主細(xì)胞產(chǎn)生一組抗病毒蛋白(即ＲＮＡ依賴性蛋白激酶)、2’-5’寡腺苷酸合成酶(2’5’ＡＳ)及蛋白ＭＸ。抗病毒蛋白(ＡＶＰ)能激活ＲＮＡ酶Ｌ,裂解病毒ｍＲＮＡ,阻斷病毒ｍＲＮＡ轉(zhuǎn)譯、干擾ＤＮＡ合成及病毒蛋白的合成,從而阻止病毒復(fù)制;還可通過(guò)阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、去除病毒蛋白的套膜以及干擾病毒裝配等環(huán)節(jié)起到抗病毒作用。

　　1.3.2　免疫調(diào)節(jié)作用　ＩＦＮ有調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫、體液免疫及非特異性免疫的作用,起到增強(qiáng)機(jī)體的免疫防御功能。ＩＦＮ可增強(qiáng)細(xì)胞膜表面的ＨＬＡ-Ｉ類抗原表達(dá)而有利于細(xì)胞毒性Ｔ淋巴細(xì)胞(ＴＣ)識(shí)別及攻擊。它可激活抗原提呈細(xì)胞,增強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞作用。它可加強(qiáng)ＴＣ的免疫應(yīng)答,增強(qiáng)ＮＫ細(xì)胞活性及巨噬細(xì)胞功能。此外,ＩＦＮ還可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子,如ＩＬ-1、ＩＬ-2和腫瘤壞死因子(ＴＮＦ)的產(chǎn)生。對(duì)Ｂ細(xì)胞有直接作用,但大劑量ＩＦＮ可抑制免疫球蛋白的產(chǎn)生。

　　1.3.3　抗細(xì)胞分裂作用　ＩＦＮ作用于細(xì)胞膜,刺激腺苷酸環(huán)化酶,增加ｃＡＭＰ的含量,抑制細(xì)胞ＤＮＡ的合成和分裂,對(duì)正常細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞均有抑制作用,尤其對(duì)迅速分裂的腫瘤細(xì)胞有明顯抑制作用。ＩＦＮ抗細(xì)胞分裂的時(shí)相是Ｇ1期(細(xì)胞分裂的ＤＮＡ增殖期)。

　　1.3.4　抗肝纖維化作用(近年研究顯示ＩＦＮ有此作用)　肝纖維化是一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程,其中細(xì)胞外基質(zhì)(ＥＣＭ)的異常沉積是肝纖維化形成的關(guān)鍵。而產(chǎn)生ＥＣＭ的肝內(nèi)細(xì)胞主要為儲(chǔ)脂細(xì)胞(ｉｔｏｃｅｌｌ)。體內(nèi)外研究顯示,ＩＦＮ對(duì)ｉｔｏｃｅｌｌ的激活有明顯的抑制作用。可能通過(guò)下列途徑起作用:①抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(ＴＧＦ-β1)的生成;②抑制α-ＳＭＡ及α-ＳＭＡｍＲＮＡ的產(chǎn)生;③刺激前列腺素Ｅ等細(xì)胞因子的釋放,拮抗ＴＧＦ-β1及血小板衍化生長(zhǎng)因子對(duì)ｔｏｃｅｌｌ的激活作用。目前認(rèn)為ＩＦＮ有抗肝纖維化的作用機(jī)理:①抑制ｉｔｏｃｅｌｌ的激活。②抑制膠原基因ｍＲＮＡ的表達(dá)。③刺激其他細(xì)胞因子釋放,從而抑制膠原合成,促進(jìn)膠原降解。④通過(guò)ＩＦＮ抗病毒及抗炎作用,而使肝纖維化有所改善。干擾素的主要作用靶位點(diǎn)是ＨＢＶＤＮＡ,因此,有效病例不僅抑制ＨＢＶＤＮＡ復(fù)制,同時(shí)還可以抑制病毒蛋白的表達(dá),表現(xiàn)為ＨＢＶ及ＨＢｅＡｇ均可能陰性。

　　2.　抗病毒治療的療效判定標(biāo)準(zhǔn)完全應(yīng)答(Ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＣＲ),血清ＡＬＴ復(fù)常,ＨＢｅＡｇ轉(zhuǎn)陰,ＨＢＶＤＮＡ轉(zhuǎn)陰,或伴ＨＢｓＡｇ轉(zhuǎn)陰;部分應(yīng)答(Ｐａｒｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＰＲ),血清ＡＬＴ復(fù)常,ＨＢＶＤＮＡ或ＨＢｅＡｇ其中一項(xiàng)轉(zhuǎn)陰或又復(fù)發(fā);無(wú)應(yīng)答(Ｎｏｎｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＮＲ),未達(dá)上述ＣＲ或ＰＲ標(biāo)準(zhǔn)者;持續(xù)應(yīng)答(Ｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅ,ＳＲ),達(dá)到ＣＲ標(biāo)準(zhǔn),且持續(xù)1年以上不復(fù)發(fā)者。

　　2.1　干擾素的劑量、療程與療效干擾素治療ＣＨ-Ｂ的劑量,國(guó)內(nèi)采用300萬(wàn)Ｕ至500萬(wàn)Ｕ,隔日1次,肌肉注射,療程4～6個(gè)月。國(guó)外采用500萬(wàn)Ｕ至1000萬(wàn)Ｕ,每周3次,皮下注射,療程4～6個(gè)月。持續(xù)應(yīng)答療效為25%～40%。筆者在深圳應(yīng)用ＩＦＮα-1ｂ(賽若金)300萬(wàn)Ｕ,500萬(wàn)Ｕ、1000萬(wàn)Ｕ治療146例ＣＨ-Ｂ,每日1次,肌注,連用7～14ｄ后改為隔日1次,療程6個(gè)月。結(jié)果,持續(xù)應(yīng)答率分別為27.9%、50.0%、51.6%。副反應(yīng)比較,300萬(wàn)Ｕ組與500萬(wàn)Ｕ組相近,而1000萬(wàn)Ｕ組明顯多于前兩組。經(jīng)綜合分析,我們推薦劑量為500萬(wàn)Ｕ。

　　2.2　預(yù)測(cè)α-ＩＦＮ療效的相關(guān)因素①治療前血清ＡＬＴ水平>正常上限2～5倍;②ＨＢＶＤＮＡ是低水平復(fù)制<200ｎｇ/Ｌ;③肝活檢組織學(xué)顯示以活動(dòng)性炎癥為主,肝纖維化程度輕;④女性;⑤有明確的急性發(fā)病史;⑥非嬰兒期感染;⑦無(wú)重疊感染ＨＣＶ、ＨＤＶ、ＨＩＶ;⑧感染時(shí)間較短;⑨抗ＨＢｃＩｇＭ陽(yáng)性;⑩血清鐵<1.4ｇ/Ｌ;血清鐵蛋白男<3.0ｇ/Ｌ,女<1.3ｇ/Ｌ; 治療中,血清β2微球蛋白水平升高,ＰＢＭＣ中2-5ＡＳ水平升高; 未用免疫抑制劑治療; 非亞裔人; 非同性戀者; 非藥物毒癮者。具以上情況者,一般α-ＩＦＮ的療效較好。

　　2.3　α-ＩＦＮ的副反應(yīng)ＩＦＮ是一類比較安全,相對(duì)無(wú)害的生物制劑,無(wú)明顯的器質(zhì)性損害和永久性的副反應(yīng),但在用藥過(guò)程中確有不同程度副反應(yīng),且與劑量有關(guān)。ＩＦＮ的副反應(yīng)可分為早期副反應(yīng)及中晚期副反應(yīng)。早期(療程第1～14天)常見副反應(yīng)有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛、頭痛(稱流感樣綜合征)、乏力、惡心、厭食等。中晚期(療程15ｄ后至停藥)副反應(yīng)有:乏力、肌痛、睡眠增加、厭食、體重減輕、脫發(fā)、易激動(dòng)、白細(xì)胞減少、輕度貧血、血小板減少、焦慮、抑郁癥、腹瀉等。少見的副反應(yīng)有低血壓、精神異常、心電圖改變(僅見于1次劑量在1000萬(wàn)Ｕ以上者)皮疹、骨髓抑制、甲狀腺功能失調(diào)、自身免疫性肝炎。

　　

　　3.　應(yīng)用藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)分析α-ＩＦＮ治療ＣＨ-Ｂ的成本-效果

　　3.1　背景從國(guó)內(nèi)外近50年的經(jīng)濟(jì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)表明,無(wú)論是中國(guó)(發(fā)展中國(guó)家),還是美國(guó)(發(fā)達(dá)國(guó)家),其每年醫(yī)療衛(wèi)生保健費(fèi)用開支的逐年增長(zhǎng)超過(guò)了國(guó)家ＧＤＰ增長(zhǎng)的速度。雖然衛(wèi)生需求是社會(huì)財(cái)富和社會(huì)文化的體現(xiàn),但是由于醫(yī)療衛(wèi)生保健費(fèi)用的逐年大幅增長(zhǎng)勢(shì)必影響國(guó)家其他社會(huì)部門可利用的資源。因此,藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)分析就引起了各國(guó)政府的關(guān)注。

　　3.2　藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)分析的目的與方法運(yùn)用經(jīng)濟(jì)學(xué)分析方法,從社會(huì)整體角度出發(fā),綜合考慮多方面的因素,使有限的藥品資源能在防治疾病中優(yōu)化使用,最大限度地為患者提供好處和健康。提高質(zhì)量、增加成本的醫(yī)療技術(shù)的效益,必須同其成本相權(quán)衡,必須用其效果和效益進(jìn)行評(píng)價(jià)。方法為成本確定分析;成本-效益分析;成本-效果分析。

　　3.3　α-ＩＦＮ治療ＣＨ-Ｂ的成本-效果分析α-ＩＦＮ治療組ＨＢｅＡｇ轉(zhuǎn)陰率45.6%(對(duì)照組9.1%);ＨＢｓＡｇ轉(zhuǎn)陰率7.7%(對(duì)照組1.7%);治療組將減少肝硬化的絕對(duì)累積發(fā)病率13.0%;減少失代償性肝硬化9.0%;減少肝癌4.0%。治療組可增加病人估計(jì)壽命3.1年,質(zhì)量生命調(diào)整年(ＱＡＬＹ)3.4年,節(jié)省終生治療費(fèi)用6800美元。我國(guó)上海、北京、南寧、石家莊等四城市調(diào)查顯示:α-ＩＦＮ治療比常規(guī)治療每1000例ＨＢｅＡｇ陽(yáng)性的ＣＨ-Ｂ病人,結(jié)果ＣＨ-Ｂ向肝硬化(代償期)的年轉(zhuǎn)化率從17.0%降至12.1%。30年內(nèi)可拯球124.6個(gè)生命;共延長(zhǎng)2188.8個(gè)人年的壽命,增加2908.1個(gè)ＱＡＬＹ。成本效果比值提示,每延長(zhǎng)一個(gè)人年為4795元(具體價(jià)格以門店價(jià)格為準(zhǔn))人民幣,每獲得一個(gè)ＱＡＬＹ為3529元(具體價(jià)格以門店價(jià)格為準(zhǔn))(按南寧市醫(yī)療收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn))。結(jié)論,α-ＩＦＮ治療雖然價(jià)格較貴,但是通過(guò)每生命年成本(ＹＯＬＳ),調(diào)整質(zhì)量生命年成本,挽救每例病人生命的費(fèi)用等數(shù)據(jù)的分析;還有直接成本、間接成本、無(wú)形成本等綜合分析。結(jié)果顯示,α-ＩＦＮ治療ＣＨ-Ｂ不僅能延長(zhǎng)病人估計(jì)壽命,提高生活質(zhì)量,而且減少直接醫(yī)療成本及間接醫(yī)療成本。目前臨床應(yīng)用的α-ＩＦＮ品種較多,關(guān)于ＩＦＮα的臨床報(bào)道亦很多,不再贅述,現(xiàn)僅介紹兩種新型α-ＩＦＮ。

　　3.4　組合α-ＩＮＦ(ＣｏｎｓｅｎｓｕｓＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎ,ＣＩＦＮ,干復(fù)津,Ｉｎｆｅｒｇｅｎ)組合干擾素是通過(guò)分析數(shù)種天然α-ＩＦＮ亞型的氨基酸排列,采用基因工程技術(shù)將所選擇的氨基酸進(jìn)行重組,而產(chǎn)生新的Ｉ型組合α-ＩＦＮ(ＣＩＦＮ)。經(jīng)國(guó)際多中心大樣本研究,ＣＩＦＮ對(duì)先前用α-ＩＦＮ治療無(wú)效或復(fù)發(fā)的病人可獲一定的療效。

　　3.5　長(zhǎng)效干擾素(ＰｅｇｙｌａｔｅｄＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎα-2ｂ,ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ)長(zhǎng)效干擾素ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ是直鏈聚乙二醇(ＰＥＧ),分子量12000道爾頓,與ＩｎｔｒｏｎＡ(ＩＦＮ-2ｂ),以1∶1的結(jié)合物。它具有α-ＩＦＮ的抗病毒與抗增殖作用,且延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)被清除的時(shí)間,其半衰期為ＩｎｔｒｏｎＡ的10倍,ＩｎｔｒｏｎＡ僅4ｈ,因此只需每周皮下注射1次。療效明顯增強(qiáng),而副反應(yīng)相似,藥物耐受性良好。現(xiàn)在美國(guó)已進(jìn)入Ⅲ期臨床,中國(guó)亦開始做臨床試驗(yàn)。

　　4.　新一代抗病毒藥

　　4.1　Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ(Ｈｅｐｔｏｖｉｒ,賀普丁,3-ＴＣ)是一種核苷類似物抗病毒藥,化學(xué)名簡(jiǎn)稱2′3′-442硫胞嘧啶核苷[(+-)-Ｓｄｄｃ],Ｃ8Ｈ11Ｎ3Ｏ3Ｓ。對(duì)ＨＢＶ、ＨＩＶ等病毒的復(fù)制有較強(qiáng)的抑制作用。

　　4.1.1　藥物作用機(jī)理　Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ在ＨＢＶ感染細(xì)胞和正常細(xì)胞內(nèi)代謝生成其單磷酸、雙磷酸及三磷酸鹽(ＳｄｄｃＭＰ、ＳｄｄｃＤＰ、ＳｄｄｃＴＰ)。Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ三磷酸鹽是它的活性形式,其對(duì)ＨＢＶ聚合酶及逆轉(zhuǎn)錄酶具有抑制作用,從而抑制病毒復(fù)制循環(huán)中的逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程;同時(shí)又可與胞苷酸(ＬＴＰ)競(jìng)爭(zhēng)性摻入ＨＢＶＤＮＡ鏈中,終止ＤＮＡ鏈的延伸,阻斷病毒ＤＮＡ的合成。但是不能抑制及清除肝細(xì)胞內(nèi)病毒的超螺旋結(jié)構(gòu)ｃｃｃＤＮＡ,因此停藥后可能病毒再度復(fù)制,故需長(zhǎng)期服用,以取得持久效果。此外,Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ阻止病毒蛋白的表達(dá)作用弱,所以ＨＢｅＡｇ轉(zhuǎn)陰率低。其左旋異構(gòu)體[(-)-Ｓｄｄｃ]抗病毒活性強(qiáng),毒性低。Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ不干擾正常細(xì)胞脫氧核苷的代謝,對(duì)哺乳動(dòng)物正常ＤＮＡ聚合酶α和β的抑制作用弱,對(duì)正常ＤＮＡ含量幾無(wú)影響,對(duì)線粒體的結(jié)構(gòu)、功能無(wú)明顯的毒性。

　　4.1.2　臨床療效　Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ具抑制ＨＢＶ復(fù)制,促進(jìn)肝功能復(fù)常,減輕肝臟的炎癥和壞死,阻止或延緩肝纖維化和肝硬化的進(jìn)程等臨床作用。國(guó)內(nèi)外大量臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,口服Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ每日100ｍｇ,療程1～3年,血清ＨＢＶＤＮＡ水平有明顯下降,一般在2～4周就有明顯下降,治療1年后的轉(zhuǎn)陰率為70%～90%;隨ＨＢＶＤＮＡ下降,血清ＡＬＴ復(fù)常率約60%～70%;肝組織病變改善率50%～70%;ＨＢｅＡｇ血清轉(zhuǎn)換率20%左右。國(guó)外研究報(bào)道治療1年、2年、3年、4年的ＨＢｅＡｇ/抗ＨＢｅ血清轉(zhuǎn)換率分別為22%、29%、40%、47%。因此認(rèn)為延長(zhǎng)療程可增加療效。長(zhǎng)期治療未發(fā)現(xiàn)明顯副反應(yīng)。

　　4.1.3　病毒ＹＭＤＤ變異　在Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ治療ＣＨ-Ｂ的長(zhǎng)期服藥過(guò)程中,有少部分病人體內(nèi)的ＨＢＶＤＮＡ聚合酶基因發(fā)生變異,以ＹＭＤＤ變異多見。ＹＭＤＤ(酪ａａ-蛋ａａ-天門冬ａａ-天門冬ａａ)位于ＨＢＶＤＮＡ聚合酶Ｐ區(qū)中具有逆轉(zhuǎn)錄活性催化部位內(nèi)的一個(gè)高度保守的氨基酸序列區(qū)域,第552位氨基酸的變異稱為ＹＭＤＤ變異。另亦可出現(xiàn)由纈ａａ(Ｖ)、異亮ａａ(Ｉ)取代蛋ａａ(Ｍ)的ＹＶＤＤ、ＹＩＤＤ變異。由于該區(qū)ＹＭＤＤ位點(diǎn)是Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ的結(jié)合與作用位點(diǎn)。正常情況下,核苷酸與ＹＭＤＤ區(qū)域有高度的親和性,使負(fù)鏈ＤＮＡ能有效地進(jìn)行復(fù)制。Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ作為一種核苷類似物,可整合入正在合成的ＤＮＡ鏈中,阻止其進(jìn)一步延伸,抑制ＨＢＶ復(fù)制。在ＹＭＤＤ變異體中,由于ＨＢＶＤＮＡ聚合酶與核苷酸結(jié)合區(qū)域構(gòu)象發(fā)生改變,使之對(duì)Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ及核苷酸親和力減低,對(duì)ＨＢＶ復(fù)制的抑制減解,從而導(dǎo)致對(duì)Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ耐藥性的發(fā)生。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道,無(wú)論發(fā)生ＹＭＤＤ變異與否,接受Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ治療3年后,大多數(shù)病人肝臟組織學(xué)明顯改善。即使出現(xiàn)ＹＭＤＤ變異的大部分患者仍然受益。

　　4.1.4發(fā)生ＨＢＶＹＭＤＤ變異的處理　Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ治療ＣＨ-Ｂ的ＨＢＶＤＮＡ變異株發(fā)生率隨著療程的延長(zhǎng)而增加,因此必須嚴(yán)密動(dòng)態(tài)觀察病情變化。多數(shù)發(fā)生ＹＭＤＤ變異的患者,繼續(xù)應(yīng)用Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ治療仍可抑制野生株的復(fù)制,從而獲得ＨＢＶＤＮＡ持久抑制,肝功能復(fù)常及肝組織學(xué)改善,臨床病情穩(wěn)定且維持療效。少數(shù)ＹＭＤＤ變異者病情波動(dòng)或加重,可出現(xiàn)ＨＢＶＤＮＡ復(fù)制明顯增加,ＡＬＴ反跳,肝功能失代償,肝組織學(xué)損害加重,甚至發(fā)展為重型肝炎。臨床上應(yīng)立即停藥,積極保肝治療或改用其他抗病毒藥。

　　若出現(xiàn)下列情況之一者,應(yīng)停止Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ治療,并給予支持對(duì)癥保肝綜合治療。①血清總膽紅素>85.5μｍｏｌ/Ｌ(5ｍｇ/ｄｌ);②血清白蛋白<35ｇ/Ｌ;③凝血酶原活動(dòng)度<60%(或較正常對(duì)照延長(zhǎng)4ｓ以上);④出現(xiàn)明顯失代償?shù)呐R床表現(xiàn):明顯厭食、乏力、惡心和嘔吐、腹水、自發(fā)性腹膜炎、黃疸進(jìn)行性加深、皮膚粘膜出血傾向、肝臟進(jìn)行性縮小、出現(xiàn)肝性腦病及上消化道出血等并發(fā)癥。4.2　泛昔洛韋(Ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ,ＦＣＶ)ＦＣＶ是一種鳥嘌呤核苷類似物,9-(4-羥-3-羥甲基-丁-1-基)鳥嘌呤。它是潘昔洛韋(Ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ,ＰＣＶ)的口服前體,因?yàn)椋校茫挚诜�吸收�?而ＦＣＶ易吸收,生物利用度高達(dá)77%,口服ＦＣＶ后通過(guò)酶的水解迅速轉(zhuǎn)化成ＰＣＶ。在酶的催化下,ＰＣＶ經(jīng)磷酸化,由ＰＣＶ-ＭＰ,ＰＣＶ-ＤＰ,ＰＣＶ-ＴＰ(三磷酸潘昔洛韋),這是ＰＣＶ的活化形式,具有抗病毒活性,ＰＣＶ-ＴＰ對(duì)ＨＢＶＤＮＡ的親和力比對(duì)正常人體細(xì)胞ＤＮＡ要高4000～5000倍,因此為新的高效、低毒抗病毒藥物。ＰＣＶ-ＴＰ在感染細(xì)胞內(nèi)的半衰期長(zhǎng)達(dá)17.8ｈ。

　　ＦＣＶ(ＰＣＶ-ＴＰ)的抗病毒機(jī)理:ＰＣＶ-ＴＰ對(duì)ＨＢＶ病毒的抑制,有3個(gè)作用位點(diǎn),它既作用于ＤＮＡ聚合酶及病毒逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程,抑制ＨＢＶＤＮＡ的復(fù)制,同時(shí)又作用于ｃｃｃＤＮＡ的形成。因此,ＨＢＶ的復(fù)制因ｃｃｃＤＮＡ被減少,轉(zhuǎn)譯生成病毒結(jié)構(gòu)蛋白及ＤＮＡ聚合酶被抑制而起有效的抗病毒作用。

　　ＦＣＶ治療ＣＨ-Ｂ的臨床療效,美國(guó)肝病研究會(huì)(ＡＡＳＬＤ)第47次年會(huì)上發(fā)表了由法國(guó)Ｔｒｅｐｏ教授主持的14個(gè)國(guó)家,64個(gè)治療中心合作進(jìn)行的大樣本,隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)。333例ＣＨ-Ｂ病人,其中41%病人曾用α-ＩＦＮ治療無(wú)效。按ＦＣＶ不同劑量分成3組(125ｍｇＴｉｄ,250ｍｇＴｉｄ,500ｍｇＴｉｄ),另設(shè)安慰劑對(duì)照組,療程為16周。結(jié)果:三個(gè)治療組的病例在治療1周后ＨＢＶＤＮＡ水平即開始下降;在完成16周療程時(shí),500ｍｇＴｉｄ組約70%病人的ＨＢＶＤＮＡ轉(zhuǎn)為陰性(<1.6ｐｇ/ｍｌ);ＨＢｅＡｇ14%發(fā)生血清轉(zhuǎn)換。隨訪8個(gè)月,療效穩(wěn)定。結(jié)果顯示,治療組的療效明顯優(yōu)于安慰劑對(duì)照組,尤以500ｍｇＴｉｄ組為最佳。

　　臨床副反應(yīng)觀察,ＦＣＶ治療過(guò)程中及隨訪期,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng),較常見的副作用有頭痛、惡心、腹瀉、乏力、頭暈、嗜睡和腹痛。大多數(shù)副反應(yīng)輕,能耐受藥物,完成療程。

　　泛昔洛韋治療亦可引起ＨＢＶ的變異,主要在ＨＢＶＤＮＡ多聚酶Ｂ區(qū)第528位亮氨酸被取代(Ｌ528Ｍ)。而拉米夫定亦能引起相似的變異,因此,與拉米夫定有交叉耐藥。短期治療停藥后復(fù)發(fā)率亦很高。國(guó)外用ＦＣＶ治療慢性乙肝的報(bào)道,認(rèn)為其抗ＨＢＶ的效果低于拉米夫定,主張與其它抗病毒藥如α-ＩＦＮ、拉米夫定等聯(lián)用,可提高療效。

　　4.3　幾種正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新的抗病毒藥

　　4.3.1　阿德福韋[ＡｄｅｆｏｖｉｒＤｉｐｉｖｏｘｉｌ,ＡＤＶ,(ｂｉｓ-ＰＯＭｐＭＥＡ)]　這是一種單磷酸腺嘌呤核苷類似物,不需要細(xì)胞內(nèi)核苷酸激酶的活化。Ａｄｅｆｏｖｉｒ抑制病毒聚合酶,競(jìng)爭(zhēng)性抑制多聚酶所需的ｄＡＴＰ而終止ＤＮＡ鏈的延長(zhǎng)。對(duì)逆轉(zhuǎn)錄病毒ＨＩＶ及ＨＢＶ等均有抑制作用。還有免疫調(diào)節(jié)作用,可刺激ＮＫ細(xì)胞的活性。阿德福韋與Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ無(wú)交叉耐藥。Ａｄｅｆｏｖｉｒｄｉｐｉｖｏｘｉｌ為口服制劑。Ｈｅａｔｈｃｏｔｅ等用ＡＤＶ5ｍｇ/ｄ、30ｍｇ/ｄ和60ｍｇ/ｄ,療程12周治療ＣＨ-Ｂ,血清ＨＢＶＤＮＡ水平下降4個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)。ＨＢｅＡｇ只在ＡＬＴ升高的病人中出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰,以30ｍｇ/ｄ劑量組最高,達(dá)27%。在ＡＤＶ治療進(jìn)程中,病人可出現(xiàn)ＡＬＴ升高。進(jìn)一步研究證明,發(fā)現(xiàn)ＡＬＴ升高病人有特異性Ｔｈ細(xì)胞活性增高。臨床試驗(yàn)證明,ＡＤＶ對(duì)拉米夫定和泛昔洛韋耐藥的慢性乙肝病人的治療有效。ＡＤＶ在最近的臨床試驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)有腎臟損害的不良反應(yīng),值得引起注意。

　　4.3.2　洛布卡韋(Ｌｏｂｕｃａｖｉｒ)　為鳥嘧啶核苷類似物。可抑制病毒ＤＮＡ多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶。具有抗ＨＢＶ、ＨＩＶ和ＨＳＶ等病毒的作用。Ｈｅａｔｈｃｏｔｅ等用洛布卡韋200ｍｇ/ｄ,療程12周,治療95例ＣＨ-Ｂ,進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)。治療結(jié)果,治療組血清ＨＢＶＤＮＡ水平下降3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí),而對(duì)照組為0.05個(gè)對(duì)數(shù)級(jí);ＨＢＶＤＮＡ陰轉(zhuǎn)率治療組為68%,而對(duì)照組為9%,Ｐ值<0.01;而ＨＢｅＡｇ均無(wú)陰轉(zhuǎn)。停藥后,ＨＢＶＤＮＡ重新轉(zhuǎn)陽(yáng)。不良反應(yīng)輕微。最近,在動(dòng)物試驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)可致鱗狀上皮癌,已停止臨床試驗(yàn)。

　　4.3.3　左旋-氟甲脲嘧啶(Ｌ-ＦＭＡＵ)　2’氟脲嘧啶核苷類中的Ｆｉａｌｕｒｉｄｉｎｅ(ＦＩＡＵ)是美國(guó)前幾年開發(fā)的新抗病毒藥物,在Ⅱ期臨床試驗(yàn)時(shí)因有嚴(yán)重毒性作用而停止。近年新研究的Ｌ-ＦＭＡＵ,在實(shí)驗(yàn)研究中對(duì)ＨＢＶ有明顯的抑制作用,停藥后大部分可獲持久的效果,且未發(fā)現(xiàn)線粒體毒性作用。

　　4.3.4　ＢＭＳ-Ｚ00475(環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷)　為鳥嘧啶核苷類似物。在細(xì)胞內(nèi)磷酸化后成為三磷酸鹽,具有抗ＨＢＶ作用。在2.2.15細(xì)胞的抗ＨＢＶ實(shí)驗(yàn)中,顯示ＢＭＳ-Ｚ00475的抗ＨＢＶ作用強(qiáng)。在細(xì)胞內(nèi)的半衰期很長(zhǎng),可達(dá)15ｈ。對(duì)慢性ＷＨＶ感染的土撥鼠,用0.1ｍｇ·ｋｇ-1.ｄ-1治療,能使血清ＷＨＶ水平降低7ｌｏｇ10。用ＢＭＳ-Ｚ004750.5ｍｇ/ｄ治療ＷＨＶ感染的土撥鼠8周,血清ＷＨＶＤＮＡ陰轉(zhuǎn)。以后用0.5ｍｇ,每周1次,共52周。12只感染ＷＨＶ土撥鼠,血清ＷＨＶＤＮＡ繼續(xù)保持陰性。正準(zhǔn)備作Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

　　以上多種新的核苷類似物,均在實(shí)驗(yàn)及人體初步研究中顯示具有抗病毒作用,但尚需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)才能作結(jié)論。