目前全球至少有3.5億人感染乙型肝炎病毒(HBV)。乙型肝炎治療成功的關鍵在于是否可持久抑制病毒復制。α-干擾素有抗病毒和免疫調節作用,效果明確,但其停藥后的持續應答存在問題,且較多的不良反應及注射療法限制了其臨床應用。核苷(酸)類似物由于抑制病毒效果好,不良反應少,服用方便,日益受到人們的重視。拉米夫定在臨床上的成功應用,更讓我們看到了核苷(酸)類似物的前景。但拉米夫定所帶來的HBV DNA耐藥變異問題也日益突出。而阿德福韋酯(ADV,賀維力)的出現為解決慢性乙肝的抗病毒治療提供了新手段,并且為拉米夫定的耐藥處理提供了新策略。

　　一、阿德福韋酯的藥理學

　　阿德福韋酯是一類新的用于治療慢性乙肝的口服核苷(酸)類制劑,可抑制HBV DNA復制。研究顯示,在HBV DNA多聚酶基因上含拉米夫定耐藥突變的HBV變異株,對ADV敏感。在含這類基因的患者體內,ADV也顯示了抗HBV DNA作用。ADV口服10 mg后的生物利用度為59%,達血藥峰濃度(Cmax)的中位時間為1.75小時,安全性較好。體外研究顯示,ADV不抑制人類CYP450同工酶,因此與其他藥物發生相互作用的可能性較小。中、重度肝臟損傷患者的藥代動力學與健康受試者相似,因此此類患者無需調整劑量。ADV是通過腎臟以原型排泄的,在腎功能異常患者中藥代動力學參數不一,需調整劑量(表1)。12~18歲患者ADV的藥代動力學與成人的相似,12歲以下患兒的使用劑量則有待進一步臨床研究確定。

　　二、阿德福韋酯治療

　　慢性乙肝(48周)的療效

　　通過對ADVⅡ、Ⅲ期臨床研究的分析,尤其是對ADV治療慢性乙肝患者在病毒學、生化學、組織學等各項應用指標的分析,現已明確ADV對慢性乙肝的治療作用。

　　ADVⅡ期臨床研究對劑量問題進行了探討(研究404、412、413)。研究結果顯示,ADV可有效地抑制HBV DNA復制,其最高耐受劑量可達125 mg/日,而ADV10 mg/日和30 mg/日被認為是可以接受的有效劑量。根據臨床研究412提供的病毒代謝動力學資料,研究437選擇ADV10 mg/日和30 mg/日作為HBeAg陽性慢性乙肝患者的單藥治療劑量;研究438則選擇10 mg/日作為HBeAg陰性慢性乙肝患者的單藥治療劑量。而Ⅱ期臨床研究表明,ADV30 mg/日與10 mg/日相比抗病毒活性相似,但大劑量的腎毒性危險升高,因此ADV被正式批準用于慢性乙肝的治療劑量為10 mg/日。

　　在ADV單藥治療慢性乙肝的臨床研究中,無論是在HBeAg陽性組(研究437),還是在HBeAg陰性組(研究438),48周的報告均顯示,ADV治療慢性乙肝有效。以下從病毒學應答、生化應答和組織學應答等方面進行分析。

　　1. 病毒學應答和生化學應答

　　ADV組治療48周時與安慰劑組相比,HBV DNA下降較為明顯,HBV DNA下降的中位數在HBeAg陽性組達到3.57log10 拷貝/ml,而HBeAg陰性組達到3.91log10 拷貝/ml;安慰劑組僅為 0.55log10 拷貝/ml和1.35log10拷貝/ml,兩組相比有顯著差異(P均小于0.001)。此外,在HBeAg陽性組HBeAg的陰轉率為24%,血清轉換率達12%,均高于安慰劑組。隨著ADV用藥時間的延長,HBV DNA持續下降,在HBeAg陽性組,HBeAg的陰轉率和血清轉換率均有所提高。在HBV DNA下降的同時,48周時ADV組ALT的復常率較安慰劑組明顯升高,兩者相比有顯著差異(P<0.001)。

　　研究437顯示,在肝臟細胞中HBVcccDNA水平下降,ADV組下降的中位數為0.80 log10拷貝/ml,而安慰劑組無明顯下降(P<0.001)。

　　2. 組織學應答

　　48周時ADV組患者組織學改善情況明顯好于安慰劑組。這種情況在HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中一致。

　　有資料表明,ADV在治療HBeAg陽性和HBeAg陰性代償期慢性乙肝時,可改善肝臟炎癥壞死和纖維化,顯著持續地降低HBV DNA水平,使ALT復常,部分HBeAg陽性患者發生HBeAg血清陰轉及轉換。

　　三、阿德福韋酯長期治療慢性乙肝的療效

　　以HBeAg陰性慢性乙肝患者接受治療48周時作為基線,延長療程至96、144、192和240周,其ALT復常率分別為72%、67%、75%和69%;HBV DNA陰轉率(<1000 拷貝/ml)分別為71%、77%、78%和67%(圖1);Ishak纖維化評分改善,192周與240周分別為55%和71%。HBeAg陽性患者隨療程的延長,療效逐年提高。HBV DNA在第48、96和144周的陰轉率分別為28%、45%和56%;ALT復常率分別為58%、71%和81%;HBeAg血清轉換率分別為12%、29%和43%。該結果說明,阿德福韋酯長期治療可持續抑制病毒,療程越長療效越持久、顯著(圖2)。

　　四、阿德福韋酯治療YMDD變異乙肝患者的療效

　　ADV對乙型肝炎病毒野生株在體內外均有良好的抗病毒作用。體外研究表明,在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定相關耐藥突變的變異株(L180M、M240V/I、L180M+M204V、V173L)均對ADV敏感。

　　20904研究是一項為期52周和104周的研究,目的是評價40例拉米夫定耐藥的代償慢性乙肝患者單用拉米夫定和加用ADV的療效和安全性。結果顯示,92%的患者HBV DNA在52周時發生下降,下降的中位數為4.6 log10 拷貝/ml,較對照組有顯著差異;ALT復常率為53%,顯著高于拉米夫定組。基線HBeAg陽性患者中30%HBeAg轉陰,4%發生了HBeAg血清轉換。在104周時,HBV DNA<200 拷貝/ml的患者比率與ALT復常率分別為53%和49%。ADV單藥治療與ADV聯合拉米夫定的療效相似,證明對拉米夫定耐藥的患者繼續使用拉米夫定,抑制病毒的作用將很微弱。因此,ADV治療HBV野生株與拉米夫定耐藥變異株有效。

　　HBV/HIV合并感染的患者在使用拉米夫定后會很快出現耐藥(4年時高達90%),而ADV對這類患者治療48、96、144、192周后,可分別降低HBV DNA 3.9、4.8、5.6和5.6log10拷貝/ml。肝移植前后對拉米夫定耐藥人群進行的研究顯示,ADV治療48周后,HBV DNA下降的中位數分別為4.1log10 拷貝/ml和4.3log10 拷貝/ml。

　　以上資料表明,ADV治療拉米夫定耐藥患者肝功能代償期或失代償期均有顯著療效。應用ADV可延長HIV患者抗HBV的治療周期,為患者贏得了接受抗HIV治療的時機,并能提高肝移植后患者的生存率。

　　五、安全性和耐藥性

　　1. 安全性

　　Ⅲ期臨床研究安全性分析顯示,ADV不良事件發生率在代償性肝病成年患者中與安慰劑組相似,并且在隨后48周的隨訪中,嚴重不良反應發生率亦與安慰劑相似。停用ADV后,25%的患者肝炎加重,但通常為自限性,代償期肝病患者發生失代償的危險不增加,但相同情況發生于失代償肝病患者則較危險。因此建議患者在停用ADV后,至少應密切觀察6個月。ADV10 mg/日被認為是安全劑量。阿德福韋相關腎毒性的定義是:血清肌酐比基線值升高≥0.5 mg/dl,或血磷<1.5 mg/dl。ADV全球Ⅲ期臨床研究中的492例患者接受了109周的治療,其中2例出現血清肌酐升高>0.5 mg/dl,無1例血磷降低。在連續治療5年的HBeAg陰性患者中,不足1%的患者發生血磷<2.0 mg/dl,僅3%的患者血清肌酐較基線升高>0.5 mg/dl。因此ADV10 mg/日長期治療安全性良好。對于腎功能異常的患者可根據表1調整用藥劑量,并且治療期間應定期監測腎功能,尤其是血清肌酐和血磷的變化。

　　2. 耐藥性

　　大規模臨床研究顯示,在治療HBeAg陽性和陰性慢性乙肝過程中,ADV發生耐藥變異較晚,且發生率低。目前發現的變異類型中,rtN236T和rtA18V變異與ADV的耐藥有關(圖3)。體外研究發現,rtN236T變異可致HBV對ADV的敏感性降低4~14倍。ADV抑制50%病毒DNA復制的濃度(IC50)升至1.49,是野生株的7.5倍。在HBeAg陽性患者中,ADV治療3年的累計基因耐藥變異率為3.1%,而在HBeAg陰性患者中1、2、3、4、5年累計基因耐藥變異率分別為0、3%、11%、18%、28% 。由于ADV研究中對所有HBV DNA陽性(>1000拷貝/ml)患者進行了基因耐藥檢測,并未排除初始治療應答不良的患者。因此目前看來,ADV長期治療的耐藥發生率低不僅得到證實,而且其耐藥數據更可信。其他體外研究顯示,與ADV耐藥相關的rtN236T、rtA18V變異的HBV DNA對拉米夫定敏感,但其敏感性降低了2~3倍。我們建議,對ADV耐藥或變異的患者,可考慮采用拉米夫定及其他核苷(酸)類似物繼續治療。

　　(上海交通大學附屬第三人民醫院 許潔     上海瑞金醫院臨床病毒研究室 陸志檬)