阿德福韋酯是由美國Gilead Science公司開發的新型核苷類抗乙型病毒性肝炎藥物，已在國外進行了Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。國外的臨床研究資料表明，阿德福韋能有效地抑制HBV DNA的復制，使HBV DNA滴度迅速降低，而且在出現拉米夫定耐藥的患者中阿德福韋能繼續有效地抑制變異株。我國藥品監督管理局于2000年12月批準該藥在中國進行臨床試驗，目前，Ⅰ期臨床試驗已結束，Ⅱ期臨床試驗也已在2002年12月正式啟動。
      一、作用機制
      阿德福韋酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的前藥，其分子式為C20H32N5O8P，分子量為501.48。口服后，在體內轉化為阿德福韋發揮抗病毒作用。阿德福韋是單磷酸腺苷的核苷酸類似物，在體內通過細胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋，二磷酸阿德福韋抑制HBV DNA多聚酶或逆轉錄酶作用機制包括：(1)競爭脫氧腺苷三磷酸底物；(2)終止病毒DNA鏈延長。二磷酸阿德福韋對HBV DNA多聚酶的抑制常數為0.1mmol/L；對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，其抑制常數分別為1.18mmol/L和0.97mmol/L，因此，治療劑量對正常細胞沒有毒性。
       二、藥效和毒理
       在體外實驗中，阿德福韋抑制HBV轉染人肝細胞瘤細胞株HepG2和HB611細胞病毒復制的半數抑制濃度（IC50）分別為0.2～2.5mmol/L和0.2～1.2mmol/L[1]。二磷酸阿德福韋在細胞內的T1/2為30h，故作用較持久，可以每天給藥一次。
      拉米夫定耐藥株涉及HBV DNA聚合酶M552V、M552I、L528M、L552M/M552V位點的突變。在體外實驗中發現這些突變體對阿德福韋仍敏感，與野生株比較，它們的抑制常數增加了不到2.2倍，而拉米夫定對變異株的抑制常數則增加了8～25倍。這些資料表明，阿德福韋可以治療對拉米夫定耐藥的HBV，而且與拉米夫定聯合治療可以有效控制對拉米夫定的耐藥。同時，體外實驗也發現阿德福韋對泛昔洛韋耐藥株也較敏感。
      在體內實驗中，發現阿德福韋能有效地抑制鴨乙型肝炎病毒和土撥鼠肝炎病毒（WHV）的復制。給予慢性感染WHV的成年土撥鼠每日口服5mg/kg、15mg/kg的阿德福韋或安慰劑治療12周，治療后5mg/kg劑量組WHV DNA水平減少了260倍，而15mg/kg劑量組則下降了1000倍以上。
      四、國外臨床研究進展
      阿德福韋已在美國、歐洲、澳大利亞及東南亞進行了Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。臨床試驗涉及HBeAg陽性[8]和考慮有前C區變異的HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者、對拉米夫定耐藥的代償性肝病患者、合并人類免疫缺陷病毒感染的拉米夫定耐藥患者、肝移植前或移植后對拉米夫定耐藥的失代償性肝病患者。
      早期進行的針對HBeAg陽性、ALT異常或正常的二項雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗，療程為12周，并隨訪24周。ALT異常臨床研究的患者，接受劑量為5mg/d、30mg/d和60mg/d。治療12周后，5mg劑量組血清HBV DNA較基線下降1 Log10，30mg和60mg劑量組血清HBV DNA下降3～4 Log10，而安慰劑組無顯著變化；36周后，30mg和60mg劑量組HBeAg轉陰率為27%，HBeAg血清轉化率為20%，血清轉化率增高與基線時ALT水平呈正相關[14]。ALT正常的臨床研究患者，接受劑量為30mg/d。治療12周后，30mg劑量組血清HBV DNA較基線下降3Log10，而安慰劑組無顯著變化[14]。所有接受治療的患者在治療12周后進行基因檢測，沒有發現與阿德福韋耐藥有關的變異產生。在這二項研究中，30mg和60mg劑量組均出現部分患者的腎功能損害，表現為尿素氮和肌酐的升高，出現腎功能損害的比例與劑量呈正相關，故在以后的延續試驗中以10mg劑量組而代替60mg劑量組。
       在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，共有515例HBeAg陽性的患者進入研究。在前48周，患者被隨機分入阿德福韋30mg組（173例）、阿德福韋10mg組（172例）或安慰劑組（170例）。48周后，30mg組接受安慰劑治療至96周，安慰劑組接受阿德福韋10mg治療至96周，10mg組則再次隨機按1:1接受安慰劑或繼續阿德福韋10mg治療至96周。所有患者在第一次隨機前6月內接受第一次肝活檢，在治療48周、96周后接受第二、三次肝活檢。所有患者治療96周后隨訪24周。治療48周后，10mg組和30mg組組織學改善率（組織學改善定義為Knodell壞死炎癥計分下降32分，且Knodell肝纖維化計分無惡化）分別為53%和59%，顯著高于安慰劑組25%；10mg組和30mg組治療后血清HBV DNA較基線時下降3.52 Log10和4.76 Log10，安慰劑組為0.55 Log10；10mg組HBeAg陰轉率為24%，HBeAg血清轉化率為12%，顯著高于安慰劑組的6%和11%；10mg組ALT復常率為48%，安慰劑組則為16%。研究中，發現基線ALT水平與肝組織學改善和HBeAg血清轉化呈正相關[8]。
另一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，共有185例考慮有前C區變異的HBeAg陰性的患者按2:1比例進入阿德福韋10mg組或安慰劑組。治療48周后，10mg組組織學改善率為64%，顯著高于安慰劑組33%；10mg組治療后血清HBV DNA較基線時下降3.91 Log10，51%患者HBV DNA轉陰，安慰劑組HBV DNA較基線時下降1.35 Log10，沒有患者HBV DNA轉陰；10mg組ALT復常率為72%，著高于安慰劑組29%[9]。目前本項研究仍在進行中。
       五、耐藥和病毒變異
       阿德福韋較少產生耐藥的分子學基礎包括：(1)阿德福韋與自然底物dATP在結構上非常相像；(2)阿德福韋具有靈活的開鏈連接；(3)具有磷酸鍵。
       629例患者在治療48周后接受了病毒變異的檢測，結果未發現產生阿德福韋耐藥的病毒變異[15]。2003年美國肝病年會上，Gilead公司報道，238例患者在治療96周時有4例發現N236T位點的變異，發生率為1.7%，并證實N236T變異與阿德福韋耐藥有關。另一可能與阿德福韋耐藥有關的A181V位點突變，96周時的發生率為0.8%。
另外一項研究是早期進行的針對HBeAg陽性、ALT異常或正常的二項雙盲、安慰劑對照研究的延續。患者在治療中沒有出現血清轉化，也沒有出現與治療相關的毒性反應，患者自愿繼續接受治療。劑量開始為30mg/d，后改為10mg/d。在長達136周的觀察中，阿德福韋對野生株和前C區變異的慢性乙型肝炎具有持續的抗病毒作用，而且沒有發現與阿德福韋耐藥相關的病毒變異。
       七、國內的研究狀況
       我國食物藥品監督管理局于2000年12月批準該藥在中國進行Ⅰ期臨床試驗。2001年6月～9月進行Ⅰ期臨床試驗，Ⅰ期臨床試驗包括3個研究方案：(1)在健康中國男性志愿者中，對單次口服阿德福韋片劑的安全性和耐受性進行評估的一項Ⅰ期、單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的研究；(2)在健康中國男性志愿者中，對阿德福韋片劑的藥代動力學進行評估的一項Ⅰ期、單中心、開放、拉丁方設計的研究；(3)在健康中國志愿者中，就連續6d，1次/d，口服阿德福韋片劑的安全性、耐受性和藥代動力學進行評估的一項Ⅰ期、單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的研究。I期研究結果顯示在健康中國志愿者中口服阿德福韋片劑的安全性、耐受性良好；10mg劑量下，未觀察到腎功能損害；藥代動力學參數與國外研究結果相似。2002年10月國家藥品監督管理局批準該藥在中國進行Ⅱ期臨床試驗。Ⅱ期臨床試驗在中國的總病例數為480例，均為HBeAg陽性、HBV DNA陽性、ALT增高的患者。全國有12個中心參與。目前，Ⅱ期臨床試驗已在2002年12月正式啟動，2003年2月底已完成最后一例患者入組。
       八、展望
       根據目前關于阿德福韋的基礎和臨床研究資料，阿德福韋能有效地抑制HBV DNA，而且對拉米夫定耐藥的變異株也有明顯的抑制作用，阿德福韋耐藥相關病毒變異發生率較低，因此，它是一個有效的抗乙型肝炎病毒藥物，具有廣闊的應用前景。
慢性乙型病毒性肝炎的治療中，肝細胞核內cccDNA的清除是抗病毒治療取得持續療效的關鍵。雖然，在基礎研究中發現阿德福韋能抑制鴨乙型肝炎病毒的cccDNA擴增[16]，但它尚不能有效阻止來自病毒基因組cccDNA的形成。因此，停藥后也會產生反跳和復燃，國外的臨床研究也已報道了停用阿德福韋后有部分患者出現肝炎惡化。肝炎惡化大多發生在停藥12周內，治療中未達到血清轉化的患者易發生。目前還不清楚需用多久才能達到穩定的療效，對停藥的患者需要進行密切的觀察。
        阿德福韋的腎臟毒性雖然在10mg/d劑量下發生率較低，但長期應用后是否會增加也是一個令人關注的問題，應密切觀察腎功能的變化。另外，更長期應用后的病毒變異和耐藥問題也須進行嚴密的觀察和檢測。與干擾素或其他核苷類藥物聯合治療的前景、在特殊人群（老年人、兒童、孕婦、哺乳期婦女）中的安全性和療效、是否能阻止母嬰垂直傳播等問題也需在不斷的臨床研究和實踐中得到證實。

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