阿德福韋（ＡＤＶ）是一種單磷酸腺苷類似物，能在哺乳動物細胞內轉化為二磷酸ＡＤＶ，并進入復制中的ＨＢＶＤＮＡ內以終止病毒ＤＮＡ鏈延伸，從而抑制病毒復制。國外多項臨床研究資料表明，每日口服ＡＤＶ１０ ｍｇ能安全有效地作用于ＨＢＶ野毒株和拉米夫定耐藥（ＬＡＭ－Ｒ）相關的ＹＭＤＤ變異株。

 

    ＡＤＶ在治療ＨＢｅＡｇ陰性的慢性乙肝中的療效

 

    Ｓ Ｈａｄｚｉｙａｎｎｉｓ報告了ＡＤＶ用于ＨＢｅＡｇ陰性的代償性慢性乙肝患者治療９６周的療效。所有患者ＨＢｓＡｇ陽性＞６個月并都進行了肝活檢，ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＤＶ均陰性，ＨＢＶＤＮＡ≥１０5拷貝／ｍｌ，ＡＬＴ≥正常值上限１．５～１５倍，研究設計分組為：１２０例患者接受ＡＤＶ１０ ｍｇ治療４８周后，其中８０例繼續ＡＤＶ１０ ｍｇ至９６周，另外４０例則改為安慰劑治療至９６周；６２例患者先用安慰劑治療４８周后改為ＡＤＶ１０ｍｇ治療４８周。三組患者中位年齡、性別、人種間均無顯著差異，基線中位ＨＢＶ ＤＮＡ和ＡＬＴ亦無顯著差異，各組肝硬化患者均各占１０％～１５％。研究結果表明，開始用安慰劑治療４８周ＨＢＶＤＮＡ無變化，改為ＡＤＶ治療后ＨＢＶ ＤＮＡ迅速下降陰轉；相反，先用ＡＤＶ治療組，ＨＢＶ ＤＮＡ迅速下降，但改為安慰劑治療后ＨＢＶ ＤＮＡ則迅速反彈；而在ＡＤＶ治療９６周組，患者ＨＢＶＤＮＡ持續處于抑制狀態（三組患者中位數ＨＢＶ ＤＮＡ變化見圖１）。三組患者的中位數ＡＬＴ變化趨勢與ＨＢＶ ＤＮＡ一致（圖２）。研究結果顯示，ＡＤＶ １０ ｍｇｑｄ治療ＨＢｅＡｇ陰性的慢性乙肝患者，能顯著、持續抑制ＨＢＶ ＤＮＡ復制，同時使血清ＡＬＴ明顯、持續地正常，對肝組織學亦有明顯改善；相反，中斷ＡＤＶ治療可以導致血清ＨＢＶＤＮＡ、ＡＬＴ以及肝組織學的反彈。

 

    ＡＤＶ治療ＹＭＤＤ變異的慢性乙肝患者療效

 

    ＷＥ Ｄｅｌａｎｅｙｉｖ報告了ＬＡＭ－Ｒ相關ＹＭＤＤ變異的代償性慢性乙肝患者采用ＡＤＶ治療的臨床療效。入選的代償性患者隨機分為三組：１９例為單一ＡＤＶ１０ ｍｇ；２０例為ＡＤＶ１０ ｍｇ ＋拉米夫定１００ ｍｇ；１９例為單一拉米夫定１００ｍｇ。三組患者基線特征中位數（包括以往拉米夫定治療的月份數、ＨＢＶ ＤＮＡ拷貝數、ＡＬＴ高于正常值上限倍數）均無顯著差異，且ＹＭＤＤ變異率均為１００％。所有患者于基線、治療１６周、３２周和４８周時對患者ＨＢＶＤＮＡ進行測序分析。結果顯示，單一ＡＤＶ和ＡＤＶ＋拉米夫定聯合治療組患者治療后ＨＢＶ ＤＮＡ均顯著下降，且以單一ＡＤＶ治療組下降更明顯；而在拉米夫定１００ ｍｇ治療組則顯示ＨＢＶＤＮＡ維持在治療前的高水平（圖３）。

 

    出現ＬＡＭ－Ｒ ＹＭＤＤ變異的慢性乙肝患者采用單一ＡＤＶ治療，可使３７％的患者ＨＢＶ變異株逆轉至ＨＢＶ野毒株，而拉米夫定治療組的患者未發生ＨＢＶ變異株向野毒株的逆轉，這表明，ＡＤＶ可以顯著抑制發生ＬＡＭ－Ｒ變異的ＨＢＶＤＮＡ復制。

 

    ＡＤＶ治療不同種族ＨＢｅＡｇ陽性和ＨＢｅＡｇ陰性的慢性乙肝患者療效

 

    ＳＧ Ｌｉｍ等對高加索和亞洲人群應用ＡＤＶ治療慢性乙肝的療效進行比較。治療前對慢性乙肝患者的ＨＢＶ基因型進行了分析，亞洲人以Ｂ型（３７％）和Ｃ型（５６％）感染為主，而高加索人則以Ａ型（４０％）和Ｄ型（５３％）感染為主。治療４８周時在高加索人和亞洲人群中，ＨＢＶＤＮＡ分別下降了３．９ ｌｏｇ10 拷貝／ｍｌ和３．７ｌｏｇ10 拷貝／ｍｌ；ＨＢＶ ＤＮＡ轉陰率（＜４００拷貝／ｍｌ）分別為３４％和３９％；ＡＬＴ復常率分別為６４％和６３％，肝組織學改善率分別是６０％和５６％，以上指標在兩種人群之間均沒有顯著差異，但是與安慰劑組均有顯著差異。這一結果表明，在肝組織學、病毒、生化指標方面，ＡＤＶ治療不同種族慢性乙肝患者均具有顯著療效；ＡＤＶ的抗病毒作用與病毒的基因型無關。

 

    ＡＤＶ治療ＨＢｅＡｇ陰性 慢性乙肝患者２年期間對ＡＤＶ相關耐藥變異的監測

 

    Ｓ Ｘｉｏｎｇ等收集了１２４例慢性乙肝患者ＡＤＶ治療前和治療９６周時的血清，對ＨＢＶＤＮＡ陽性（＞１０００拷貝／ｍｌ）的血清擴增ＨＢＶ逆轉錄區進行序列分析。研究發現，在逆轉錄區的保守位點，１２４例患者中有５例發生點突變，其變異位點分別為Ｎ２３６Ｔ（１例）、Ｎ２３６Ｔ＋Ａ１８１Ｔ（１例）、Ａ１８１Ｖ（２例）、Ｋ２４１Ｅ＋Ｋ３１８Ｑ（１例）。其中Ｎ２３６Ｔ變異能降低ＡＤＶ對ＨＢＶ的敏感性５～２６倍，但其依然對ＬＡＭ敏感。總之，由ＡＤＶ治療產生的相關變異發生率較低，治療９６周時為１．６％，ＬＡＭ能抑制ＡＤＶ相關耐藥變異株。

 

    ＡＤＶ治療ＬＡＭ－Ｒ的肝移植前和肝移植后慢性乙肝患者

 

    Ｅ Ｓｃｈｉｆｆ報告了基于ＡＤＶ在體內外均能抑制ＨＢＶ野毒株和ＬＡＭ－Ｒ株的活性，采用ＡＤＶ１０ｍｇ對有ＬＡＭ－Ｒ的肝移植前或移植后慢性乙肝患者進行治療，評價其有效性及安全性。１９６例肝移植后（Ａ組）和１２８例肝移植前（Ｂ組）患者，其中８４％為男性，７１％為高加索人，所有患者都是ＨＢｓＡｇ陽性，ＨＢＶＤＮＡ陽性（中位數分別為８．２ ｌｏｇ10 拷貝／ｍｌ和７．４ ｌｏｇ１０ 拷貝／ｍｌ），ＡＬＴ中位數分別為正常值上限的２．１倍和１．８倍。ＡＤＶ初始劑量根據患者基線時腎損害程度進行調整，當肌酐清除率≥５０ｍｌ／ｍｉｎ時，ＡＤＶ１０ ｍｇ ｑｄ；肌酐清除率為２０～４９ ｍｌ／ｍｉｎ時，ＡＤＶ推薦計量為１０ ｍｇ 隔日１次；肌酐清除率為１０～１９ ｍｌ／ｍｉｎ時，ＡＤＶ推薦計量每７２ｈ１０ ｍｇ，血透患者則１０ ｍｇ ｑｗ。ＡＤＶ治療中位時間分別為５６．１周和１８．７周。研究結果顯示，ＨＢＶ ＤＮＡ抑制率：ＡＤＶ治療４周時患者血清ＨＢＶ ＤＮＡ快速下降，中位數分別下降了２．１ｌｏｇ10 拷貝／ｍｌ和２．２ ｌｏｇ10 拷貝／ｍｌ，２４周時ＨＢＶ ＤＮＡ進一步下降并持續至４８周，中位數分別下降了４．３ ｌｏｇ10 拷貝／ｍｌ和４．１ｌｏｇ10 拷貝／ｍｌ。Ａ組進行了更長期的治療，９６周時ＨＢＶ ＤＮＡ中位數下降了４．６ ｌｏｇ10 拷貝／ｍｌ。ＡＬＴ復常率：治療４８周時Ａ、Ｂ二組分別為６０％和６１％；并伴有血清總膽紅素、白蛋白和凝血酶原時間的改善。不良事件（ＡＥ）：由于ＡＥ導致中斷藥物治療者分別為５％和６％；死亡４２例，死亡原因與患者基線時腎功能障礙和伴隨的免疫抑制、肝臟疾病惡化及并發癥或肝移植手術有關，與ＡＤＶ無關。研究顯示，在肝移植前后，用ＡＤＶ治療拉米夫定治療失敗的乙肝患者，能顯著降低血清ＨＢＶＤＮＡ，改善臨床和實驗室指標并延長患者生存期。

 

    ＡＤＶ治療慢性乙肝的安全性及耐受性研究

 

    ＴＴ Ｃｈａｎｇ 等對ＡＤＶ１０ｍｇ長期（１０９周）治療慢性乙肝的安全性及耐受性進行了研究，５１５例ＨＢｅＡｇ陽性和１８５例ＨＢｅＡｇ陰性的代償性慢性乙肝患者進入雙盲、隨機、安慰劑對照的國際多中心Ⅲ期臨床研究，臨床不良事件和實驗室異常由一個中心實驗室統一進行分析。４９２例接受ＡＤＶ１０ｍｇ ｑｄ治療的患者中位年齡為４０歲（１６～６７歲）；男性７８％、女性２２％；基線中位ＨＢＶ ＤＮＡ為７．４６ ｌｏｇ１０拷貝／ｍｌ；中位ＡＬＴ為８４ ＩＵ／Ｌ（正常值上限１．９５倍）；ＡＤＶ治療中位時間為４９周（０．４～１０９．４周）。常見的不良事件見表１。

 

    研究結果顯示，ＡＤＶ１０ｍｇ ｑｄ具有良好的耐受性；血清肌酐升高≥０．５ ｍｇ／ｄｌ的發生率小于１％（２／４９２）；未發現低磷酸血癥；不良事件和實驗室異常的種類、發生率及嚴重程度與安慰劑組相似；停止抗ＨＢＶ治療（包括ＡＤＶ）的患者，應當密切監測ＡＬＴ的變化數月，在該項臨床研究中發現，１１１例停藥患者中２８例（２５％）出現ＡＬＴ反跳至大于正常值上限１０倍，但未出現失代償表現。

 

    總 結

 

    根據此次會議上介紹的ＡＤＶ臨床研究資料，ＡＤＶ是一種治療乙肝很有價值的藥物，已獲美國ＦＤＡ批準用于治療伴有活動性病毒復制、ＡＬＴ和ＡＳＴ持續升高及組織學病理變化的成年慢性乙型肝炎患者。也有資料表明，ＡＤＶ亦可用于代償性成年慢性乙肝患者及臨床證實對ＬＡＭ－Ｒ代償或失代償的成年慢性乙肝患者的治療。此外，應注意ＡＤＶ在停藥后與其他核苷類似物相似，部分患者可出現ＨＢＶＤＮＡ和ＡＬＴ的反彈；在停藥期間應密切監測肝功能的變化。筆者認為，未來慢性乙肝的治療策略可采用１～２種核苷類似物加上免疫調節劑聯合或序貫治療。