第三軍醫大學西南醫院　王宇明教授

　　慢性乙肝是一種難治性疾病，抗病毒是主要治療策略已成共識。但無論干擾素類還是核苷類似物，都存在停藥后復發的問題。而長期治療又面臨副作用難以耐受、耐藥突變的發生等一系列問題。阿德福韋酯（ADV）作為新一代的口服抗病毒藥物，自上市以來，其持續穩定抑制病毒復制、長期治療耐藥發生率低及安全性良好等特點逐步為臨床上接受，并被認為特別適合長期抗病毒治療。剛剛結束的2005年美國肝病研究學會（AASLD）年會又發布了一批阿德福韋酯的最新臨床證據，值得廣大臨床醫師關注，并用于臨床實踐。

 

　　核苷類似物長期治療的新進展：阿德福韋酯治療HBeAg陰性患者5年結果分析

 

　　Hadziyannis S等對HBeAg陰性的慢性乙肝患者在為期96周的隨機對照試驗揭盲后繼續接受阿德福韋酯治療3年，在4年（n=55）和5年（n=70）治療結束時分析其有效性和安全性。研究發現，肝臟壞死性炎癥在經過一年治療后得到好轉，與基線相比，有超過80%的患者在治療4年或5年后有明顯改善。隨著接受阿德福韋酯治療的時間超過5年以上，Ishak纖維化指數下降超過1.0的患者比例也隨之增加（第一年8/24，33%），第二年11/24（46%），第五年17/24（71%），P=0.005]。12例基線肝活檢出現橋狀纖維化或肝硬化的患者中，在4年或5年治療后，有7例患者纖維化指數改進超過2.0分，有6例（5%）HBsAg消失，5例在研究終點前出現抗HBs抗體。治療4年和5年后，HBV-DNA<1000拷貝/ml的患者分別為26/40（65%）和37/55（67%），丙氨酸氨基轉移酶（ALT）恢復正常的患者分別為21/30（70%）和38/55（69%）。阿德福韋酯的1年、2年、3年、4年和5年累計耐藥概率（N236T和/或A181V）分別為0%、3%、11%、18%和28%。該研究提示，阿德福韋酯 10mg治療5年可以不斷顯著改善肝纖維化程度，再次證明持續病毒抑制可以影響肝纖維化。另外，阿德福韋酯治療5年的患者耐受性好，部分患者甚至出現抗HBs血清轉換，雖然有基因耐藥的發生，但發生時間晚而且發生率較低1。這里需要指出的是，目前各項臨床研究中有關耐藥的概念、檢測方法并不一致，如恩替卡韋（ETV）96周的耐藥數據，是在出現病毒學反跳的患者中檢測是否出現基因耐藥，同時19例對ETV前48周治療無應答的患者未進入該后續研究中，而這些患者出現ETV耐藥的可能性相對較高2，3。而在阿德福韋酯這項臨床研究中，則是對所有接受阿德福韋酯連續治療且HBV-DNA水平>1000拷貝/ml的患者進行了血清標本的HBV聚合酶突變基因型分析，對HBV逆轉錄酶（rt）區進行測序，因此阿德福韋酯長期耐藥數據項顯得更為可靠一些。

 

　　聯合用藥的探索：是否有超出單獨用藥的額外益處

 

　　先前的臨床研究提示，阿德福韋酯單獨或聯合拉米夫定（LAM）治療，均可使拉米夫定所致YMDD突變耐藥的慢性乙型肝炎病人降低HBV-DNA水平和改善肝功能。但單用阿德福韋酯和聯用拉米夫定的療效無明顯差異4。最近的臨床研究提示，盡管在療效方面聯合治療未獲得額外益處，但在延遲耐藥的發生，順利實施長期治療的策略方面卻有較多額外益處，優于單純的序貫治療。

 

　　1、HBeAg陰性慢性乙肝

 

　　Manolakopoulos等在64例拉米夫定耐藥后出現治療反跳的成人代償性慢性肝病患者中先加用阿德福韋酯治療3個月，然后分組，分別接受阿德福韋酯單獨治療，以及阿德福韋酯加拉米夫定聯合治療。中位治療時間26個月。兩組在12個月與24個月隨訪時的ALT正常率無顯著差異，兩組在第18周時的HBV-DNA下降程度（分別下降3.39與4.34logs）則存在顯著差異。單獨阿德福韋酯用藥組共有2例（分別在第12與第15個月時）出現了病毒學反跳，而聯合治療組未出現反跳。這些研究結果提示在出現YMDD突變的HBeAg陰性慢性乙肝患者中，阿德福韋酯是有效的抗病毒藥物，阿德福韋酯聯合拉米夫定則可發揮更強的抗病毒療效，延緩阿德福韋酯耐藥的發生5。

 

　　2、HBeAg陽性慢性乙肝

 

　　Gahny M等在一項比較阿德福韋酯單用與阿德福韋酯加拉米夫定聯合治療慢性乙肝的隨機對照研究中，對HBeAg陽性隊列（共26例）進行了分析。研究中9/26例曾接受過拉米夫定治療，4/26例有肝硬化病史。觀察兩組在治療1年后的ALT正常率水平、組織學應答（HAI評分改善≥4分）以及HBV-DNA低于檢測值（Roche Amplicor assay）的比率。研究發現，治療1年后兩組的ALT水平正常率無差異，但對HBV-DNA的抑制程度卻存在顯著差異，聯合用藥組HBV-DNA水平下降超過單獨用藥組，分別下降了5.94與3.38logs（P=0.02）。聯合用藥組中HBV-DNA水平<104拷貝的患者為10/11，而單獨用藥組中近7/11的患者達到<104拷貝。聯合治療組患者HAI評分改善≥4分的比率雖高于單獨用藥者，但沒有統計學差異（7/11比3/11，P=NS）。因此，在HBeAg陽性的慢性乙肝患者中，無論是否用過拉米夫定，阿德福韋酯聯合拉米夫定對血清HBV-DNA的抑制作用強于阿德福韋酯單獨用藥，但似乎更強的血清病毒學應答對生化學、組織學應答的影響較為有限，這還有待于更長時間、更大樣本的臨床研究來證實6。

 

　　3、HBeAg陰性肝硬化患者

 

　　4006研究證實拉米夫定長期治療可阻止慢乙肝肝硬化患者病情的進展，但隨著拉米夫定療程延長，臨床益處會被不斷增高的耐藥發生率有所抵消。如何解決這一問題呢？Lampertico P等人前瞻性觀察了124例HBeAg陰性肝硬化患者，觀察時間5年。這些患者在研究開始時已經有42例存在拉米夫定臨床耐藥，其中35例（83%）接受了加用阿德福韋酯的挽救治療（A組）；其余82例中54例始終維持對拉米夫定的應答，28例在繼續治療中出現對拉米夫定的耐藥基因型而加用了阿德福韋酯（B組）。5年后A組與B組的HBV-DNA達到檢測不出

水平的患者比例分別為67%與100%（P<0.001）。未觀察到阿德福韋酯耐藥。B組中有3例出現了抗HBs，達到治療終點予以停藥。最終A組中出現失代償的比例達到19%，而B組未出現失代償病例。因此，在出現拉米夫定臨床耐藥之前，發現拉米夫定基因耐藥后即加用阿德福韋酯聯合治療可以抑制HBeAg陰性肝硬化慢性乙肝患者的HBV復制至少長達5年，可有效阻止向肝硬化失代償的進展。也就是說，對HBV的基因耐藥進行監測，及時加用阿德福韋酯聯合治療方案可以繼續阻止病情進展，而且優于在出現臨床耐藥后的挽救性治療7。

 

　　藥物經濟學分析：哪種藥物費用效益比最高？

 

　　患有肝硬化的乙肝患者要面臨高支出、高患病率、高死亡率的巨大風險，因而需要有效的治療。由于肝硬化患者難以負擔病毒耐藥發生以及潛在的威脅生命的病毒反跳所帶來的后果，因而在治療HBV肝硬化時如何避免耐藥發生與降低HBV肝硬化治療費用之間就存在微妙的平衡。至今尚不明了何為最具有成本效益比優勢的治療方案。Kanwal F等設計了一項藥物經濟學分析模型。假設有50歲以上患有慢性HBV肝硬化以及活動性病毒復制的患者組成的4個隊列，分別接受4種治療策略，然后對其進行經濟學分析：（1）不接受抗HBV治療（“無作為”），（2）拉米夫定單藥治療，（3）阿德福韋酯單藥治療，或者（4）發生耐藥時拉米夫定采用交叉換藥，接受阿德福韋酯治療（“阿德福韋酯挽救治療”）。由于當時ETV的數據有限，研究者在主要分析中未列入該藥物，但將當前的藥物價格并在一起作敏感性分析，推測出ETV可能的費效比。拉米夫定、阿德福韋酯和ETV的每月費用分別為158、528和720美元。主要結局設定為獲得每質量調整生命年（QALY）的增量費用支出。結果發現，“無作為”策略療效最差，但最便宜。相比“無作為”的策略，阿德福韋酯策略每獲得1個QALY需支出20011美元增量費用。拉米夫定單藥治療組的費用支出高于阿德福韋酯，而且效果也不如阿德福韋酯。相比阿德福韋酯，“阿德福韋酯挽救治療”的增量費用支出為107165美元。無論在失代償還是代償性肝硬化病人中，阿德福韋酯單用最具成本效益優勢。與阿德福韋酯相比，由于ETV的價格要高出22%，因而顯示出“回報縮減”的現象8。當然，我們今后在臨床實踐中，如果需要計算患者抗病毒治療的效益價格比，還得參照這些藥物在國內的實際價格，以獲得適合我國臨床實際的數據。

 

　　結語

 

　　總之，在當前藥物所能達到的有限治療水平下，如何實現長期、有效抗病毒治療的策略是值得探索的問題，而阿德福韋酯應是慢性乙肝長期抗病毒治療一個不錯的選擇。從根本上而言，我們通過長期臨床實踐以及循證證據的積累，可以對慢性乙肝長期抗病毒治療的療效及抗藥性作出有效預測，并相應調整治療方案，或采用最有優勢的聯合治療方法，以避免或降低病毒耐藥變異的產生，從而可擴大治療空間并獲取更理想的臨床益處。

 

 

　　1. Hadziyannis S, Nicolaos T, Chang TT, et al. Long-term adefovir dipivoxil treatment induces regression of liver fibrosis in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B: Results after 5 years of therapy. Hepatology 2005; 42(4 Suppl 1): 754A (Abstract LB14).

 

　　2. Colonno R, Rose R, Levine S, et al. Entecavir two year resistance update: no resistance observed in nucleoside naive patients and low frequency resistance emergence in lamivudine refractory patients. Hepatology 2005; 42(4 Suppl 1): 573A (Abstract 962).

 

　　3. Gish R, Chang TT, De Man R, et al. Entecavir results in substantial virologic and biochemical improvement and HBeAg seroconversion through 96 weeks of treatment in HBeAg(+) chronic hepatitis B patients (Study ETV-022), Hepatology 2005; 42(4 Suppl 1): 267A (Abstract 181).

 

　　4. Peters M, Hann HW, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil alone and in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistance

　　chronic hepatitis B. Gastroenterology 2004; 126(1): 91-101.

 

　　5. Manolakopoulos S, Bethanis S, Koutsounas S, et al. Adefovir alone or combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistance chronic HBeAg-negative hepatitis B. A non randomized multicenter controlled study. Hepatology 2005; 42(4 Suppl 1): 592A (Abstract 1007).

 

　　6. Ghany M, Lutchman G, Kleiner D, et al. Lamivudine and adefovir versus adefovir alone for HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2005; 42(4 Suppl 1): 591A (Abstract 1005).

 

　　7. Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Five years of sequential LAM to LAM+ADV therapy suppresses HBV replication in most HBeAg-negative cirrhotics, preventing decompensation but not hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42(4 Suppl 1): 582A (Abstract 983).

 

　　8. Kanwal F, Farid M, Martin P, et al. Treatment alternatives for hepatitis B cirrhosis: a cost-effectiveness analysis. Hepatology 2005; 42(4 supl):351A(Abstract 393).