上世紀50年代初，Hitchings等首先發現嘌呤及嘧啶類代謝抑制劑具有抑制細菌核酸合成的作用，此后又發現其具有較強的抗病毒作用。嘌呤類核苷與嘧啶類核苷藥主要是抗DNA病毒，它是通過病毒產生的胸腺嘧啶核苷激酶（thymidine kinase, TK），使嘌呤類核苷和嘧啶類核苷磷酸化形成三磷酸核苷類似物，從而抑制病毒DNA多聚酶和逆轉錄酶的活性，并與脫氧胞嘧啶核苷競爭性滲入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長和合成，使病毒的復制受到抑制而發揮抗DNA病毒作用。

    對RNA病毒（HAV，HCV）及DNA病毒均具有抑制作用的利巴韋林（病毒唑）（Ribavirin），其抗病毒機制是經細胞內激酶酸化后，不僅可抑制RNA多聚酶活性，還可抑制RNA和DNA病毒在復制過程中起關鍵作用的5’端帽狀結構的形成，再就是，當利巴韋林磷酸化后，又可成為肌苷單磷酸（IAmp）脫氧酶的抑制劑，阻斷鳥苷酸的合成，從而抑制RNA和DNA病毒復制，發揮抗病毒作用[1]。

    半個世紀來，核苷類藥物，尤其是核苷類似物（nucleoside analogues）在抗肝炎病毒中所發揮的作用顯得越來越顯著，近年來研究表明，有的核苷類似藥的抗病毒作用，倒是出于它的免疫調節作用（如利巴韋林）。筆者認為臨床工作者應該及時了解其研究進展，現就臨床常用或即將上臨床的核苷類抗肝炎病毒藥物簡述如下。

1. 利巴韋林（Ribavirin， virazole，病毒唑，三氮唑核苷）

為廣譜抗病毒藥，對RNA病毒和DNA病毒均有抑制作用。目前，多與干擾素聯合治療慢性丙型肝炎，Poynard等報道，利巴韋林（1.0g/d）聯合α-干擾素（3MU/次，3次/W），療程48W，持久應答率為41%，均比單用干擾素療效為高（P<0.001）。

2. 泛昔洛韋（Famciclovir，FCV）

泛昔洛韋系噴昔洛韋（Penciclovir，PCV）的6-脫氧衍生物的二乙基酰酯，生物利用度高，已替代噴昔洛韋。FCV是第一個能抑制病毒cccDNA形成和加工的核苷類似物。可有效抑制病毒的復制，使血清HBV DNA水平明顯下降。

有一項包含417例慢性乙型肝炎患者的Ⅲ期臨床試驗表明[2]，口服FCV500mg/次，3次/d，或1.5g/次，1次/d，療程1年，結果HBV DNA水平下降76%，HBeAg血清轉換率接近9%。另一組多中心隨機對照研究顯示[3]，口服FCV500mg，3次/d，療程16W，HBeAg轉陰率14%，HBV DNA下降70%，陰轉率為21%，ALT水平均較治療前明顯下降，與對照組比較有統計學意義，并發現于治療前ALT異常和HBV DNA水平較低者，持久療效更好。Aye等發現應用FCV治療引起HBV突變導致HBV對FCV耐藥，但未見YMDD變異。也有報道HBV DNA有效抑制率為50%~60%。副作用主要是：頭痛、惡心、腹瀉、疲勞、頭暈、腹痛和消化不良等。

3.拉米夫定（Lamivudine，LAM，賀普丁）

    近年來LAM治療慢性乙型肝炎的臨床研究報道很多，口服劑量多為100mg/d，療程1年以上，于服藥2~4W后，血清HBV DNA水平明顯下降，陰轉率可達90%。1年時，HBV DNA持續陰轉率約20%~25%，HBeAg血清轉換率僅為15%~20%。

    肝活檢復查，肝臟炎癥壞死病變明顯改善，肝纖維化程度也有減輕。但過早停藥，多數病人可見復發。故建議在HBV DNA陰轉，并獲HBeAg血清轉換雙重條件下，持續觀察半年，結果仍不變時停服拉米夫定，以獲得持久療效。

    此外，也與開始治療前的ALT升高程度密切相關。一般認為，當治療前血清ALT水平達到正常最高值2~6倍，不超過10倍時，ALT水平較高者療效較好。

    Chen等觀察50例ALT在80~600U/L之間的慢性乙型肝炎患者，經LAM治療12個月的應答率為0%，治療3、6個月HBV DNA陰轉率分別為90%和94%。Leung等報道，于用藥ALT水平低于2倍正常最高值、2~5倍及大于5倍正常最高值的患者，治療1年后HBeAg血清轉換率分別為5%、26%和64%；ALT水平高于2倍正常值、治療3年后的HBeAg血清轉換率均高達65%。Perrillo等也作類似報道，于治療前ALT水平為正常、正常最高值1~2倍、2~5倍及大于5倍正常最高值者，治療1年后的HBeAg血清轉換率分別為2%、9%、21%及47%[4，5]。

    Liaw等多中心臨床研究表明，療程與療效呈正相關，持續服LAM2、3及4年的HBeAg血清轉換率分別為27%、40%及47%[6]。但長期療效又往往與長期應用LAM是否誘導HBV產生耐藥性密切相關，這是由于HBV DNA多聚酶C區（YMDD中M552發生V/I的變異）或B區發生點突變（L528M的變異）所致。

    變異后的HBV對LAM的敏感性顯著下降，與野毒株比較，降低程度輕者20~100倍，重者可超過1萬倍。故認為LAM治療的長期療效取決于耐藥毒株的發生率及其抗藥性。

    Chang等有多篇報道，服LAM后半年到1年的變異發生率約占14%~32%，繼續服至2、3、4年后的變異率遞增為38%、49%及66%[7]。

    然而，Schiff等報道，發生YMDD變異后繼續服用LAM治療仍可獲得HBeAg血清轉換及肝組織學改善的療效[8]。由于FCV除能抑制HBV DNA多聚酶外，還能抑制HBV cccDNA的產生和加工。近年研究表明LAM與FCV聯合應用不僅能提高療效，且能防止HBV YMDD變異株的出現。

    近2年來，筆者以LAM為主聯合FCV、氧化苦參堿等多種藥物對照治療慢性乙型肝炎100余例（整理中），其YMDD變異發生率明顯低于文獻報道的第1、2年24%與42%，停藥后肝炎復發僅3例，均未發展成重型。

    對ALT復升的病人，按“LAM臨床應用專家共識”處理：①ALT＜5倍正常值上限（ULN），HBV DNA低于治療前水平可繼續使用LAM，密切觀察病情，加強保肝治療。②治療超過6個月，ALT＜5×ULN，但HBV DNA高于治療前水平或持續不降，考慮LAM對病毒的抑制作用下降，可停用LAM或改用其他有效治療。③ALT＞5×ULN，或合并總膽紅素等生化指標明顯異常，出現肝臟失代償跡象者，不宜輕易停用LAM，應進行積極對癥保肝治療。近來報道對LAM產生的抗藥性的變異株對FCV等核苷類藥物也會發生交叉耐藥，但對阿地福韋、恩地卡韋仍敏感[9~11]。

4.阿地福韋（Adefovir, PMEA）

    阿地福韋和阿地福韋雙酯（Adefovir dipivoxil）為嘌呤類核苷類似物。阿地福韋雙酯為 PMEA的前體藥，口服后可迅速水解為阿地福韋，無需磷酸化即有抗病毒作用，使用于對LAM和FCV耐藥的HBV病毒株均有很強的抑制作用。