素比伏專題 >> 替比夫定治療慢性乙肝療效優于拉米夫定
替比夫定治療慢性乙肝療效優于拉米夫定
- 來源： 百濟新特藥房網 發布時間：2007-1-21 16:20:00
首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心 賈繼東
2006年10月25日美國FDA 批準了新型左旋核苷類藥物替比夫定(telbivudine)用于治療慢性乙肝。
2006年在AASLD年會上公布了迄今為止規模最大的慢性乙肝治療藥物的全球性注冊試驗——GLOBE研究104周的結果。這項多中心隨機雙盲對照試驗納入了1367例患者,其中373例為中國患者。結果顯示,替比夫定治療慢性乙肝療效優于拉米夫定。
為滿足中國SFDA規定的注冊試驗要求(最少600例患者),補充進行了一項中國Ⅲ期臨床研究(015研究),旨在進一步獲取中國患者的數據。該研究覆蓋了北京和上海等18家醫院。第1年的研究結果顯示,替比夫定對中國慢性乙肝患者的療效和安全性良好,并與GLOBE研究結果十分接近。該結果已于2006年3月27日在滬港國際肝病會議上公布。現對這項中國Ⅲ期臨床研究介紹如下。
材料與方法
1. 入選標準:研究對象為HBeAg陽性或HBeAg陰性的肝功能代償性慢性乙肝且未應用過核苷類似物治療的患者,年齡為16~70歲。篩選前研究對象HBsAg陽性至少6個月,篩選時血清ALT水平升高≥1.3~10×正常上限(ULN) ,COBAS HBV擴增監測儀測定血清HBV DNA 水平≥106 copies /ml。隨機分組前12個月內進行肝活檢并且組織學特征與慢性乙肝診斷標準相符。
2.研究設計:將入選患者按1:1比例隨機分為2組,分別接受替比夫定600 mg /d和拉米夫定安慰劑,或拉米夫定100 mg /d和替比夫定安慰劑治療。
3. 評估指標:主要療效終點為治療52周后血清 HBV DNA與基線值比較的下降值。次要療效終點為血清HBV DNA PCR 檢測不到(<300 copies /ml)的患者比例、 ALT復常率、 HBeAg轉陰或血清學轉換率和治療應答率(血清HBV DNA<105 copies /ml和ALT復常或 HBeAg 轉陰)。安全性分析包括臨床不良事件和3~4級異常實驗室檢查的發生率。
原發治療失敗定義為在研究期間HBV DNA從未降低至105 copies /ml。耐藥指病毒學反彈并經基因測序證實出現耐藥突變。
患者在基線時首次服藥,并在第2、 4、8、12、16、24、32、40、48和52周等到門診復查。每次訪視時檢測血清HBV DNA水平,進行常規臨床實驗室檢查,記錄不良事件并進行本次訪視評估。
4. 統計學分析:所有至少接受過1次研究藥物治療以及基線后至少接受過1次隨訪的入選患者被納入意向性治療(ITT)。在所有患者完成52周治療后對ITT人群進行主要數據分析。數據缺失按未達到治療終點處理。
研究結果
該研究共納入332例慢性乙肝中國患者,其中 HBeAg陽性患者290例,HBeAg陰性患者42例。167例患者被隨機分配服用替比夫定,其中HBeAg陽性者147例,陰性者20例。165例患者被隨機分配服用拉米夫定,其中HBeAg陽性者143例,陰性者22例。替比夫定和拉米夫定組患者在年齡、性別、體重、基線HBV DNA水平、HBV基因型和ALT水平等方面均有可比性。
1. HBeAg陽性患者的療效
HBeAg 陽性患者(占該研究人群的87%)52周時的治療效果見表1。
與拉米夫定相比,替比夫定能快速顯著降低血清HBV DNA水平。治療8周時,兩組患者的血清 HBV DNA水平已有差異,隨著治療時間延長,兩組的差異更加顯著(P<0.0001)(圖1)。52周時替比夫定和拉米夫定治療組血清 HBV DNA與基線值相比下降的平均值分別為-6.3 log10 copies/ml和-5.5 log10 copies/ml,P<0.0001(圖1)。隨著治療時間延長,替比夫定組血清HBV DNA達到PCR檢測不到水平的患者比例持續高于拉米夫定組(圖2),在第24周時分別為52% 和25%,第52周時分別為67% 和 38%,P<0.0001(圖3)。
HBeAg轉陰在替比夫定組較拉米夫定組更常見。替比夫定組HBeAg 血清轉換率高于拉米夫定組(表1)。在160例基線血清 ALT 水平較高(≥2×ULN)的HBeAg 陽性患者中,替比夫定組和拉米夫定組HBeAg轉陰率分別為36%和25%, HBeAg 血清學轉換率分別為29%和22%,P值均>0.05。
替比夫定組52周時ALT復常率也明顯高于拉米夫定組。替比夫定組治療失敗率僅為4%,拉米夫定組為18%。拉米夫定組耐藥率高于替比夫定組,差異無統計學意義(表1)。但在一項對015研究和GLOBE研究的中國患者合并分析中( ITT人群共705例),替比夫定治療組耐藥率顯著低于拉米夫定組(3.7% 對 9.3%, P=0.0038)。
2. HBeAg陰性患者的療效
在樣本量較小的HBeAg陰性患者中,替比夫定組較拉米夫定組具有更高的治療應答率(100%對 82%,P = 0.027) 和 ALT 復常率(100% 對 78%,P= 0.022)。替比夫定組HBV DNA 與基線值相比下降的平均值(-5.5 log10 copies/ml)大于拉米夫定組(- 4.8 log10 copies/ml)。替比夫定組達到HBV DNA PCR檢測不到的患者比例高于拉米夫定組(85%對77%,P=0.516)。替比夫定組未出現原發治療失敗和耐藥現象,而拉米夫定組兩種情況發生率均為5%(P均=0.306)。
3. 安全性和耐受性分析
統計學分析顯示,替比夫定組和拉米夫定組不良事件發生率相似并均較低。常見不良事件為鼻咽炎(分別為21% 和25%),其他不良事件發生率均低于5%。血清3~4級ALT升高在拉米夫定組更常見(5.4%對9.7%)。不需要調整治療方案的3~4 級肌酸激酶升高在替比夫定組較常見(8.4%對3.0%)。
結論
乙肝中國患者經1年治療后,替比夫定的抗病毒療效和臨床療效優于拉米夫定,而且安全性和耐受性良好。替比夫定和拉米夫定的總體安全性與GLOBE研究結果十分接近。
在HBeAg陽性患者中,替比夫定組HBV DNA與基線值相比下降的Log10值和HBV DNA PCR檢測不到患者比例、ALT復常率、HBeAg 轉陰率和治療應答率等療效指標均較拉米夫定組明顯改善。同時,替比夫定組原發治療失敗率和耐藥率明顯低于拉米夫定組。
對于HBeAg陰性患者,與拉米夫定組相比,替比夫定組治療應答率和 ALT 復常率顯著增高。同時替比夫定組在病毒抑制、HBV DNA經PCR檢測不到、原發治療失敗和耐藥方面均有改善,由于患者數太少,故統計學差異并不顯著。
(參考文獻從略)
2006年在AASLD年會上公布了迄今為止規模最大的慢性乙肝治療藥物的全球性注冊試驗——GLOBE研究104周的結果。這項多中心隨機雙盲對照試驗納入了1367例患者,其中373例為中國患者。結果顯示,替比夫定治療慢性乙肝療效優于拉米夫定。
為滿足中國SFDA規定的注冊試驗要求(最少600例患者),補充進行了一項中國Ⅲ期臨床研究(015研究),旨在進一步獲取中國患者的數據。該研究覆蓋了北京和上海等18家醫院。第1年的研究結果顯示,替比夫定對中國慢性乙肝患者的療效和安全性良好,并與GLOBE研究結果十分接近。該結果已于2006年3月27日在滬港國際肝病會議上公布。現對這項中國Ⅲ期臨床研究介紹如下。
材料與方法
1. 入選標準:研究對象為HBeAg陽性或HBeAg陰性的肝功能代償性慢性乙肝且未應用過核苷類似物治療的患者,年齡為16~70歲。篩選前研究對象HBsAg陽性至少6個月,篩選時血清ALT水平升高≥1.3~10×正常上限(ULN) ,COBAS HBV擴增監測儀測定血清HBV DNA 水平≥106 copies /ml。隨機分組前12個月內進行肝活檢并且組織學特征與慢性乙肝診斷標準相符。
2.研究設計:將入選患者按1:1比例隨機分為2組,分別接受替比夫定600 mg /d和拉米夫定安慰劑,或拉米夫定100 mg /d和替比夫定安慰劑治療。
3. 評估指標:主要療效終點為治療52周后血清 HBV DNA與基線值比較的下降值。次要療效終點為血清HBV DNA PCR 檢測不到(<300 copies /ml)的患者比例、 ALT復常率、 HBeAg轉陰或血清學轉換率和治療應答率(血清HBV DNA<105 copies /ml和ALT復常或 HBeAg 轉陰)。安全性分析包括臨床不良事件和3~4級異常實驗室檢查的發生率。
原發治療失敗定義為在研究期間HBV DNA從未降低至105 copies /ml。耐藥指病毒學反彈并經基因測序證實出現耐藥突變。
患者在基線時首次服藥,并在第2、 4、8、12、16、24、32、40、48和52周等到門診復查。每次訪視時檢測血清HBV DNA水平,進行常規臨床實驗室檢查,記錄不良事件并進行本次訪視評估。
4. 統計學分析:所有至少接受過1次研究藥物治療以及基線后至少接受過1次隨訪的入選患者被納入意向性治療(ITT)。在所有患者完成52周治療后對ITT人群進行主要數據分析。數據缺失按未達到治療終點處理。
研究結果
該研究共納入332例慢性乙肝中國患者,其中 HBeAg陽性患者290例,HBeAg陰性患者42例。167例患者被隨機分配服用替比夫定,其中HBeAg陽性者147例,陰性者20例。165例患者被隨機分配服用拉米夫定,其中HBeAg陽性者143例,陰性者22例。替比夫定和拉米夫定組患者在年齡、性別、體重、基線HBV DNA水平、HBV基因型和ALT水平等方面均有可比性。
1. HBeAg陽性患者的療效
HBeAg 陽性患者(占該研究人群的87%)52周時的治療效果見表1。
與拉米夫定相比,替比夫定能快速顯著降低血清HBV DNA水平。治療8周時,兩組患者的血清 HBV DNA水平已有差異,隨著治療時間延長,兩組的差異更加顯著(P<0.0001)(圖1)。52周時替比夫定和拉米夫定治療組血清 HBV DNA與基線值相比下降的平均值分別為-6.3 log10 copies/ml和-5.5 log10 copies/ml,P<0.0001(圖1)。隨著治療時間延長,替比夫定組血清HBV DNA達到PCR檢測不到水平的患者比例持續高于拉米夫定組(圖2),在第24周時分別為52% 和25%,第52周時分別為67% 和 38%,P<0.0001(圖3)。
HBeAg轉陰在替比夫定組較拉米夫定組更常見。替比夫定組HBeAg 血清轉換率高于拉米夫定組(表1)。在160例基線血清 ALT 水平較高(≥2×ULN)的HBeAg 陽性患者中,替比夫定組和拉米夫定組HBeAg轉陰率分別為36%和25%, HBeAg 血清學轉換率分別為29%和22%,P值均>0.05。
替比夫定組52周時ALT復常率也明顯高于拉米夫定組。替比夫定組治療失敗率僅為4%,拉米夫定組為18%。拉米夫定組耐藥率高于替比夫定組,差異無統計學意義(表1)。但在一項對015研究和GLOBE研究的中國患者合并分析中( ITT人群共705例),替比夫定治療組耐藥率顯著低于拉米夫定組(3.7% 對 9.3%, P=0.0038)。
2. HBeAg陰性患者的療效
在樣本量較小的HBeAg陰性患者中,替比夫定組較拉米夫定組具有更高的治療應答率(100%對 82%,P = 0.027) 和 ALT 復常率(100% 對 78%,P= 0.022)。替比夫定組HBV DNA 與基線值相比下降的平均值(-5.5 log10 copies/ml)大于拉米夫定組(- 4.8 log10 copies/ml)。替比夫定組達到HBV DNA PCR檢測不到的患者比例高于拉米夫定組(85%對77%,P=0.516)。替比夫定組未出現原發治療失敗和耐藥現象,而拉米夫定組兩種情況發生率均為5%(P均=0.306)。
3. 安全性和耐受性分析
統計學分析顯示,替比夫定組和拉米夫定組不良事件發生率相似并均較低。常見不良事件為鼻咽炎(分別為21% 和25%),其他不良事件發生率均低于5%。血清3~4級ALT升高在拉米夫定組更常見(5.4%對9.7%)。不需要調整治療方案的3~4 級肌酸激酶升高在替比夫定組較常見(8.4%對3.0%)。
結論
乙肝中國患者經1年治療后,替比夫定的抗病毒療效和臨床療效優于拉米夫定,而且安全性和耐受性良好。替比夫定和拉米夫定的總體安全性與GLOBE研究結果十分接近。
在HBeAg陽性患者中,替比夫定組HBV DNA與基線值相比下降的Log10值和HBV DNA PCR檢測不到患者比例、ALT復常率、HBeAg 轉陰率和治療應答率等療效指標均較拉米夫定組明顯改善。同時,替比夫定組原發治療失敗率和耐藥率明顯低于拉米夫定組。
對于HBeAg陰性患者,與拉米夫定組相比,替比夫定組治療應答率和 ALT 復常率顯著增高。同時替比夫定組在病毒抑制、HBV DNA經PCR檢測不到、原發治療失敗和耐藥方面均有改善,由于患者數太少,故統計學差異并不顯著。
(參考文獻從略)
表1 HBeAg 陽性患者接受替比夫定和拉米夫定治療52周時的療效比較
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
參與替比夫定中國注冊(015)研究的中心及主要研究者名單(按姓氏字母順序排列)
|
主要研究成員 |
中心名稱 |
|
陳成偉 |
南京軍區上海肝病研究中心肝病科 |
|
陳亞崗 |
浙江大學醫學院附屬第一醫院傳染科 |
|
賀永文 |
華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院傳染科 |
|
侯金林 |
南方醫科大學南方醫院傳染科 |
|
賈繼東* |
首都醫科大學附屬北京友誼醫院 |
|
陸瑋倫 |
中山大學附屬第三醫院感染病科 |
|
牛俊奇 |
吉林大學第一醫院 |
|
任 紅 |
重慶醫科大學第二附屬醫院 |
|
譚德明 |
中南大學附屬湘雅醫院傳染科 |
|
萬謨彬 |
上海長海醫院傳染科 |
|
王勤環 |
北京大學第一醫院傳染病科 |
|
王宇明 |
第三軍醫大學附屬西南醫院肝病科 |
|
魏 來 |
北京大學人民醫院傳染科 |
|
巫善明 |
上海市傳染病醫院 |
|
徐道振 |
北京地壇醫院 |
|
許家璋 |
南京中國人民解放軍第81醫院傳染科 |
|
尹有寬 |
復旦大學附屬華山醫院傳染科 |
|
周霞秋 |
上海第二醫科大學附屬瑞金醫院傳染科 |
|
朱理珉 |
天津市傳染病醫院 |
|
| |
*主要研究者
TAG： 替比夫定 拉米夫定 代丁 抗病毒
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