氟康唑(大扶康)在深部真菌感染中的臨床應用

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/10/23 10:30:00

編者按：隨著臨床應用廣譜抗生素、糖皮質激素、細胞毒藥物的日益增多，腫瘤、器官移植及行介入性操作患者數量的逐年增加，深部真菌感染的發病率呈顯著上升趨勢。隨著對真菌感染認識水平的不斷提高，其診治水平也獲得了全面發展，尤其是關于氟康唑、兩性霉素B等抗真菌藥的應用，各相關科室醫生積累了眾多豐富的臨床經驗。2008年10月10日，“大扶康上市20周年-中國臨床專家顧問團會”在京舉行，上海復旦大學汪復教授擔任會議主席，并特邀呼吸科、感染科、ICU、血液科、外科及檢驗科的50余位專家，就氟康唑在深部真菌感染中的地位等若干問題進行了深入探討。

深部真菌感染現狀

朱德妹教授：深部真菌感染是指除表皮、毛發、甲床以外，真菌侵犯內臟、皮下組織、皮膚角質層以下和黏膜所致的感染；其特點是“兩高”、“兩低”、“一快”，即發病率及病死率高，檢出率及治愈率低，病情進展快。

近年來，深部真菌感染的發病率呈顯著增加趨勢。在美國，近10年來住院患者的深部真菌感染發病率增加了2倍；在歐洲，1978-1982年，深部真菌感染的發病率約為2.2%～3.2%，1983-1987年為5.1%，而最近10年則高達7.3%。

眾多研究均顯示，念珠菌是最主要的致病真菌，其中白色念珠菌的檢出率最高。雖然近年來真菌感染流行病學呈現波動性變遷，但目前仍以念珠菌和曲霉為主，兩者的檢出率之和占深部真菌感染病原菌的70%~80%（圖1）。

圖12004年6月-2005年3月,首都醫科大學附屬北京朝陽醫院對350株深部真菌感染標本分離鑒定結果

肺部真菌感染的診斷和治療

施毅教授：與肺部真菌感染相關的常見疾病包括COPD、支氣管擴張、間質性肺病、肺結核、肺癌、哮喘、肺炎等，約占呼吸系統疾病的44%。解放軍總醫院曾報道，1977-1997年肺真菌感染發病率為3.7%（38/1027）：其中局限型占7.8%，播散型占92.2%；曲霉菌屬占34.2%，白色念珠菌26.3%，新隱球菌13.2%，孢子絲菌和毛霉菌各占3.8%，復合性真菌感染21.0%。

肺部真菌感染的診斷比較困難，臨床及影像學檢查大多缺乏特異性。繼發性肺真菌病往往被嚴重基礎疾病或治療藥物（免疫抑制劑、激素）等所掩蓋與混淆，常呈雙重感染或復合菌感染，常規實驗室檢查很難揭示所有致病微生物，易導致處理上的偏頗。肺部真菌感染的治療則更難，因為肺部真菌感染可選藥物相對較少，不良反應相對多。較多患者患有嚴重的基礎疾病，確診時已為終末期感染。繼發性肺真菌病時，很難肯定原來細菌性感染是否控制和能否停用抗生素；基礎疾病常不能停用激素或免疫抑制劑，甚至減量也很困難。

鑒于上述問題，臨床醫生在治療肺部真菌感染時要注意觀察患者是否存在其他系統的真菌感染癥狀。如果發現患者存在合并感染，要立即行實驗室檢查，確定病原菌，選擇針對性藥物。

吳菊芳教授：肺部病變，尤其是肺部深處感染的臨床診斷很困難。念珠菌感染的肺部表現為發熱、肌肉疼痛、腎功能障礙和心衰等，CT掃描可見實質臟器的真菌性損害。我同意大家提到的應當更細致查體和詢問病史、祛除各種病灶等意見；但也應當注意，某些癥狀，如發熱、出血或者器官衰竭，也可能不是真菌感染所致，診斷特異性不高。建議呼吸科醫生應注重進行活檢、病灶切開等操作，具有一定診斷價值。

徐英春教授：我認為，深部真菌感染的藥物選擇關鍵取決于所在地區或醫院的病原菌分布情況。

所以在臨床上，應以藥敏結果為依據進行有針對性的治療，也可適當根據經驗治療的療效結合藥敏結果來調整用藥。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素。對于微生物學證實的侵襲性念珠菌感染，藥敏結果是用藥的主要依據。

張希珍教授：實際上，真菌的藥敏試驗必須由幾個高級別的醫院聯合開展，而不能鋪開做，否則結果的準確性會受到影響。

氟康唑在血液病臨床中的應用

馬軍教授：目前大扶康在血液科預防治療中發揮著重要作用，在我們醫院，骨髓移植患者基本都應用大扶康進行預防性治療。我有一個疑問：采用大扶康預防性治療血液系統疾病時其劑量是多少？

沈志祥教授：關于治療劑量的選擇，美國MBC建議選用400~800 mg，重癥患者大概需要用到800 mg，而且可能需要延長治療時間。預防上，我們一般用400 mg，而不選擇800 mg。

邵宗洪教授：關于大扶康預防念珠菌感染，我做過一項研究，將粒細胞缺乏癥患者分為兩組，一組患者給予200 mg大扶康口服，一組患者采用安慰劑，觀察3個月。結果兩組白色念珠菌感染發生率的差異非常明顯。結果顯示，用大扶康200 mg預防念珠菌，特別是白色念珠菌感染，效果十分明顯。

如果是白色念珠菌，或是非克柔念珠菌、非光滑念珠菌，大扶康還是作為主力藥；在不能確認病原菌的情況下，則選擇廣譜抗真菌藥，必要時選用阿奇霉素。

重癥患者的侵襲性真菌感染

陳德昌教授：ICU真菌感染主要由廣譜抗生素的應用、黏膜屏障破壞和腸道菌群紊亂等引起，所以念珠菌感染風險較高。因此在ICU內，對于免疫功能正�；颊�，如果擬診輕、中度侵襲性真菌感染，早期經驗性治療可選擇氟康唑等三唑類藥物；如果宿主免疫功能受損或粒細胞缺乏，擬診侵襲性真菌感染，早期經驗性治療宜選擇兩性霉素B或脂質體，或棘白菌素類藥物。

IDSA2005年指南對念珠菌感染的治療建議是：氟康唑400~800 mg/d，或6~12 mg/d；兩性霉素B 0.6~1 mg/（kg·d）；脂質體3~6mg/（kg·d）。根據我的經驗，免疫功能正�；颊�，輕、中度侵襲性真菌感染可選用氟康唑400 mg/d，免疫功能受損患者劑量可適當加大至600 mg/d，如無效則換藥；重癥感染患者可根據指南推薦劑量酌情用藥。

目前關于ICU危重患者是否需要藥物預防真菌感染尚存在爭議，我認為對ICU患者應該從病理生理層面進行預防，腸道微生態環境、腸內營養和腸黏膜屏障的保護至關重要。ICU內各種導管也是侵襲性真菌感染的高危因素，應及時更換、拔除和強化ICU內各種導管的管理。提高患者抵抗力也是降低侵襲性真菌感染風險的重要措施。如出現如下情況可酌情采用藥物預防治療：①住院過程中患者出現粒細胞缺乏；②念珠菌出現多處定植；③碳青霉烯類抗生素治療超過1周。

陳惠德教授：我認為臨床預防和治療深部真菌感染，須關注以下三方面問題：

（1）導管相關性真菌血癥。現在許多學科，尤其是ICU，導管的應用非常廣泛。新的指南也建議，在所有深部真菌感染治療用藥以前，必須拔除或更換導管。我處理過1例肝移植后感染熱帶念珠菌的患者，藥敏試驗顯示對大扶康治療敏感，但是大扶康400 mg療效不佳，于是又加用米卡芬凈100 mg，但患者又出現多發性結節，且在結節內也檢出了熱帶念珠菌。我們注意到該患者術后2個月一直使用一根深靜脈導管，考慮其真菌感染可能是導管引起的播散感染。

（2）重視免疫抑制劑導致的深部真菌感染。對于免疫功能抑制的重癥患者應該進行抗真菌藥物預防治療。ICU中部分患者，如機械通氣超過48小時、預計ICU停留時間超過72小時、吻合口漏、感染性休克患者等，均為IFI高危人群。研究顯示出對上述患者進行IFI預防治療具有潛在獲益，但因用藥存在副作用，且過度使用可能引起耐藥，因此尚需進行更大規模的研究來明確預防用藥的獲益人群。

（3）重視常規查體。我曾經遇到過1例因使用中藥治療牛皮癬而導致“再障”的患者，臨床表現為低熱、抗生素治療無效、血培養為白色念珠菌感染，但應用抗真菌藥后體溫仍未降低。隨后發現患者直腸有痛性硬結，將其挑開引流，患者體溫很快下降。因此須注意仔細查體、詢問病史，全面考慮真菌治療的各方面問題。

會議要點總結

汪復教授：關于深部真菌感染的臨床應用，主要可以歸納為以下幾點：

1.目前深部真菌感染發病率逐年增高，念珠菌仍是最重要、最常見的致病真菌，曲霉、隱球菌目前也較為常見。

2.白色念珠菌仍是目前臨床深部真菌感染最主要的病原體。近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和光滑念珠菌次之。雖然與十多年前相比，白色念珠菌所占比例有所減少，但仍占到50%~60%，這已被Artemis Disk等研究證實。估計數年內這一比例不會發生明顯改變。當然，不同地區、不同單位之間會有一些差異。

3.大扶康（氟康唑）在臨床已應用20年，直到目前為止，白色念珠菌對大扶康的耐藥率并未出現明顯下降。我國乃至全球的數據均顯示：氟康唑對白色念珠菌的治療有效率仍高達95%以上。另外值得一提的是，熱帶念珠菌和近平滑念珠菌對氟康唑的敏感性仍較好，約90%，光滑念珠菌耐藥率較高。

4.氟康唑具有強大的綜合優勢，正如大家所說——“小巧玲瓏”。一方面是使用方便，兼有針劑、注射劑和口服劑，可供臨床酌情選用；另一方面是其生物利用度達90%以上，口服吸收相當完全。棘白菌素等藥物的蛋白結合率很高，而氟康唑的蛋白結合率僅10%~15%，說明其在身體各器官、組織中具有良好的穿透性（圖2）。

圖2 大扶康在不同組織/體液中的濃度

在腦脊液中的藥物濃度高也是大扶康的一大優勢。即使患者腦膜正常，氟康唑在腦脊液中的濃度仍可以達到同時期血中濃度的60%左右；如果患者存在腦膜炎癥，這一比例可達到80%左右。上述特點奠定了氟康唑在深部真菌感染臨床預防和治療中的地位。還有很重要的一點，氟康唑的不良反應相對較小。但是，氟康唑的確存在一定的肝毒性和消化道不良反應，尤其在同時使用其他在肝臟代謝的藥物時，需要警惕發生藥物相互作用。

5.基于氟康唑自身特點和臨床觀察數據，對于侵襲性念珠菌感染，氟康唑具有獨特的臨床價值。

必須提到的是，近年來涌現了多種新的抗真菌藥物，尤其是棘白菌素，構成了對氟康唑的有力競爭。所以2008年IDSA指南較2004年指南有了明顯變化。2004版指南對各種真菌感染推薦的首選藥物都是氟康唑，而目前雖然多數情況下氟康唑仍是首選藥，卻是有條件的，即：（1）病情相對而言不太危重；（2）過去未用過唑類藥物，因為唑類藥物之間交叉耐藥比較嚴重。

除了念珠菌以外，隱球菌也是很重要的真菌感染病原。治療隱球菌感染，氟康唑由于具有腦脊液中藥物濃度高的藥代動力學特性，所以優于其他抗真菌藥物。隱球菌腦膜炎需要至少3~6個月療程，HIV患者更是可能需要終生用藥，在這類情況下，氟康唑是非常適用于鞏固療效和預防治療的。

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